SOMATROPINA EN VADEMECUM

Vademecum

SOMATROPINA (Hormona del crecimiento)
Nota importante

DESCRIPCION

La somatropina de origen ADNr es una hormona polipeptídica de origen ADN recombinante que se sintetiza en una cepa de Escherichia coli que ha sido modificada por la adición del gen de la hormona de crecimiento humana. El péptido se compone de 191 residuos de aminoácidos y tiene un peso molecular de aproximadamente 22.125 daltons. La secuencia de aminoácidos del péptido es idéntica a la de la hormona del crecimiento humana (GH) de origen hipofisario.


Mecanismo de acción: la somatropina se une a los receptores de GH diméricos situados dentro de las membranas celulares de las células del tejido diana. Esta interacción resulta en la transducción de señal intracelular y la posterior inducción de la transcripción y la traducción de proteínas dependiente de GH, incluyendo el IGF-I, IGF BP-3 y la subunidad ácido lábil. La hormona del crecimiento tiene efectos metabólicos y tisulares directos, incluyendo la estimulación de la diferenciación de los condrocitos, la estimulación de la lipólisis y la estimulación de la producción de glucosa hepática. Además, algunos efectos de somatropina son mediados indirectamente por el IGF-I, incluyendo la estimulación de la síntesis de proteínas y la proliferación de condrocitos.

Los estudios in vitro y los ensayos clínicos han demostrado que somatotropina de origen ADNr es terapéuticamente equivalente a la hormona del crecimiento humana de origen hipofisario y tiene perfiles farmacocinéticos equivalentes en adultos sanos. La somatotropina tiene los siguientes efectos:

Crecimiento Celular: la somatropina aumenta el número y tamaño de las células musculares en los niños con deficiencia de hormona de crecimiento.

Crecimiento esquelético: la somatropina estimula el crecimiento del esqueleto en niños con deficiencia de GH como resultado de efectos sobre las placas de crecimiento (epífisis) de los huesos largos. Las concentraciones de IGF-I, que desempeñan un papel en el crecimiento del esqueleto, son bajos en el suero de los niños con deficiencia de GH, pero aumentan durante el tratamiento con somatropina en la mayoría de los pacientes. La estimulación del crecimiento óseo aumenta la tasa de crecimiento lineal (velocidad de crecimiento) en la mayoría de los niños tratados con somatropina.

Metabolismo de las proteínas: el crecimiento lineal es facilitado en parte por el aumento de la síntesis de proteína celular como se refleja en la retención de nitrógeno que se puede demostrar por una disminución de la excreción urinaria de nitrógeno.

Metabolismo del tejido conectivo: la somatropina estimula la síntesis de sulfato de condroitina y colágeno, y aumenta la excreción urinaria de hidroxiprolina.

Metabolismo de los carbohidratos: la hormona del crecimiento tiene un papel fisiológico en el mantenimiento de la normoglucemia en tiempos de restricción sustrato (por ejemplo, en ayunas), a través de mecanismos tales como la estimulación de la gluconeogénesis hepática y la supresión de la insulina estimula la captación de glucosa por los tejidos periféricos. Debido a estas acciones de GH se considera un antagonista de la insulina con respecto al metabolismo de los carbohidratos. En consecuencia, la hipoglucemia de ayuno que se puede producir en algunos niños con hipopituitarismo puede ser mejorada mediante el tratamiento con somatropina. Como una extensión de sus acciones fisiológicas, las concentraciones de hormona del crecimiento suprafisiológicas pueden aumentar la producción de glucosa suficiente para estimular la secreción de insulina para mantener la normoglucemia. Grandes dosis de somatropina pueden alterar la tolerancia a la glucosa si la secreción de insulina compensatoria es inadecuada. La administración de somatropina a los adultos sanos y pacientes con el síndrome de Turner da lugar a aumentos concentraciones de insulina en ayunas y postprandiales, aunque los valores medios se mantienen en el rango normal. Además, las concentraciones medias de HbA1c y las concentraciones en ayunas y postprandiales de glucosa se mantinen en el rango normal.

Metabolismo de los lípidos: la somatropina estimula la lipólisis intracelular, y su administración conduce a un aumento de los ácidos grasos y triglicéridos libres en plasma. Si no se trata, la deficiencia de GH se asocia con un aumento de las reservas de grasa del cuerpo, incluyendo el aumento de tejido adiposo visceral y subcutáneo abdominal. El tratamiento de los pacientes con deficiencia de GH con somatropina provoca una reducción general de las reservas de grasa, y la disminución de las concentraciones séricas de lipoproteína de baja densidad (LDL).

Metabolismo mineral: la administración de somatotropina ocasiona un aumento en el potasio y fósforo totales del cuerpo, y en menor medida de sodio, probablemente como resultado del crecimiento celular. Las concentraciones séricas de fosfato inorgánico aumenta GH en niños con deficiencia de somatropina tratados a causa de las actividades metabólicas asociadas con el crecimiento óseo. Aunque se aumenta la excreción urinaria de calcio, hay un aumento simultáneo en la absorción de calcio en el intestino. En consecuencia, las concentraciones séricas de calcio por lo general no se alteran, aunque puede ocurrir de vez en cuando un balance de calcio negativo durante el tratamiento con somatropina. La hormona paratiroidea puede aumentar durante el tratamiento con somatropina.

Farmacocinética: la somatotropina de origen ADNr se ha estudiado mediante su administración intramuscular, subcutánea e intravenosa en voluntarios adultos. La biodisponibilidad absoluta de la somatropina es 75% y 63% después de la administración subcutánea e intramuscular, respectivamente.
El volumen de distribución de somatropina después de la inyección intravenosa es de aproximadamente 0,07 L/kg

No se han realizado estudios de metabolismo debido a que el destino metabólico de la somatropina implica un catabolismo proteico clásico tanto en el hígado y los riñones. En las células renales, al menos una parte de los productos de degradación de la somatropina se devuelve a la circulación sistémica. En voluntarios sanos, el aclaramiento medio somatropina es 0,14 L/h/kg. La semi-vida de la somatropina intravenosa es de 0,36 horas, mientras que la somatropina subcutánea y administrada por vía intramuscular tienen una semi-vida de 3,8 y 4,9 horas, respectivamente. La semi-vida más larga observada después de la administración subcutánea o intramuscular es debido a la lenta absorción desde el lugar de la inyección.

La excreción urinaria de somatotropina intacta no ha sido determinada. Se han detectado en la orina de pacientes pediátricos siguiendo una terapia de reemplazo pequeñas cantidades de somatropina.

La farmacocinética de somatotropina de origen ADNr en pacientes pediátricos es similar a la de los adultos.

Toxicidad: no se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis o de fertilidad. No ha habido ninguna evidencia hasta la fecha de mutagenesos inducida por somatropina origen ADNr

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de pacientes pediátricos con retraso del crecimiento debido a una secreción inadecuada de la hormona del crecimiento con talla baja asociada con el síndrome de Turner:

Administración subcutánea:

  • Niños: la dosis recomendada es de hasta 0.054 mg/kg/día (0.375 mg/kg/semana))

Tratamiento de pacientes pediátricos con baja estatura idiopática:

Administración subcutánea:

  • Niños: la dosis recomendada es de 0.053 mg/kg/dia (0.37 mg/kg/semana)

Deficiencia del gen SHOX:


Administración subcutánea:

  • Niños: la dosis recomendada es de 0.050 mg/kg/dia (0.30 mg/kg/semana)

Pequeño para la Edad Gestacional) que no logran demostrar la recuperación del crecimiento a los dos años a cuatro años:

Administración subcutánea

  • Niños: la dosis recomendada es de hasta 0.067 mg/kg/dia (0.47 mg/kg/semana)

Pacientes adultos con deficiencia de hormona del crecimiento sola o asociada a deficiencias hormonales múltiples (enfermedad de la hipófisis, enfermedad hipotalámica, cirugía, radioterapia o trauma) :

Administración subcutánea:

  • Adultos: se admite una dosis inicial de 0.2 mg/día y (entre, 0.15-0.30 mg/día) que puede aumentarse gradualmente cada 1-2 meses mediante incrementos de 0.1-0.2 mg/día, de acuerdo con la respuesta clínica del paciente y la concentración sértica de IGF. Alternativamente puede iniciarse el tratamiento con 0.006 mg/kg (6 mg/kg) por día, dosis que se pueden aumentar de acuerdo con las necesidades del paciente hasta un máximo de 0.0125 mg/kg (12.5 mg/kg) por día.

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El tratamiento con cantidades farmacológicas de somatropina está contraindicado en pacientes con enfermedad aguda crítica debida a complicaciones después de la cirugía a corazón abierto, cirugía abdominal o trauma accidental múltiple, o en aquellos con insuficiencia respiratoria aguda.

La somatropina está contraindicada en pacientes con síndrome de Prader-Willi que sufren obesidad grave, con antecedentes de obstrucción de las vías respiratorias superiores o apnea del sueño, o que tienen insuficiencia respiratoria grave. Se han notificado casos de muerte súbita cuando se utilizó la somatropina en estos pacientes.

En general, la somatropina está contraindicada en presencia de malignidad activa. Cualquier neoplasia preexistente debe estar inactiva y su tratamiento completado antes de instituir el tratamiento con somatropina. La somatropina debe interrumpirse si existe evidencia de actividad recurrente. Ya que la deficiencia de GH puede ser una señal temprana de la presencia de un tumor en la pituitaria (o, en raras ocasiones, de otros tumores cerebrales), la presencia de este tipo de tumores se debe descartar antes de iniciar el tratamiento. La somatropina no debe usarse en pacientes con evidencia de progresión o recurrencia de un tumor intracraneal subyacente.

La somatropina está contraindicada en pacientes con retinopatía proliferativa activa o diabética no proliferativa severa.

La somatropina no debe usarse para estimular el crecimiento en pacientes pediátricos con epífisis cerradas.
La somatropina de origen ADNr está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la somatropina o su diluyente. Son más comunes las reacciones de hipersensibilidad localizadas.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La somatotropina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Los estudios de reproducción en animales no han llevado a cabo con la somatotropina de origen ADNr por lo que se desconoce si puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad reproductiva. La somatropina de origen ADNr debe administrarse a mujeres embarazadas sólo si es claramente necesaria.

No se han realizado estudios realizados con somatotropina de origen ADNr en las madres lactantes. No se sabe si este fármaco se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución la somatotropina) se administra a una mujer lactante.

 

 
 


El tratamiento con somatropina puede disminuir la sensibilidad a la insulina, particularmente con las dosis más altas en pacientes susceptibles. Como resultado, una tolerancia a la glucosa no diagnosticada previamente y una diabetes mellitus manifiesta pueden ser desenmascarados durante el tratamiento con somatropina. Por lo tanto, los niveles de glucosa deben ser controlados periódicamente en todos los pacientes tratados con somatropina, especialmente en aquellos con factores de riesgo para la diabetes mellitus, como la obesidad, el síndrome de Turner, o antecedentes familiares de diabetes mellitus. Los pacientes con diabetes mellitus pre-existente de tipo 1 o tipo 2 o intolerancia a la glucosa deben ser estrechamente monitorizados durante el tratamiento con somatropina. Las dosis de los fármacos hipoglucemiantes (por ejemplo, insulina o agentes orales) pueden requerir un ajuste cuando la terapia con somatropina se instituye en estos pacientes.

Se ha informado en un pequeño número de pacientes tratados con somatotropina de hipertensión intracraneal con papiledema, cambios visuales, dolor de cabeza, náuseas y/o vómitos. Los síntomas suelen ocurrir dentro de las primeras ocho semanas después del inicio del tratamiento con somatropina. En todos los casos denunciados, los signos y síntomas asociados se resolvieron rápidamente tras la interrupción del tratamiento o reducción de la dosis. Se debe realizar un examen del fondo de ojo de forma rutinaria antes de iniciar el tratamiento con somatropina para excluir papiledema preexistente, y periódicamente durante el curso del tratamiento con somatropina. Si el edema de papila es observado por fondo de ojo durante el tratamiento con somatropina, debe interrumpirse el tratamiento. Si se diagnostica hipertensión craneal inducida por la somatropina, el tratamiento puede reanudarse con una dosis más baja después de que los signos y síntomas asociados a esta hipertensión se hayan resuelto. Los pacientes con síndrome de Turner pueden tener un mayor riesgo para el desarrollo de hipertensión craneal.

Suele ocurrir con frecuencia retención de líquidos durante la terapia de reemplazo de somatropina en adultos. Las manifestaciones clínicas de la retención de líquidos son generalmente transitorias y dosis dependientes.

Los pacientes con hipopituitarismo (deficiencias de la hormona hipofisaria múltiple) deben tener sus otros tratamientos de reemplazo hormonal estrechamente monitorizados durante el tratamiento con somatropina.

El hipotiroidismo sin diagnosticar o no tratado puede evitar una respuesta óptima a la somatropina, en particular, la respuesta de crecimiento en los niños. Los pacientes con síndrome de Turner tienen un mayor riesgo inherente de desarrollar enfermedad tiroidea autoinmune e hipotiroidismo primario. En los pacientes con deficiencia de GH, el hipotiroidismo central (secundaria) puede llegar a ser evidente por primera vez o empeorar durante el tratamiento con somatropina. Por lo tanto, los pacientes tratados con somatropina deben tener las pruebas de función tiroidea periódicamente realizadas, y la terapia de reemplazo de hormona tiroidea deberá iniciarse o ser debidamente ajustada.

El deslizamiento de la epífisis femoral puede ocurrir con más frecuencia en los pacientes con trastornos endocrinos (incluida la deficiencia pediátrica de hormona de crecimiento en el síndrome de Turner) o en pacientes sometidos a un rápido crecimiento. Cualquier paciente pediátrico con el inicio de una cojera o quejas de dolor de cadera o de rodilla durante el tratamiento con somatropina debe ser evaluado cuidadosamente.

Puede ocurrir una progresión de una escoliosis en pacientes que experimentan un rápido crecimiento. Dado que la somatropina aumenta la tasa de crecimiento, los pacientes con antecedentes de escoliosis que son tratados con somatropina deben ser controlados para la progresión de la escoliosis. Sin embargo, la somatropina no ha demostrado aumentar la aparición de esta escoliosis patológica. Se observan con frecuencia anomalías esqueléticas incluyendo escoliosis en los pacientes no tratados con el síndrome de Turner. La escoliosis también se ve comúnmente en los pacientes no tratados con el síndrome de Prader-Willi. Los médicos deben estar atentos a estas anomalías, que pueden manifestarse durante el tratamiento con somatropina.

Los pacientes con síndrome de Turner deben ser cuidadosamente evaluados en relación con la otitis media y otros trastornos del oído, ya que estos pacientes tienen un mayor riesgo de trastornos del oído y de la audición. El tratamiento con somatropina puede aumentar la aparición de otitis media en los pacientes con síndrome de Turner. Además, los pacientes con síndrome de Turner deben ser estrechamente monitorizados para los trastornos cardiovasculares (por ejemplo, hipertensión, aneurisma o disección aórtica, derrame cerebral) por estar también en mayor riesgo de estas condiciones.

Se han reportado casos raros de pancreatitis en niños y adultos que reciben tratamiento con somatropina, con un mayor riesgo en los niños en comparación con los adultos. La literatura publicada indica que las mujeres con síndrome de Turner pueden tener un riesgo mayor de pancreatitis. Es cuaqluier caso, esta patología se debe considerar en cualquier paciente con somatropina, especialmente un niño, que presente dolor abdominal.

Cuando la somatropina se administra por vía subcutánea en el mismo sitio durante un largo período de tiempo, puede dar lugar a la atrofia del tejido. Esto se puede evitar mediante la rotación del lugar de la inyección.

Como con cualquier proteína, pueden producirse reacciones alérgicas locales o sistémicas. Los padres/pacientes deben ser informados de que estas reacciones son posibles y que se debe buscar atención médica inmediata si se producen reacciones alérgicas.

 

 
 

INTERACCIONES

La enzima microsomal 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 es necesaria para la conversión de la cortisona a su metabolito activo, el cortisol, en el tejido hepático y adiposo. La somatropina inhibe esta enzima y en consecuencia, las personas con deficiencia de hormona de crecimiento no tratada tienen aumentos relativos de cortisol sérico. La introducción de un tratamiento con somatropina puede resultar en la inhibición de la 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 conduciendo a una reducción de las concentraciones séricas de cortisol. Como consecuencia de ello, puede ser desenmascarado un hipoadrenalismo central (secundario) no diagnosticado previamente y puede ser necesaria un tratamieniento de reemplazo de glucocorticoides.. Además, los pacientes tratados con glucocorticoides de reemplazo para un hipoadrenalismo diagnosticado previamente pueden requerir un incremento en sus dosis de mantenimiento o de estrés tras el inicio del tratamiento con somatropina, lo que puede ser especialmente cierto para los pacientes tratados con acetato de cortisona y la prednisona.

El tratamiento con glucocorticoides farmacológicos o con glucocorticoides suprafisiológicos puede atenuar los efectos sobre el crecimiento de la somatropina en niños. Por lo tanto, la dosificación de reemplazo de glucocorticoides se debe ajustar cuidadosamente en los niños que reciben la somatropina concomitantemente.

Los limitados datos publicados indican que el tratamiento con somatropina aumenta el aclaramiento de antipirina en el hombre mediada por el citocromo P450 (CP450). Estos datos sugieren que la administración de somatropina puede alterar el aclaramiento de compuestos metabolizados por enzimas hepáticas CP450 (por ejemplo, corticosteroides, esteroides gonadales, anticonvulsivos, ciclosporina). Por lo tanto, se recomienda una monitorización cuidadosa cuando la somatropina se administra en combinación con estos fármacos metabolizados por las enzimas del hígado CP450. Sin embargo, no se han realizado estudios formales de interacción farmacológica.

Debido a que los estrógenos orales pueden reducir la respuesta sérica de IGF-I para el tratamiento con somatropina, las niñas y las mujeres que reciben tratamiento de reemplazo de estrógenoe orales pueden requerir mayores dosis.

Los pacientes con diabetes mellitus que reciben tratamiento concomitante con somatropina pueden requerir un ajuste de su dosis de insulina y/o otros agentes hipoglucemiantes.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS


Al igual que con todos los productos farmacéuticos constituidos por proteínas, un pequeño porcentaje de pacientes puede desarrollar anticuerpos contra la proteína. Durante los primeros 6 meses de terapia con somatropina en 314 pacientes sin tratamiento previo, sólo el 1,6% desarrolló anticuerpos específicos. Ninguno mostró concentraciones de anticuerpos que > 2 mg/L.

Ningún paciente mostró una disminución en la velocidad de crecimiento. Sin embargo, se ha informado de que puede ocurrir la atenuación de la hormona de crecimiento derivada de la pituitaria cuando las concentraciones de anticuerpos son > 1,5 mg/L.

Se recomienda una evaluación del cumplimiento del programa de tratamiento y del estado de la tiroides, mediante las pruebas de anticuerpos contra la somatropina, en cualquier paciente que no responda a la terapia.

En estudios con pacientes pediátricos con deficiencia de GH, el dolor en el sitio de la inyección fue reportado con poca frecuencia. Un edema leve y transitoria, que apareció en 2,5% de los pacientes, se observó tempranamente durante el curso del tratamiento.

Se han descrito un aumento estadísticamente significativo en la aparición de otitis media (43% vs 26%), trastornos del oído (18% frente a 5%) y de procedimientos quirúrgicos (45% vs 27%) en pacientes que tratados con somatotropina.

Otras reacciones adversas observadas son: escoliosis (12,9%), otitis media (6,5%), hiperlipidemia (3,2%), ginecomastia (3,2%), artralgia (3,2%), artrosis (6,5% y mialgia (12,9%).

Raras veces se han reportado casos de pancreatitis en niños y adultos bajo tratamiento con somatropina, con alguna evidencia que apoya un mayor riesgo en los niños en comparación con los adultos. La literatura publicada indica que las mujeres con síndrome de Turner pueden tener un riesgo mayor que otros niños. Se debe considerar la pancreatitis en cualquier paciente tratado con somatropina, especialmente niños, que presenta dolor abdominal.

Se ha informado de un pequeño número de leucemias en niños con deficiencia de GH tratados con somatropina. No está claro si estos casos de leucemia están relacionados con la terapia con la hormona del crecimiento de GH, la patología de la misma deficiencia de GH, u otros tratamientos asociados, tales como la radioterapia. Sobre la base de la evidencia actual, los expertos no han podido llegar a la conclusión de que la terapia con GH en sea la responsable de estos casos de leucemia.

 

 
 

PRESENTACIONES

HUMATROPE: vial y disolvente 6, 12 y 24 mg. LlLLY

OMNITROPE: vial y disolvente con 5 y 10 mg. SANDOZ

NUTROPINAq: cartucho con 10 mg. IPSEN PHARMA

 

 
 

REFERENCIAS

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  Monografía revisada el 19 de diciembre de 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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