SIMVASTATINA EN VADEMECUM

SIMVASTATINA

DESCRIPCION

 

La simvastatina es un agente antilipidémico oral que inhibe la HMG-CoA reductasa. La simvastatina es un derivado metilado de la lovastatina, siendo ambos fármacos pro-fármacos que requieren hidrólisis para su activación. La simvastatina es utilizada para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria y es eficaz en el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria, reduciendo los niveles de las LDLs, de los triglicéridos y de la apolipoproteína B. Después de la atorvastina, la simvastatina es el más potente de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

 

Mecanismo de acción: como en el caso de la lovastatina, la simvastatina se debe hidrolizar a ácido mevinolínico ya que el fármaco nativo no tiene prácticamente ningún efecto farmacológico. Por el contrario, el ácido mevinolínico es estructuralmente similar a la hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA), compitiendo con esta frente a la enzima HMG-CoA reductasa, una enzima de los microsomas hepáticas. Como consecuencia, la actividad de esta enzima queda bloqueada reduciéndose la cantidad de ácido mevalónico sintetizada por el hepatocito y dado que este ácido es un precursor del colesterol, también se reduce la síntesis de este último. Es sabido que el colesterol es capturado por las LDLs por endocitosis, por lo que al reducir la síntesis de novo del colesterol, la simvastatina hace que se reduzcan los niveles de LDLs. El efecto global de la simvastatina es, en resumen, una reducción duelos niveles de las LDLs, de los triglicéridos y de la apolipoproteína B y una aumento de las HDLs. La simvastatina, igual que otras estatinas, inhibe también la síntesis de los isoprenoides, unas sustancias que estimulan la actividad de los osteoclastos reduciendo la pérdida de hueso.

 

Farmacocinética: para ejercer sus efectos hipocolesterolemiantes, la simvastatina debe ser activada en el hígado. Por este motivo, aunque su absorción digestiva es muy buena (85%), su biodisponibilidad es tan sólo del 5%. La absorción digestiva no es modificada significativamente si el fármaco se administra después de una comida baja en grasas, si bien se recomienda su ingestión a la hora de acostarse con objeto de optimizar sus efectos. Las máximas concentraciones en sangre se obtienen a las 1.5-2.4 horas. Tanto la simvastatina como su metabolito activo se unen extensamente a las proteínas del plasma. La semi-vida de eliminación es de 1.9 horas. Al ser un fármaco lipófilo, la simvastatina penetra en el sistema nervioso central.

Aproximadamente el 60% de una dosis oral es eliminada en las heces, mientras que el 13% lo hace a través de las heces. Los pacientes mayores eliminan más lentamente este fármaco, siendo sus niveles plasmáticos un 45% mayores que los observados en pacientes más jóvenes

 

Toxicidad: en perros tratados con simvastatina durante 14 semanas con dosis de 180 mg/kg/día (unas dosis que ocasionan unas concentraciones plasmáticas 12 veces mayores que las dosis terapéuticas en el hombre, se observó una degeneración del nervio óptico. Este efecto ha sido descrito para otras estatinas que también producen en los perros una degeneración Walleriana de las fibras reticulogeniculadas así como una degeneración vestibulococlear y una cromatólisis de las células gangliónicas de la retina cuando se administran en dosis muy elevadas a los perros.

 

En estos animales, con dosis de 360 mg/kg/día de simvastatina se han observado lesiones vasculares del sistema nervioso central caracterizadas por hemorragias y edema perivascular, infiltraciones de mononucleares en los espacios perivascular y necrosis de los capilares y vasos pequeños. Estas lesiones también se han observado con otras estatinas.

 

En los estudios de toxicidad crónica de 2 años de duración las ratas hembra tratadas con dosis de 50 y 100 mg/kg/día desarrollaron cataratas. Esta reacción adversa fue observada igualmente en los perros a los 3 meses de tratamiento con 90 mg/kg/día (19 veces la dosis humana) y a los 2 años con dosis de 50 mg/kg/día (5 veces la dosis humana)

 

En los estudios de carcinogenesis de 72 semanas en el ratón, se administraron dosis de simvastatina de 25, 100 y 400 mg/kg. Se observó un aumento significativo de los carcinomas hepáticos en los animales tratados con las dosis más altas. En las ratas hembra tratadas con las dosis media y alta se observó un aumento de la incidencia de adenomas hepáticos y pulmonares. Con las dosis de 25 mg/kg/día no hubo ninguna evidencia de efectos tumorogénicos.

 

En los estudios de carcinogenesis en rata durante 2 años, se observó un aumento de adenomas foliculares del tiroides en las hembras expuestas a dosis de 25 mg/kg/día 11 veces mayores que las humanas. En un segundo estudio, las dosis de 50 y 100 mg/kg/día de simvastatina ocasionaron adenomas y carcinomas hepáticos aumentando también la incidencia de adenomas del tiroides. Todos estos efectos han sido previamente observados con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa cuando se administran en dosis elevadas a los animales de laboratorio.

 

En la batería de pruebas estándar de mutagénesis, tanto in vitro como in vivo, la simvastatina demostró estar desprovista de potencial clastogénico.

 

Se observó una disminución de la fertilidad en las ratas macho tratadas con 25 mg/kg/día (4 veces la dosis humana máxima) durante 34 semanas. Sin embargo, cuando la simvastatina se administró en dosis equivalentes a las humanas durante el ciclo completo de espermatogénesis (11 semanas) no se observó ningún efecto. Con las dosis de 180 mg/kg/día las ratas presentan una degeneración de los túbulos seminíferos con necrosis y pérdida del epitelio espermatogénico. En los perros, se observó una atrofia testicular dosis-dependiente con disminución de la espermatogenesis y degeneración de los espermatocitos con las dosis de 10 mg/kg/día (2 veces la dosis humana máxima).

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

 

Tratamiento de la hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia y/o hipertrigliceridemia concomitante a una dieta controlada (pacientes con hipercolesterolemia primaria, dislipidemia mixta -tipo Fredrickson IIa y IIb-, hipertrigliceridemia con VLDL aumentadas - tipo Fredrickson IV - o beta-dislipoproteinemia primaria - tipo Fredrickson III):

Administración oral

  • Adultos: las dosis iniciales recomendadas son entre 5 y 40 mg/día, en una sola dosis a la hora de acostarse. Las dosis debe ser ajustadas hasta conseguir los niveles de colesterol asociados a las LDLs recomendados. Los pacientes en los que es necesaria una reducción del colesterol total mayor del 45% pueden comenzar con una dosis inicial de 40 mg una vez al día. Los pacientes mayores y los que necesiten una menor reducción del colesterol pueden iniciar el tratamiento con 5 mg al día. Las dosis usuales oscilan entre 5 y 80 mg/día. Los pacientes tratados con fibratos, niacina o fármacos inmunosupresores deberán iniciar el tratamiento con 5 mg/día sin sobrepasar los 10 mg/día. Los ancianos suelen ser más sensibles a los efectos farmacológicos de la simvastatina, de manera que las dosis deberán ser individualizadas hasta conseguir los niveles de colesterol deseados
  • Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad y eficacia. En un estudio en 16 niños de < 17 años se administraron dosis media de simvastatina de 16 mg/día durante 2 años. Se observaron reducciones del 37% en las LDLs, mientras que las HDLs aumentaron en un 22%. No se observaron efectos secundarios si alteraciones del crecimiento

Tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica:

Administración oral

  • Adultos: se recomiendan unas dosis de 40 mg una vez al día u 80 mg/día divididos en tres dosis, 2 de 20 por la mañana y al mediodía y una de 40 mg por la noche. Los pacientes tratados con fibratos, niacina o ciclosporina deberán iniciar el tratamiento con 5 mg y no deberán exceder los 10 mg/día. Los ancianos son más susceptibles a los efectos de la simvastatina, debiéndose individualizar las dosis
  • Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad y eficacia de la simvastatina en esta indicación

Para retardar la progresión de la arteriosclerosis coronaria:

Administración oral

  • Adultos: inicialmente 20 mg una vez al día por la noche. Las dosis se deben individualizar hasta conseguir que las LDLs < 100 mg/dL. Si se requieren reajustes de las dosis estos se llevarán a cabo a intervalos de 4 semanas. Los pacientes tratados con fibratos, niacina o ciclosporina deberán iniciar el tratamiento con 5 mg y no deberán exceder los 10 mg/día. Los ancianos son más susceptibles a los efectos de la simvastatina, debiéndose individualizar las dosis. Se ha administrado dosis de 40 mg/día durante años siendo la medicación bien tolerada

Prevención del infarto y del ictus:

Administración oral

  • Adultos: la dosis inicial recomendada es de 20 mg una vez al día por la noche. Las dosis deben ser ajustadas hasta conseguir reducir las LDLs < 100 mg/dL. Las dosis usuales oscilan entre 5 y 40 mg/día. En los pacientes en los que sea necesaria una reducción de las LDLs de un 45% o más, el tratamiento se debe iniciar con 40 mg/día. Los reajustes de las dosis se deben hacer a intervalos de 4 semanas. Los pacientes tratados con fibratos, niacina o ciclosporina deberán iniciar el tratamiento con 5 mg y no deberán exceder los 10 mg/día. Los ancianos son más susceptibles a los efectos de la simvastatina, debiéndose individualizar las dosis.
    La simvastatina ha demostrado ser eficaz en la prevención del infarto coronario reduciendo la mortalidad por causas coronarias y reducir el riesgo de los procedimientos de revascularización en pacientes con hipercolesterolemia y enfermedad coronaria. También reduce el riesgo de ictus y de accidentes vasculares cerebrales en los pacientes con hipercolesterolemia

Tratamiento de la esclerosis múltiple

Administración oral

  • Adultos: la administración de 80 mg/día durante 6 meses de simvastatina reduce de forma significativa los componentes inflamatorios que conducen a las lesiones neurológicas discapacitantes. Los pacientes muestran en las RMN un numero menor de lesiones

Dosis máximas recomendadas:

  • Adultos: 80 mg/día, Ancianos: 80 mg/día PO.
  • Adolescentes: No se han establecido la seguridad y eficacia de la simvastatina esta población
  • Pacientes con insuficiencia hepática: no se recomienda la administración de simvastatina a estos pacientes
  • Pacientes con insuficiencia renal: CrCl > 20 ml/min: no se requieren reajustes de las dosis; CrCl < 20 mL/min: iniciar el tratamiento con 5 mg una vez al día
  • Diálisis intermitente: se desconoce si la simvastatina o sus metabolitos son eliminados por diálisis

CONTRAINDICACIONES

 

La simvastatina está contraindicada en los pacientes en enfermedades hepáticas o con elevaciones persistentes de las transaminasas. Tampoco se debe utilizar en los pacientes con alcoholismo crónico.

 

Algunos fármacos que reducen el metabolismo de la simvastatina y que pueden producir miopatías y rabdomiólisis no se deben administrar con la simvastatina, a menos que sea imprescindible.

 

La ingesta de alcohol se debe minimizar durante el tratamiento con simvastatina.

 

Se recomienda monitorizar la función hepática al iniciar un tratamiento con simvastatina, realizando controles posteriores cada seis meses durante el primer año y anualmente después

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La simvastatina se clasifica dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo. Se han comunicado algunos casos de malformaciones congénitas después de la administración de inhibidores de HMG-CoA reductasa.

En un estudio perspectivo en 100 embarazos de mujeres expuestas a la simvastatina u otras estatinas, la incidencia de malformaciones congénitas, abortos espontáneos o muertes fetales fue similar al de la población en general. Sin embargo no se han realizado estudios sobre la seguridad de la simvastatina en el embarazo y, por otra parte este fármaco no parece reportar ningún beneficio durante este período. Por lo tanto se aconseja discontinuar el fármaco tan pronto como sea reconocido el embarazo

 
 

La simvastatina puede estar contraindicada en algunas condiciones en las que la perfusión renal está disminuida debido a que la insuficiencia renal incrementa el riesgo de rabdomiólisis. Algunas de las condiciones que predisponen a esta reacción adversa con la hipotensión, las infecciones agudas, las enfermedades endocrinas, las alteraciones del equilibrio electrolítico, la epilepsia no controlada, la cirugía mayor y los traumas

 
 

INTERACCIONES

 

La simvastatina es un sustrato para el sistema enzimático CYP 3A4 del citocromo P450 y, por lo tanto experimenta interacciones con todos los fármacos o sustancias que son inhibidores de esta enzima (en cuyo caso su metabolismo es reducido y aumentan sus niveles plasmáticos con el riesgo correspondiente de efectos tóxicos, en particular rabdomiólisis o miopatías) y con los que son inductores de dicha enzima (en cuyo caso se reduce su eficacia hipocolesterolemiante).

 

Algunos inhibidores del metabolismo de la simvastatina incluyen los antifúngicos imidazólicos sistémicos (fluconazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol), la ciclosporina, la eritromicina, la telitromicina y la claritromicina. El fabricante recomienda discontinuar el tratamiento con la estatina si la duración del tratamiento con estos antifúngicos o antibióticos es de corta duración. La retirada temporal de la simvastatina no tiene efectos secundarios. La dalfopristina/quinupristina inhiben el metabolismo de la simvastatina.

 

El verapamil, el diltiazem y la amiodarona pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de la simvastatina, lovastatina, atorvastatina, y cerivastatina, que son todas ellas sustratos para la isoenzima. Se ha publicado un estudio en el que el diltiazem ocasionó un aumento de las concentraciones de lovastatina pero no de la pravastatina. En este estudio el diltiazem aumentó de forma significativa las concentraciones máximas de la lovastatina y la AUC, pero no afectó su eliminación. En un estudio de interacciones, el verapamil aumentó las concentraciones de simvastatina así como su AUC. La administración concomitante de amiodarona puede aumentar el riesgo de rabdomiólisis en particular si las dosis de simvastatina son > 20 mg/dia

Por su parte, la simvastatina NO afecta el metabolismo de los sustratos para la CYP 3A4

 
Farmacos que pueden producir rabdomiólisis

La ciclosporina, los fibratos, la niacina y otros fármacos que producen rabdomiólisis pueden incrementar el riesgo de este desorden así como miopatías, e insuficiencia renal cuando se administran con simvastatina. Sin embargo, ocasionalmente se han administrado estos fármacos conjuntamente sin que aparecieran estas reacciones adversas. En el caso de que un paciente se encuentre bajo tratamiento con fibratos, niacina o ciclosporina, las dosis de simvastatina no debe superar los 10 mg/día debiendo ser rigurosamente vigilado por si aparecieran miopatía o rabdomiólisis.

 

La simvastatina produce una ligera elevación de los niveles séricos de digoxina: se recomienda precaución si se administra a pacientes tratados con digitálicos.

 

Aunque las interacciones entre la simvastatina y la warfarina son poco claras, se sabe que la lovastatina potencia los efectos anticoagulantes. Aunque no se han observado efectos de la simvastatina sobre la warfarina, se ha publicado un caso de potenciación del efecto anticoagulante del acenocumarol. Se recomienda precaución si se administra simvastatina a pacientes anticoagulados.

 

La pioglitazona induce la isoenzima CYP3A4 y puede reducir la biodisponibilidad de la simvastatina. Sin embargo esta interacción no ha sido estudiada.

 

No se recomienda la administración de nefazodona durante el tratamiento con simvastatina debido a que aumenta el riesgo de miopatías. La nefazodona reduce el metabolismo de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa al inhibir la CYP 2A4, habiéndose comunicado casos de rabdomiólisis y miositis después de la administración de nefazodona con lovastatina o simvastatina.

 

No se recomienda la administración de la simvastatina con los antivíricos inhibidores de la proteasa ya que estos fármacos inhiben el metabolismo de la simvastatina con aumento del riesgo de experimentar miopatías.

 

Se han descrito solo dos casos de interacciones entre la simvastatina y la L-tiroxina. Sin embargo, dado que ambas medicaciones se prescriben con gran frecuencia esta interacción no parece tener una gran importancia clínica.

 

La mifepristona inhibe in vitro la isoenzima CYP 3A4 por los que su coadministración con simvastatina podría incrementar los niveles plasmáticos de esta. Además, debido a la lenta eliminación de la mifepristona, esta interacción puede subsistir durante mucho tiempo después de su administración.

 

La fenitoína, un inductor de la isoenzima CYP3A4 podría reducir la eficacia de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa como la simvastatina y otras estatinas. Se ha publicado un caso documentado de reducción del colesterol y de los niveles de gamma-glutamil transpeptidada cuando la fenitoína fue retirada de un tratamiento conjunto con atorvastatina

 
 

La levadura del arroz rojo (Monascus purpureus) contiene varios compuestos que en conjunto se conocen como monacolinas, sustancias que se sabe que ayudan a inhibir la síntesis del colesterol. Una de éstas, el "Monacolin K" es un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. El extracto de levadura del arroz rojo se comercializa en varios países en combinación con vitaminas y minerales como suplemento alimentario. No se recomienda uso de esta levadura en los pacientes tratados con las estatinas, incluyendo la simvastatina.

 

 

Monografía del pomelo

 

Entre las interacciones de la simvastatina con los alimentos destaca su interacción en zumo de pomelo. Esta fruta contiene la 6,7-dihidroxibergamotina, una furanocumarina que inhibe la CYP 3A4 de los enterocitos. La coadministración de simvastatina con cantidades no muy grandes de zumo de pomelo (< 250 ml/día) aumenta las concentraciones plasmáticas de la lovastatina y, con toda seguridad, elevará igualmente los niveles plasmáticos de la simvastatina, atorvastatina y cerivastatina, todos ellas sustratos de la CYP3A. Debe evitarse el consumo del pomelo durante el tratamiento con las estatinas, incluyendo la simvastatina, con objeto de evitar rabdomiólisis o miopatías..

 

 
 

Se ha descrito una interacción entre la simvastatina y el té verde caracterizado por calambres musculares y aumento de la creatinina kinasa .

 

 
Monografía de la rabdomiólisis

REACCIONES ADVERSAS

 

La simvastatina se tolera muy bien y sólo el 1.4% de los pacientes tienen que discontinuar el tratamiento debido a las reacciones adversas que, por otra parte, suelen ser pasajeras y moderadas. Las reacciones adversas con una incidencia superior al placebo en los estudios clínicos de evaluación del fármaco fueron constipación (2.8%), dispepsia (1.1%) y flatulencia (1,9%). Otras reacciones adversas que se presentan en más del 1% de los pacientes (pero con una incidencia similar al placebo) son dolor abdominal, astenia, diarrea, náuseas y vómitos y cefaleas. Muy raras veces se han comunicado con la simvastatina miopatía y rabdomiólisis y obstrucción de los túbulos renales, si bien el riesgo aumenta cuando la simvastatina se asocia a otros fármacos que inhiben las isoenzimas CYP 3A4 o que tienen per se un riesgo de miopatía (p.ej, los fibratos). La simvastatina debe ser discontinuada de inmediato si se observan síntomas de miopatía (mialgia, letargia o miastenia o elevaciones de la CPK (Creatina fosfokinasa). Se ha comunicado elevaciones de la CPK hasta > 200.000 durante el tratamiento. Todos estos síntomas desaparecen cuando la simvastatina es discontinuada.

 

Se han comunicado algunos casos de pancreatitis aguda, una reacción adversa común a todas las estatinas, pero extremadamente poco frecuente. Además, este desorden es reversible al discontinuar el tratamiento.

 

El tratamiento con simvastatina puede ocasionar un aumento de las enzimas hepáticas. Se han comunicado elevaciones persistentes de las transaminasas en el 1% de los pacientes durante los estudios clínicos, elevaciones que desaparecen poco después de discontinuar el tratamiento con el fármaco. Estas elevaciones no están asociadas a ictericia ni a ningún otro signo de hepatotoxicidad.

 

Se han comunicado casos de hepatitis, colestasis con ictericia, anorexia y pancreatitis durante el tratamiento con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, si bien no se ha podido establecer una relación de causalidad.

 

Se conocen otras reacciones adversas que son comunes cuando se administran otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa como ginecomastia, disminución de la líbido e impotencia. En el caso de la simvastatina, estas reacciones parecen no producirse ya que en ningún caso se han podido establecer relaciones de causalidad. Tampoco parecen ser probables reacciones dermatológicas como alopecia, prurito, eritema multiforme y necrólisis epidérmica tóxica.

 

Se han comunicado cataratas y oftalmoplegía durante el tratamiento con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, así como tremor, vértigo, pérdida de memoria, parestesias y neuropatía periférica

 

PRESENTACIONES

  • SIMVASTATINA ALTER, comp de 10, 20 Y 40 mg
  • SIMVASTATINA BAYVIT, comp de 10, 20 y 40 mg
  • SIMVASTATINA MERCK, comp de 10, 20 y 40 mg
 
 

REFERENCIAS

  • B. Uzzan, R. Cohen, P. Nicolas, M. Cucherat, G. Perret. Effects of statins on bone mineral density: A meta-analysis of clinical studies.  Bone, Volume 40, Issue 6, Pages 1581-1587
  • Ronaldson KJ, O'Shea JM, Boyd IW. Risk Factors for Rhabdomyolysis with Simvastatin and Atorvastatin. Drug Safety , Aug2006, Vol. 29 Issue 11, p1061-1068
  • Tong J, Laport G, Lowsky R. Rhabdomyolysis after concomitant use of cyclosporine and simvastatin in a patient transplanted for multiple myeloma. Bone Marrow Transplantation , Oct2005, Vol. 36 Issue 8, p739-740,
  • Schachter M. Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update. Fundamental & Clinical Pharmacology, 2005 Feb; Vol. 19 (1), pp. 117-25;
  • Lilja JJ. Effects of regular consumption of grapefruit juice on the pharmacokinetics of simvastatin.Br J Clin Pharmacol, 2004 Jul; Vol. 58 (1), pp. 56-60;
  • Vollmer T. Oral simvastatin treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet, 2004 May 15; Vol. 363 (9421), pp. 1607-8
 
  Monografía revisada el 19 de diciembre de 2013. Equipo de Redacción de IQB  
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