DESCRIPCION

El Raltegravir es un inhibidor de la actividad catalítica de la integrasa, una enzima codificada por el VIH y necesaria para la replicación viral. Se utiliza en combinación con otros fármacos antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en pacientes adultos.

Mecanismo de acción: el raltegravir es un inhibidor de la integrasa, activo frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1). La inhibición de la integrasa evita la integración del genoma del VIH en el genoma de la célula huésped. Los genomas del VIH que no se integran no pueden dirigir la producción de nuevas partículas virales infecciosas, con lo que se evita la propagación de la infección viral. En concentraciones de 31 ± 20 nM el raltegravir inhibe en un 95 % (CI95) la replicación del VIH-1 en cultivos de linfocitos T humanos infectados por la variante H9IIIB del VIH-1. Además, raltegravir inhibe la replicación viral en cultivos de células mononucleares de sangre periférica humanas activadas por mitógenos infectadas por diversos aislados clínicos primarios del VIH-1, entre ellos aislados de 5 subtipos no B y aislados resistentes a inhibidores de la transcriptasa inversa e inhibidores de la proteasa.

Las mutaciones reducen la susceptibilidad de los virus al raltegravir y la adición de otras mutaciones disminuye aún más la susceptibilidad a raltegravir. Los factores que reducen la probabilidad de desarrollar resistencia son una carga viral baja en el período basal y el uso de otros antirretrovirales activos. Los datos preliminares indican que existe la posibilidad de que se produzca al menos cierto grado de resistencia cruzada entre raltegravir y otros inhibidores de la integrasa.

Farmacocinética: la administración de dosis orales únicas de raltegravir en ayunas a voluntarios sanos. muestra que el fármaco se absorbe rápidamente, con un Tmáx de aproximadamente 3 horas después de su administración. El AUC y la Cmáx de raltegravir aumentan de forma proporcional a la dosis en el rango de dosis de 100 mg a 1.600 mg. La C12 h de raltegravir aumenta de forma proporcional a la dosis en el rango de dosis de 100 mg a 800 mg y aumenta de forma ligeramente menos proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de 100 mg a 1.600 mg. No se ha establecido la proporcionalidad de la dosis en pacientes.

Cuando se administra dos veces al día, el estado de equilibrio farmacocinético se alcanza en los 2 días siguientes a la administración. La acumulación según el AUC y la Cmáx es escasa o nula. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta de raltegravir. La presencia de alimentos en el estómago no afecta la absorción del raltegravir, si bien parece aumentar la variabilidad interindividual.

Aproximadamente el 83 % de raltegravir se une a las proteínas plasmática humanas. El raltegravir atraviesa fácilmente la placenta en ratas, pero no penetra significativamente en el cerebro.

La farmacocinética del raltegravir sigue un modelo bifásico, con una semivida terminal aparente de aproximadamente de 9 horas, y una semivida inicial más corta ( 1 hora). Tras la administración de una dosis oral de raltegravir marcado con carbono-14, aproximadamente el 51 % de la dosis se excreta por las heces y el 32 % por la orina. En la orina el raltegravir se elimina como tal y en forma de glucurónico. El principal compuesto en la circulación sanguínea es el raltegravir que representa aproximadamente el 70 % de la radiactividad total; el resto de radiactividad en el plasma estaba en forma de raltegravir-glucurónido. El principal mecanismo de aclaramiento de raltegravir en los seres humanos es la glucuronidación mediada por la UGT1A1. En las heces sólo está presente raltegravir.

Aunque el principal metabolismo del raltegravir es la glucuronación, no se considera necesario ajustar la dosis en los sujetos que presentan actividad reducida de la UGT1A1, debido a un polimorfismo genético.

Toxicidad: el raltegravir no es mutagénico ni genotóxico en las pruebas in vitro de mutagénesis microbiana (Ames), en los ensayos in vitro de elución alcalina de rotura del ADN ni en los estudios in vitro e in vivo de aberraciones cromosómicas.

En un estudio de carcinogénesis, el raltegravir en ratones no mostró ningún potencial carcinogénico. En los niveles más altos de dosis, 400 mg/kg/día en hembras y 250 mg/kg/día en machos, la exposición sistémica fue similar a la dosis clínica de 400 mg dos veces al día. En las ratas, fueron identificados carcinomas de células escamosas de la nariz/nasofaringe a dosis de 300 y 600 mg/kg/día en hembras y de 300 mg/kg/día en machos, tumores que se atribuyen a una deposición local y/o por la aspiración del fármaco a través de la mucosa de la nariz/nasofaringe durante la dosificación oral por sonda.

El raltegravir no es teratógenico en los estudios de toxicidad relacionada con el desarrollo realizados en ratas y conejos. Se observó un ligero aumento de la incidencia de costillas supernumerarias en crías de rata expuestas a raltegravir con una exposición aproximadamente 4,4 veces mayor que la exposición que se alcanza en los seres humanos con la dosis de 400 mg dos veces al día según el AUC0-24 h.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

TRATAMIENTO DE LA INFECCION POR VIH-1

El raltegravir está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en pacientes adultos. El tratamiento debe instaurarlo un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

Administración oral:

Insuficiencia renal y hepática: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal o con insuficiencia hepática moderada. No se han establecido la seguridad y la eficacia del raltegravir en pacientes con trastornos hepáticos graves.

En los pacientes tratados previamente con lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 comprimidos dos veces al día más al menos 2 inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, el paso a raltegravir 400 mg dos veces al día mantuvo la eficacia de los tratamientos, los cuales fueron equivalentes a las 24 semanas.

En pacientes no tratados con anterioridad, el raltegravir en dosis de 400 mg dos veces al día (en combinación con emtricitabina (+) tenofovir) fue ligeramente más eficaz que el efavirenz 600 mg a la hora de acostarse (igualmente en combinación con emtricitabina (+) tenofovir.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El raltegravir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al medicamento o a cualquiera de los componentes de la formulación.

El tratamiento antirretroviral actual no cura la infección por el VIH ni evita la transmisión del VIH a otras personas a través de la sangre o contacto sexual. Se deben seguir tomando las precauciones apropiadas. El raltegravir puede inducir resistencias en los virus con relativa facilidad. Por consiguiente, siempre que sea posible, el raltegravir debe administrarse con otros dos antiretrovirales para reducir al mínimo el potencial de fracaso virológico y el desarrollo de resistencia.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluida la hepatitis crónica, tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral de combinación y deben ser estrechamente vigilados. Si hubiera evidencia de empeoramiento de la enfermedad, se deberá considerar la interrupción o la suspensión del tratamiento.

La información sobre el uso de raltegravir en pacientes infectados también con el VIH y el VHB o el VHC es muy limitada. Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con tratamiento antirretroviral de combinación presentan un mayor riesgo de acontecimientos adversos hepáticos graves y potencialmente mortales.

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección por VIH avanzada y/o exposición a largo plazo al tratamiento antirretroviral de combinación. Se debe advertir a los pacientes que acudan al médico si desarrollan molestias y dolor articular, rigidez articular o dificultad de movimiento.

En los pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia severa en el momento de la instauración del tratamiento antirretroviral de combinación (incluyendo el raltegravir) puede producirse una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, la cual puede causar trastornos clínicos graves o agravar los síntomas. Los más habituales son las retinitis por citomegalovirus, y las infecciones por micobacterias generalizadas y/o focales y neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (antes conocido como Pneumocystis carinii). Deben evaluarse todos los síntomas inflamatorios y debe instaurarse un tratamiento cuando sea necesario.

Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis. Utilizar con precaución en pacientes que hayan tenido en el pasado miopatía o rabdomiólisis incluyendo los pacientes tratados con estatinas.

El raltegravir puede inducir reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Aunque en general estas y otras reacciones cutáneas suelen producirse cuando el raltegravir se administra concomitantemente con otros medicamentos, se debe interrumpir el tratamiento si aparecen síntomas sospechosos de una reacción de hipersensibilidad (erupción cutánea grave o erupción cutánea acompañada de fiebre, malestar general, fatiga, dolores musculares o articulares, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, hepatitis, eosinofilia, angioedema, etc). Se debe monitorizar el estado clínico, incluyendo transaminasas hepáticas e instaurar un tratamiento adecuado.

El raltegravir se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No existen datos suficientes sobre el uso de raltegravir en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado una cierta toxicidad reproductiva por lo que el raltegravir no debe utilizarse durante el embarazo.

Se desconoce si raltegravir se secreta por la leche humana. No obstante, raltegravir se secreta por la leche de ratas en período de lactancia. En ratas, con una dosis materna de 600 mg/kg/día, las concentraciones medias del principio activo en la leche fueron aproximadamente 3 veces mayores que las observadas en el plasma de la madre. No se recomienda lactancia materna durante el tratamiento con raltegravir.

INTERACCIONES

El raltegravir no es un substrato de las enzimas del citocromo P450 (CYP), ni posee propiedades inhibidoras o inductoras de las isoenzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, CYP3A4 y no inhibe el transporte mediado por la glucoproteína P. No son, por lo tanto previsibles interacciones con medicamentos u otras sustancias que son metabolizadas por estas enzimas.

El raltegravir se elimina principalmente metabolizándose por glucuronidación a través de la UGT1A1 (UDP-glucuronosiltransferasa A1). Cuando se administra con inductores de esta enzima (p.ej. la rifampicina), se observa una reducción significativa de los niveles plasmáticos de raltegravir, siendo necesario un aumento de la dosis. Se desconoce el efecto que tienen otros inductores potentes de las enzimas que metabolizan fármacos, como fenitoína y fenobarbital sobre la UGT1A1.

Otros inductores menos potentes de la UGT1A1 (por ejemplo, efavirenz, nevirapina, etravirina, rifabutina, pioglitazona, glucocorticoides, hipérico o hierba de San Juan (Hypericum Perforatum) no producen efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética del raltegravir.

Por el contrario, la administración concomitante del raltegravir con fármacos inhibidores potentes de la UGT1A1 (por ejemplo, atazanavir) puede incrementar las concentraciones plasmáticas de raltegravir. Inhibidores menos potentes de la UGT1A1 (por ejemplo, indinavir, saquinavir) también pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de raltegravir, aunque en menor medida comparado con atazanavir. Asimismo, tenofovir puede incrementar las concentraciones plasmáticas de raltegravir. Sin embargo, estas interacciones no parecen interferir con el perfil de seguridad del raltegravir y no son necesarias reducciones de las dosis.

El omeprazol y otros fármacos antiácidos pueden aumentar la absorción del raltegravir. Se recomienda precaución si se administran fármacos que suben el pH gástrico.

REACCIONES ADVERSAS

Durante los estudios clínicos realizados con el raltegravir en dosis de 400 mg en combinación con emtricitabina 200 mg (+) tenofovir 245 mg, el 3.9% de los pacientes tuvieron que suspender el tratamiento debido a las reacciones adversas siendo este porcentaje menor que el observado en los pacientes tratados con emtricitabina 200 mg (+) tenofovir 245 y placebo (4.6%) . En los estudios en los que se comparó el raltegravir (+ emtricitabina 200 mg (+) tenofovir 245 mg) con efavirenz 600 mg (+emtricitabina 200 mg (+) tenofovir 245 mg) la tasa de suspensiones de la medicación fue el 3.6% y del 6.7%, respectivamente.

La frecuencia de las reacciones adversas consideradas como atribuibles al raltegravir se define como frecuentes (= 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (= 1/1.000 a < 1/100) y frecuencia no conocida:

Otras anomalías de laboratorio son: reducción del recuento de neutrófilos absoluto, aumentos de la alcalina fosfatasa, disminución de la albúmina en sangre, elevación de la amilasa, elevación de la bilirrubina, elevación del colesterol, elevación de la creatinina, elevación de la glucosa, elevación del nitrógeno ureico en sangre, elevación de la creatinina fosfoquinasa, elevación de la glucosa en ayunas, glucosa en orina, elevación de las lipoproteínas de alta densidad, disminución de las lipoproteínas de alta densidad, elevación de las lipoproteínas de baja densidad, reducción del recuento de plaquetas, eritrocitos en orina positivo, aumento de la circunferencia de la cintura, aumento de peso, disminución del recuento leucocitario.

PRESENTACIONES

Isentress comp. 400 mg. Merck Sharp & Dohme B.V.

REFERENCIAS

• Okeke NL, Hicks C. Role of raltegravir in the management of HIV-1 infection. HIV AIDS (Auckl). 2011;3:81-92. Epub 2011 Jul 15.
• Zhang KS, Modi GM, Hsu S. DRESS syndrome associated with raltegravir.Dermatol Online J. 2011 Aug 15;17(8):14.
• Castillo Romera I, Ais Larisgoitia A, Trovato López AN, Escudero Villaplana V, Bellón Cano JM, Sanjurjo Saéz M. Indications for the use of next-generation antiretroviral drugs in current clinical practice. Farm Hosp. 2011 Jan-Feb;35(1):14-22. Epub 2010 Dec 22.
• Neely M, Decosterd L, Fayet A, Lee JS, Margol A, Kanani M, di Iulio J, von Schoen-Angerer T, Jelliffe R, Calmy A. Pharmacokinetics and pharmacogenomics of once-daily raltegravir and atazanavir in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Nov;54(11):4619-25. Epub 2010 Sep 7.
• Steigbigel RT, Cooper DA, Teppler H, Eron JJ, Gatell JM, Kumar PN, Rockstroh JK, Schechter M, Katlama C, Markowitz M, Yeni P, Loutfy MR, Lazzarin A, Lennox JL, Clotet B, Zhao J, Wan H, Rhodes RR, Strohmaier KM, Barnard RJ, Isaacs RD, Nguyen BY; BENCHMRK Study Teamsa. Long-term efficacy and safety of Raltegravir combined with optimized background therapy in treatment-experienced patients with drug-resistant HIV infection: week 96 results of the BENCHMRK 1 and 2 Phase III trials. Clin Infect Dis. 2010 Feb 15;50(4):605-12.
• Chirch LM, Steigbigel RT. Raltegravir in combination with other antiretroviral agents for the treatment of HIV infection. Infect Drug Resist. 2010;3:15-23.
• Stellbrink HJ. Raltegravir in the management of HIV-infected patients. Drug Des Devel Ther. 2009 Feb 6;2:281-8.
• Marchand C, Maddali K, Métifiot M, Pommier Y. HIV-1 IN inhibitors: 2010 update and perspectives. Curr Top Med Chem. 2009;9(11):1016-37. Review.
• Wenning LA, Hanley WD, Brainard DM, Petry AS, Ghosh K, Jin B, Mangin E, Marbury TC, Berg JK, Chodakewitz JA, Stone JA, Gottesdiener KM, Wagner JA, Iwamoto M. Effect of rifampin, a potent inducer of drug-metabolizing enzymes, on the pharmacokinetics of raltegravir. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Jul;53(7):2852-6