RIFAMPINA EN VADEMECUM

 

 

RIFAMPINA O RIFAMPICINA

 
Nota

DESCRIPCION

La rifampina se utiliza en el tratamiento de la tuberculosis, siendo considerada como fármaco de primera elección, si bien no debe utilizarse en solitario debido a que rápidamente se desarrollan resistencias. También se utiliza para tratar portadores asintomáticos de la Neisseria meningitidis, como profiláctico frente al H. influenzae tipo B, y en el tratamiento de la lepra. También es eficaz en las infecciones por Legionella, estafilococos y micobacterias atípicas

Mecanismo de acción: la rifampina se une a la subunidad beta de la DNA-polimeradasa RNA-dependiente, impidiendo que esta enzima se una al DNA, bloqueando la transcripción del RNA. La rifampina no se une a las polimerasas de las células eucarióticas de tal manera que la síntesis del RNA humano no es afectada. La rifampina es bacteriostática o bactericida según las concentraciones que alcance en su lugar de acción y de la susceptibilidad del microorganismo. La rifampina es eficaz frente a microorganismos en fase de división rápida en las lesiones cavitarias y también frente a los que se dividen lentamente, como los que se encuentran en las lesiones caseosas y en los macrófagos. En general, los siguientes microorganismos son sensibles a la rfampina: Mycobacterium tuberculosis; M. bovis; M. kansasii; M. marinum; M. leprae; y algunas cepas de M. avium, M. intracellulare,y M. fortuitum. La rifampina es extremadamente activa frente a Neisseria meningitidis, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, y Legionella pneumophila. También posee una cierta efectividad, aunque a concentraciones muy elevadas, frente a Chlamydia trachomatis, poxvirus, y adenovirus.

La rifampina induce la actividad enzimática microsomal aumentando el metabolismo y la excreción urinaria de los ácidos biliares y ha sido utilizada para aliviar el prurito secundario a la colestasis asociada a la cirrosis biliar.

Farmacocinética: la rifampina se administra por oral e intravenosa. Después de la administración de una dosis oral, la rifampina se absorbe rápidamente, alcanzando los máximos niveles en sangre a las 2-4 horas. Los alimentos afectan tanto la rapidez como la extensión de la absorción. El fármaco se distribuye muy bien en la mayoría de los órganos y tejidos incluyendo los pulmonares, el hígado, el hueso, saliva y los fluídos peritoneal y pleural. Atraviesa las meninges inflamadas alcanzando unos niveles en el líquido cefalorraquídeo que son el 10-20% de los presentes en el plasma. También atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna.

La rifampina se metaboliza en el hígado a desacetil-rifampina, un metabolito que también posee actividad antibacteriana. La rifampina experimenta una circulación enterohepática con una reabsorción significativa. Su semi-vida plasmática es de 3-5 horas pero aumenta cuando se utiliza repetidamente debido a un aumento de su excreción biliar. En su mayoría, la rifampina y su metabolito desacetilado son eliminados en las heces (60%) siendo un 30% aproximadamente eliminado en la orina.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de todas las formas de tuberculosis (asociada a otros agentes antituberculosos):

Administración oral o intravenosa:

  • Adultos, HIV negativos: 600 mg por vía oral o i.v. una vez al día. La dosis máxima diaria es de 600 mg. La rifampina se debe utilizar con uno al menos de otros antituberculosos (isoniazida, pirazinamida, estreptomicina o etambutol).
  • Adultos con infección por HIV infection: 10 mg/kg de rifampina por vía oral o i.v. (hasta un máximo de 600 mg) una vez al día durante 2 meses (en combinación con isoniazida, pirazinamida, y etambutol o estreptomicina i.m.) seguidos de isoniazida y rifampina 10 mg/kg/dia p.os o i.v. una vez al día o 2-3 veces a la semana durante 4 meses más.

Un régimen alternativo recomendado por el CDC consiste en rifampina 10 mg/kg (hasta 600 mg) p.os o i.v. una vez al día (en combinación con isoniazida, pirazinamida, y etambutol o estreptomicina i.m.) durante 2 semanas, seguidos de la misma combinación de fármacos 2 o 3 veces por semana durante 6 semanas seguidas de 4 meses de un tratamiento a base de isoniazida + rifampina.

También se ha propuesto un régimen de pirazinamida, rifampina, etambutol, e isoniazida tres veces por semana durante todo la duración del tratamiento

  • Niños, HIV negativos: 10—20 mg/kg al día. La máxima dosis diaria es de 600 mg. Para el tratamiento de la tuberculosis se requiere el uso concomitante de al menos otro agente antituberculoso.
  • Niños con infección por HIV: rifampina 10—20 mg/kg p.os o i.v. (hasta 600 mg) una vez al día durante dos meses (en combinación con isoniazida, pirazinamida, y etambutol o estreptomicina i.m.) seguidos de isoniazida y rifampina 10—20 mg/kg una vez al día o 2-3 veces por semana durante 4 meses adicionales.

Un regimen alternativo recomendado por el CDC consiste en rifampina 10—20 mg/kg p.os o i.v. (hasta 600 mg) una vez al día durante dos semanas (en combinación con isoniazida, pirazinamida, y etambutol o estreptomicina i.m.) seguidos de la misma combinación de fármacos durante 6 semanas, seguidas de isoniazida + rifampina dos o tres veces por semana durante 4 meses más.

También se ha propuesto un régimen de 4 fármacos (pirazinamida + rifampina + etambutol + isoniazida) administrados 3 veces por semana durante todo la duración del tratamiento

Profilaxis de la tuberculosis cuando se confirma un test dermatológico positivo (< 5 mm):

  • Adultos: el CDC recomienda una dosis de 10 mg/kg por vía oral (hasta un máximo de 600 mg) en combinación con pirazinamida todos los días durante un total de 2 meses. Un régimen alternativo puede ser la rifampicina + pirazinamida administrados 2 veces por semana durante 2 o 3 meses.

En los enfermos que no toleran la isoniazida o la pirazinamida, puede considerarse la rifampina 10 mg/kg/día todos los días durante 4 meses.

  • Adolescentes y niños: rifampina 10—20 mg/kg por vía oral (hasta 600 mg) una vez al día cuando la isoniazida no es tolerada o el niño ha estado en contacto con personas infectadas por gérmenes resistentes a la isoniazida pero sensibles a la rifampina. Aunque no se ha establecido cual es la duración del tratamiento óptima, la Academia Americana de Pediatría recomienda un tratamiento de 6 meses.

Tratamiento de las infecciones atípicas por micobacterias incluyendo las producidas por el complejo Mycobacterium avium (MAC)

Administración oral o intravenosa:

  • Adultos: 600 mg una vez al día. La dosis máxima es, igualmente de 600 mg/día. Para el tratamiento de la infeción por MAC, la rifampina se utiliza en combinación con al menos otros 3 antimicrobianos activos
  • Niños: 10—20 mg/kg al día. La dosis máxima es de 600 mg. Para el tratamiento de una infección por MAC en niños con SIDA, la rifampina se debe combinar con al menos otros 3 antimicrobianos activos

Tratamiento de los portadores asintomáticos de meningococos:

Administración oral o intravenosa:

  • Adultos: 600 mg dos veces al día durante dos días (total: 4 dosis)
  • Niños: 10 mg/kg (con un máximo de 600 mg) dos veces al día durante 2 días (total 4 dosis)
  • Neonatos y niños muy pequeños: 5 mg/kg p.os. o i.v. dos veces al día durante 4 días

La rifampina NO está indicada en el tratamiento de la menigitis activa

Profilaxis de las infecciones por Haemophilus influenzae tipo B en portadores con alto riesgo de transmitir la enfermedad a niños y neonatos:

Administración oral o intravenosa:

  • Adultos, adolescentes y niños: 20 mg/kg p.os o i.v. una vez al día durante 4 días. La dosis máxima es de 600 mg/día
  • Neonatos: 10 mg/kg p.os o i.v. una vez al día durante 4 días

Para el tratamiento de la lepra (enfermedad de Hansen) en combinación con dapsona:

Administración oral o intravenosa:

  • Adultos: 600 mg una vez al mes concomitantemente con dapsona durante al menos dos años
  • Niños: no se ha establecido una pauta de tratamiento

Tratamiento de la endocarditis producida por estafilococos meticilina-resistentes: la rifampina se debe usar con otros agente antimicrobianos, usualmente vancomicina + gentamicina o ciprofloxacina

Administración oral

  • Adultos: 300 mg cada 8 horas
  • Niños: 20 mg/kg/día en dos dosis, administrada en combinación con los otros antimicrobianos. La dosis máxima recomendada es de 900 mg/dia.

Tratamiento de infecciones protésicas crónicas producidas por S.aureus o estafilococos coagulasa negativos en combinación con ciprofloxacina:

Administración oral:

  • Adultos: se han utilizado dosis de 450 mg de rifampina cada 12 horas durante 3—6 seis meses en combinación con otros antibióticos. Después de un tratamiento inicial de 2 semanas con vancomicina o flucloxacilina, pacientes con infecciones en prótesios de cadera, rodilla u otros dispositivos de sujeción interna fueron tratados con la combinación de rifampina + ciprofloxacina durante una media de 35 meses, con un 100% de curaciones.

Tratamiento de la enfermedad del legionario:

Administración oral o intravenosa:

  • Adultos: 600 mg dos veces al día. Algunos clínicos recomiendan utilizar la rifampina en combinación con un macrólido o una quinolona

Tratamiento del prurito secundario a colestasis:

Administración oral: se ha utilizado una dosis de 10 mg/kg una vez al día

Pacientes con insuficiencia hepática: las dosis no debe superar los 8 mg/kg/día por vía o intravenosa

Pacientes con insuficiencia renal: se seguirán las siguientes pautas:

  • CrCl > 10 ml/min: no se requiere un ajuste de las dosis
  • CrCl < 10 ml/min: reducir las dosis recomendadas en un 50%

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS

La rifampina se debe utilizar con precaución en pacientes que padezcan alguna enfermedad hepática o que se encuentren bajo tratamiento con algún fármaco hepatotóxico que pueda potenciar los efectos intrínsecos de este antibiótico. Se han observado elevaciones de las transaminasas, fostasa alcalina y bilirrubina, así como ictericia durante los tratamientos con rifampina. El consumo regular de alcohol aumenta el riesgo de una hepatitis inducida por rifampina. Se recomienda monitorizar la función hepática en todos estos pacientes, discontinuando el tratamiento si se detectaran síntomas de hepatotoxicidad.

La rifampina no se debe administrar a pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o a otras rifamicinas (incluída la rifabutina) ya que es posible reacciones de hipersensibilidad cruzada.

La rifampicina puede teñir los fluídos corporales (orina, lagrimas, perspiración, etc) por lo que se debe advertir a los pacientes sobre este hecho. Se debe advertir igualmente a los portadores de lentillas, que estas pueden quedar permanente coloreadas.

La rifampina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Numerosos estudios han llevado a la conclusión de que este antibiótico no es teratogénico, usándose de forma rutinaria en el tratamiento de la tuberculosis en el embarazo. Se ha asociado el uso de la rifampina en la madre con la enfermedad hemorrágica del feto. La rifampina se excreta en la leche materna, pero no se han observado efectos adversos en el lactante. La Academia Americana de Pediatría considera la rifampina compatible con la lactancia.

La rifampìna tiene potentes propiedades inductoras enzimáticas, incluyendo la enzima delta-aminocido levulínico sintetasa. Algunos comunicados han asociado la administración de rifampina a una exacerbación de la porfiria.

INTERACCIONES

La rifampina es un potente inductor del sistema enzimático hepático del citocromo P-450 y puede reducir las concentraciones plasmáticas y posiblemente la eficacia, de todos los fármacos que se metabolizan a través de este sistema. Algunos fármacos que pueden experimentar esta interacción son: alfentanilo, alosetrón, alprazolam, carbamazepina, fosfenitoína, lamotrigina, fenitoína, atovaquona, cevimelina, cloramfenicol, corticosteroides, ciclosporina, diazepam, digoxina, diltiazem, disopiramida, estazolam, estramustina, fentanilo, galantamina, levobupivacaína, metadona, metoprolol, mexiletina, midazolam, paracetamol, progestinas, propafenona, propranolol, quinidina, quinina, sirolimus, sulfonilureas, tacrolimus, teofilina, hormonas tiroideas, tocainida, tramadol, verapamilo, warfarina, zaleplon, y zonisamida. Es necesario un reajuste de las dosis de estos fármacos cuando se inicia un tratamiento con rifampina

La administración concomitante de una rifamicina con tamoxifeno o toramifeno puede ocasionar una reducción de sus efectos antiestrogénicos debido a la inducción de las enzimas hepáticas que los metabolizan. Después de la administración crónica de rifampina, las AUCs del tamoxifeno y del toramifeno se reducen en más de un 40% y las concentraciones plasmáticas máximas caen en más del 50%. Deberán tenerse en cuenta estas disminuciones al prescribir estos dos fármacos.

La rifampina puede reducir las concentraciones séricas del fluconazol, itraconazol, y ketoconazol como resultado de su capacidad para acelerar el metabolismo de estos antifúngicos. Adicionalmente, cuando la rifampina se asocia a la isoniazida, los efectos de la primera sobre el metabolismo del ketoconazol son notablemente incrementados. Por su parte, el ketoconazol reduce los niveles plasmáticos y tisulares de la rifampina, al parecer interaccionando con ella durante el proceso de absorción, ya que este fenómeno no ocurre si la administración de ambos fármacos se lleva a cabo con un intervalo de 12 horas.

La rifampina puede, igualmente, acelerar el metabolismo de muchos fármacos antiretrovíricos. Así, se sabe que la rifampina aumenta la glucuronidación de la zidovudina, lo que ocasiona una ligera reducción de los niveles plasmáticos de esta, si bien su efectividad no parece ser afectada. El CDC considera los inhibidores de la transcriptasa reversa nucleosídicos (incluyendo la zidovudina) compatibles con la rifampina, sin necesidad de hacer reajustes en las dosis. Los inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleosídicos y los inhibidores de la proteasa pueden ser administrados en combinación con la rifampina en determinadas circunstancias:

  • Pacientes infectados con el HIV con infección tuberculosa activa con un régimen antiretrovírico que incluya el efavirenz + 2 inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa reversa. La dosis de efavirenz se debe incrementar hasta 800 mg/dia.
  • Pacientes infectados con el HIV con infección tuberculosa activa con un régimen antiretrovírico que incluya el ritonavir + uno o más inhibidores de la transcriptasa reversa
  • Pacientes infectados con el HIV con infección tuberculosa activa con un régimen antiretrovírico que incluya una combinación de ritonavir + saquinavir

No se recomiendan las co-administraciones de la rifampina con amprenavir, delavirdina, indinavir, o nelfinavir debido a que el antibiótico reduce marcadamente los niveles plasmáticos de estos antiretrovíricos.

En principio, la administración concomitante de la rifampina y la neviparina es posible, si bien no se conocen bien sus interacciones farmacocinéticas.

En general, cuando se utilizan concomitantemente un inhibidor + un inductor del citocromo P450 (como es el caso de un inhibidor de la proteasa y un inhibidor no-nucleosídico de la transcriptasa reversa) con la rifampina, se pueden producir interacciones muy complejas desconociéndose los reajustes de las dosis necesarios para obtener una respuesta óptima. Aunque en principio sería posible prescindir de la rifampina en favor de otro antituberculoso, esta práctica no es generalmente recomendada ya que entonces el tratamiento antuberculoso no sería el óptimo.

La rifampina, un potente inductor de las enzimas hepáticas aumenta la eliminación de los estrógenos y progestágenos. Además, las concentraciones plasmáticas de estas hormonas son disminuídas porque la rifampina incrementa la capacidad de la unión estrogénica a las proteínas del plasma. Como consecuencia, pueden producirse fracasos terapeúticos de estos anticonceptivos. Se estima que el 70% de las mujeres tratadas con anticonceptivos y rifampina muestran anormalidades de la menstruación y que hasta un 6% se quedan embarazadas. Además, la rifampina altera la flora gastrointestinal inhibiendo de forma indirecta la circulación enterohepática de los estrógenos. Por lo tanto, se recomienda la práctica de un procedimiento anticonceptivo alternativo durante un tratamiento con rifampina, procedimiento que será mantenido por lo menos un mes más que la duración del tratamiento.

La rifampina puede interferir con el desarrollo de una inmunización adecuada con la vacuna BCG.

El bexaroteno es extensamente metabolizado por el sistema enzimático hepático CYP3A4. Cuando este fármaco se administra con potentes inductores enzimáticos como es el caso de la rifampina, se produce una reducción de sus efectos terapéuticos.

La rifampina interfiere con la excreción biliar de la entacapona, aumentando los niveles plasmáticos de esta y, por tanto, la posibilidad de efectos tóxicos. Se deben tomar precauciones si ambos fármacos se administran simultáneamente

En un pequeño estudio realizado en voluntarios, el pretratamiento con rifampina redujo la AUC y la semi-vida plasmática del ondasetrón administrado por vía oral o intravenosa. Estas reducciones fueron de hasta el 65% en la AUC y del 49% en la semi-vida del ondasetrón. Otras rifamicinas producen efectos similares que se cree son debidos a la inducción del sistema CYP3A4 del citocromo P450 ya que otros fármacos que tienen efectos inductores similares también reducen la biodisponibilidad del ondasetrón.

Aunque no se han estudiados específicamente las interacciones entre la mifepristona y la rifampicina, por las razones antes expuestas, la rifampina puede inducir el metabolismo de la mifepristona lo que podría provocar su fracaso terapeútico

El consumo diario de alcohol durante un tratamiento con rifampina aumenta el riesgo de que se produzca hepatitis. Se recomienda la realización de pruebas de la función hepática antes y cada 2-4 semanas durante el tratamiento con rifampina en todos los pacientes que beban rutinariamente

Los alimentos influyen tanto en la rapidez como en la extensión de la absorción. Se recomienda la administración de la rifampina una hora antes de las comidas o al menos dos horas después.

La rifampina puede interferior con el metabolismo de la vitamina D, aunque se desconoce si puede producir deficiencia. Algunos clínicos recomiendan un suplemento vitamínico D en un tratamiento a largo plazo con rifampina.

REACCIONES ADVERSAS

Se han comunicado las siguientes reacciones adversas gastointestinales en el 1-2% de los pacientes tratados con rifampina: dolor epigástrico, naúsea/vómito, anorexia, flatulencia, calambres, diarrea, colitis seudomembranosa, pancreatitis y pirosis.

Las reacciones dermatológicas representadas por urticaria ocurren en el 1-1.5% de los pacientes. Las reacciones de hipersensibilización se manifiestan con síntomas parecidos a los de la gripe (fiebre, escalofríos, cefaleas, fatiga) y son muy frecuentes habiéndose observado hasta en el 50% de los casos. Este efecto secundario se produce sobre todo con dosis de más de 600 mg de rifampina administrados una o dos veces a la semana.

Otras reacciones adversas que se manifiestan con los regímenes intermitentes con dosis altas incluyen leucopenia, hemólisis con anemia, jadeos, shock, e insuficiencoa renal. Los efectos renales, incluyendo nefritis intersticial, glomerulonefritis y síndrome nefrótico son consideradas reacciones de hipersensibilización.

Aunque se han comunicado algunos casos de trombocitopenia que se producen sobre todo con los regímenes intermitentes con dosis altas, raras veces se repiten cuando se discontinua el tratamiento con rifampina y se reinicia después. Se han producido hemorragias cerebrales y fatalidades al proseguir o reanudar un tratamiento con rifampina despues del desarollo de una púrpura.

Con frecuencia la orina se colorea de rojo-pardo y a veces también puede colorearse las lágrimas, la perspiración, la saliva y las heces. Las lentillas pueden quedar permanentemente coloreadas.

Durante el tratamiento se han producido aumentos transitorios de la enzimas hepáticas, de la bilirrubina y de la fosfatasa alcalina y, en algunos casos ictericia. Se han señalado algunos casos raros de fatalidad en pacientes con una enfermedad hepática pre-existente o que estuvieron tratados concomitantemente con otro fármaco hepatotóxico.

Las reacciones adversas sobre el sistema nervioso central consisten en cefaleas, somnolencia, fatiga, mareos, alteraciones del comportaminento y entumecimiento generalizado. Ocasionalmente se han observado miopatías y alteraciones visuales inespecíficas.

 

PRESENTACIONES

  • RIFAGEN, caps. 300 mg. LLORENTE
  • RIFALDIN, susp. RHONE-POULENC
  • RIDALDIN caps. 300 mg; grageas 600 mg RHONE-POULENC
  • RIMACTAN susp GEMINIS
  • RIMACTAN caps 300 mg; 600 mg GEMINIS

Asociado a otros fármacos antituberculosos

  • RIFATER (Rifampina 120 mg + isoniazida 50 mg + pirazinamida 300 mg) RHONE- POULENC
  • RIFINAH (Rifampicina 300 mg + isoniazida 150 mg) RHONE POULENC
  • RIMACTAZID (Rifampinna 300 mg + isoniazida 150 mg) GEMINIS
 
 

REFERENCIAS

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  • Illikka K, Kivisto KT, Neuvonen PJ. The effect of rifampin on the pharmacokinetics of oral and intravenous ondansetron. Clin Pharmacol Ther 1999;65:377—81.
 
   
  Monografía revisada el 2 de Febrero 2012. Equipo de redacción de IQB