DESCRIPCION

La palifermina es un factor de crecimiento keratinocítico derivado del KGF-1 endógeno humano del que diferencia en que los primeros 23 aminoácidos N terminales de se han eliminado para mejorar la estabilidad de la proteína. La palifermina es un polipeptido de 140 aminoácidos y un peso molecular de 16.3 kilodaltons.

Mecanismo de acción: el factor de crecimiento keratinocítico (Keratin Grow Factor, KGF) es una proteína endógena de la familia de los factores de crecimiento de fibroblastos que se une al receptor de KGF. La unión de KGF a su receptor resulta en la proliferación, diferenciación y migración de las células epiteliales. El receptor de KGF, uno de los cuatro receptores en la familia de FGF, está presente en las células epiteliales en muchos tejidos incluyendo la lengua, la mucosa bucal, el esófago, estómago, intestino, glándula salivar, pulmón, hígado, páncreas, riñón, vejiga, glándula mamaria, la piel (folículos pilosos y glándulas sebáceas), y la lente del ojo. El receptor de KGF no está presente en las células del linaje hematopoyético. El KGF endógeno es producido por células mesenquimales y está regulado positivamente en respuesta a lesiones del tejido epitelial.

En ratones y ratas, la palifermina aumentó la proliferación de células epiteliales (medida por tinción inmunohistoquímica para Ki67 y absorción de BrDU) y produjo un aumento en el espesor del tejido de la lengua, la mucosa bucal y el tracto gastrointestinal. La palifermina ha sido estudiada en modelos murinos de lesiones gastrointestinales inducidas por la quimioterapia y la radiación. En dichos modelos, la administración de palifermina antes y/o después de los tratamientos redujo el daño citotóxico y la pérdida de peso reducido en comparación con los animales control.

La palifermina ha mostrado aumentar el crecimiento "in vitro" de líneas celulares tumorales epiteliales humanas a concentraciones > 10 mg/mL (> 15 veces mayores que las concentraciones medias terapéuticas en seres humanos). En los modelos de xenoinjertos en ratón desnudo, tres tratamientos diarios consecutivos de palifermina en dosis de 1.500 y 4.000 mg/kg (25 y 67 veces mayor que la dosis recomendada en humanos, respectivamente) repetidos semanalmente durante 4 a 6 semanas se asociaron con un aumento dosis-dependiente de la tasa de crecimiento de las células tumorales humanas que expresan el receptor de KGF.

Se ha evaluado la proliferación de células epiteliales por tinción inmunohistoquímica para Ki67 en sujetos sanos. Se observó un aumento de 3 veces o más de la tinción Ki67 en las biopsias bucales desde 3 de los 6 sujetos sanos que recibieron palifermina en dosis de 40 mg /kg/día por vía intravenosa durante 3 días, 24 horas después de la tercera dosis. También se observó la proliferación de células epiteliales en sujetos sanos que recibieron dosis intravenosa única de 120 a 250 mg/kg 48 horas después de la inyección.

Farmacocinética: la farmacocinética de la palifermina se ha estudiado en sujetos sanos y pacientes con cánceres hematológicos. Tras dosis intravenosas únicas de 20 a 250 mg/kg en sujetos sanos y 60 mg/kg en pacientes con cáncer, las concentraciones de palifermina disminuyeron más del 95% en los primeros 30 minutos después de la dosis. Un ligero aumento en la concentración o meseta ocurrió aproximadamente al cabo de 1 a 4 horas, seguido de una fase de declive terminal. La palifermina exhibe una farmacocinética lineal con distribución extravascular. En los pacientes de cáncer en comparación con los sujetos sanos, después de un 60 mg/kg dosis única de palifermina el aclaramiento corporal total medio (CL) fue de 2 a 4 veces mayor, y el volumen de distribución en estado estacionario (Vss) fue 2 veces mayor. La vida media de eliminación fue similar entre sujetos sanos y pacientes con cáncer (un promedio de 4,5 horas con un rango de 3,3 a 5,7 horas).

No se produjo acumulación de palifermina después de 3 dosis diarias consecutivas de 20 y 40 mg/kg en sujetos sanos o 60 mg/kg en pacientes con cáncer. La edad (1 a 16 años) no afectó a la farmacocinética de palifermina.

Toxicidad: en ratones transgénicos rasH2 tratados con con 9 dosis intravenosas semanales de palifermina 167 veces mayor que la dosis recomendada en humanos no hubo un aumento relacionado con el tratamiento en la incidencia de las lesiones neoplásicas

No se observaron efectos clastogénico o mutagénico inducidos por la palifermina en los tests de aberraciones cromosómicas en mamíferos o ensayos de genotoxicidad de Ames.

Las características de la reproducción, fertilidad, y espermáticas no se vieron afectadas cuando la palifermina se administró por vía intravenosa a ratas macho y hembra antes y durante el apareamiento en dosis de hasta 100 mg/ kg/día. Se observaron una disminución del recuento de espermatozoides del epidídimo, y se incrementaron las pérdidas post-implantación con las dosis 300 mg/kg/día (5 veces superiores a la dosis recomendada en humanos). Igualmente se observaron aumento de la pérdida pre-implantación y un índice de fertilidad disminuida con las dosis de palifermina de 1000 mg/kg/día.

En estudios en animales de la toxicidad reproductiva, la palifermina es embriotóxica a dosis que son 2,5 veces (conejos) y 5 a > 8 veces (ratas) la máxima dosis recomendada en humanos. Las conejas embarazadas recibieron palifermina intravenosa durante la organogénesis en dosis equivalentes a 1,0 y 2,5 veces la máxima dosis recomendada en humanos. Tuvo El un aumento de la pérdida post-implantación y disminución del peso corporal fetal junto con toxicidad maternal (signos clínicos y la reducción de la ganancia de peso corporal / consumo de alimentos) en dosis de 2,5 veces la máxima dosis recomendada en humanos.

En ratas gestantes, los animales recibieron palifermina intravenosa durante la organogénesis a dosis de 5 a> 8 veces la dosis máxima humana recomendada basada en el peso corporal (mcg / kg). El aumento de la pérdida post-implantación, disminución del peso corporal fetal, y / o el aumento de variaciones esqueléticas ocurrieron en presencia de toxicidad materna a dosis> 8 veces la MRHD.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

La palifermina es un factor de crecimiento epitelial humano mucocutáneo indicada para disminuir la incidencia y la duración de la mucositis severa en pacientes con neoplasias malignas hematológicas que reciben terapia mielotóxica que requiere apoyo de células madre hematopoyéticas.

Tratamiento de soporte para los regímenes de quimioterapia en los quue se prevée una mucositis de grado 3 en la mayoría de los pacientes.

Administración intravenosa:

• Adultos: la dosis recomendada 60 mg/kg/día, administrada como una inyección en bolo intravenosa durante 3 días consecutivos antes y 3 días consecutivos después de la terapia mielotóxica, hasta un total de 6 dosis.
• Niños: se han administrado dosis de 60 mg/kg/día como un bolo intravenoso durante 3 días consecutivos antes y días consecutivos después de la terapia mielotóxica, hasta un total de 6 dosis

Las primeras 3 dosis se deben administrar antes de la terapia mielotóxica. Administrar la tercera dosis de 24 a 48 horas antes de comenzar la terapia mielotóxica. Las últimas 3 dosis se deben administrar después de completar la terapia mielotóxica. Administrar la primera de estas dosis en el día de la infusión de células madre hematopoyéticas después de completar la infusión, y más de 4 días después de la administración de más reciente de palifermina.

Niños: No se han establecido la seguridad y la eficacia.
nsuficiencia hepática: No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática.
Ancianos: No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes ancianos.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La palifermina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación.

La seguridad y eficacia de la palifermina no han sido establecidas en pacientes con neoplasias no hematológicas. No se conocen los efectos de la palifermina sobre la estimulación de KGF que expresan el receptor de los tumores no hematopoyéticos en pacientes. La palifermina estimula el crecimiento de líneas celulares tumorales epiteliales humanas "in vitro" y podría aumentar la tasa de crecimiento de las células tumorales en un carcinoma humano.

Se sabe que los receptores de KGF se expresan en el cristalino ocular. Se desconocen los efectos a largo plazo de la administración de palifermina sobre la opacidad del cristalino y el desarrollo de cataratas-

La palifermina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No existen estudios adecuados y bien controlados de la palifermina en mujeres embarazadas. En conejos y en ratas, la palifermina es embriotóxica. En los estudios de toxicología reproductiva, se observaron aumentos de la pérdida post-implantación y disminución del peso corporal fetal tanto en el conejo (dosis humana 2,5 veces el máximo recomendado [MRHD]) como en la rata (8 veces la dosis máxima humana recomendada. La palifermina debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto.

No se sabe si la palifermina se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si se suspende la lactancia o el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

INTERACCIONES

Estudios "in vitro" e "in vivo" han demostrado que la palifermina interactúa con las heparinas no fraccionadas, así como las de bajo peso molecular. La co-administración de heparina resultó en un incremento 5 veces en la exposición sistémica de la palifermina. En lo posible se debe evitar la co-administración de palifermina con heparina. Si la heparina se utiliza para mantener una vía intravenosa, enjuague el catéter con solución salina antes y después de la administración de palifermina.

No administrar palifermina en un plazo de 24 horas antes, durante la infusión de, o dentro de 24 horas después de la administración de la quimioterapia mielotóxica. En un ensayo clínico, la administración de palifermina en las 24 horas siguientes a la quimioterapia resultó en un aumento de la severidad y la duración de la mucositis oral.

El potencial de interacción farmacocinética entre palifermina y la heparina se evaluó en un estudio de dosis única en 27 sujetos sanos que recibieron palifermina (60 mg/kg) co-administrada con y sin niveles terapéuticos de heparina no fraccionada. Esta co-administración resultó en un aumento de 5 veces en el AUC palifermina y una disminución del 80% en su aclaramiento. No hubo ningún efecto significativo sobre la actividad de palifermina o de la heparina con respecto al tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT). La relevancia clínica de esta observó aumento en la exposición sistémica palifermina es poco claras

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más comunes atribuidas a la palifermina fueron toxicidades cutáneas (erupción cutánea, eritema, edema, prurito), efectos secundarios orales (disestesia, decoloración lengua, lengua espesantes, alteración del gusto), dolor, artralgias y disestesia. La aparición de toxicidad cutánea tiene lugar a los 6 días después de la primera de 3 dosis diarias consecutivas del fármaco, con una duración media de 5 días.

En los pacientes que recibieron palifermina la disestesia (incluyendo hiperestesia, hipoestesia, y parestesia ) por lo general se localiza en la región peribucal, mientras que en los pacientes que recibieron placebo disestesias tenían más probabilidades de ocurrir en las extremidades.

Otras reacciones cutáneas, determinadas a partir de los informes de 409 pacientes, clasificadas por orden de frecuencias y por sistemas aparatos fueron:


- Neurológicas: muy frecuente: disgeusia; frecuente: parestesia oral.
- Digestivas: muy frecuentes: aumento de los valores de lipasa y amilasa en suero sin signos de pancreatitis (El frraccionamiento de los niveles aumentados de amilasa reveló que el incremento era predominantemente de origen salival), coloración de la lengua o engrosamiento de la boca/lengua; frecuencia desconocida: trastornos de la lengua, como enrojecimiento, bultos, edema.
- Alérgicas/dermatológicas: Muy frecuentes: erupciones exantemáticas, prurito, eritema; frecuente: hiperpigmentación cutánea; frecuencia desconocida: eritrodisestesia palmo-plantar, anafilaxia.
- Osteomusculares: muy frecuente: artralgia
- Genitourinarias: frecuencia desconocida: edema vaginal, eritema.
- Generales: Muy frecuentes: edema, edema malelar, dolor, fiebre; frecuentes: inflamación de los labios, edema palpebral; frecuencia desconocida: edema cutánea, edema bucal.

Hallazgos de pruebas de laboratorio: se observaron elevaciones reversibles de lipasa y amilasa, que no requieren tratamiento, el 28% y el 62% de los pacientes que recibieron palifermina y el 23% y el 54% de los pacientes que recibieron placebo. En general, se observaron aumentos de pico durante el período de la terapia citotóxica y volvieron a la línea base por el día de la infusión de células madre hematopoyéticas. La amilasa era principalmente de origen salival.

Como ocurre con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad. La importancia clínica de los anticuerpos a palifermina es desconocida, pero puede incluir disminución de la actividad y / o reactividad cruzada con otros miembros de la familia FGF de factores de crecimiento. En ensayos clínicos, las muestras de suero de pacientes tratados con palifermina se ensayaron para anticuerpos a anti-palifermina usando un ensayo de unión basado en electroquimioluminiscencia. Doce de 645 pacientes (2%) dio positivo; en ningún caso se observó una pérdida de actividad neutralizante.

La incidencia de la positividad de anticuerpos depende en gran medida el ensayo específico y su sensibilidad. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluyendo la manipulación de muestras, el momento de recogida de muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos a palifermina con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa.

No existe experiencia con dosis superiores a 80 mcg/kg/día iv en pacientes a lo largo de un período de 2 semanas (3 dosis antes y 3 dosis después del tratamiento mieloablativo).

Se ha administrado una dosis única de 250 mcg/kg iv a 8 voluntarios sanos sin observar reacciones adversas severas o graves.

PRESENTACIONES

KEPIVANCE (6,25 mg. sol iny. 6 viales)

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