PALONOSETRON EN VADEMECUM

	DESCRIPCION El palonosetrón es un fármaco que pertenece al grupo de los antagonistas de los receptores de la 5-HT3, genéricamente conocidos como setrones, que está indicado en la prevención y tratamiento de las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia. Mecanismo de acción: el palonosetrón es un antagonista de los receptores 5-HT3 con muy baja o nula afinidad hacia otros receptores. La quimioterapia del cáncer suele estar asociada a una elevada incidencia de naúseas y vómitos, en particular cuando se usan fármacos como el cisplatino. Los receptores 5-HT3 están localizados en los terminales nerviosos de la periferia del nervio vago y, centralmente, en los quimioreceptores del área postrema. Los agentes quimioterápicos producen la nausea y el vómito al liberar serotonina de las células de enterocromafina del intestino delgada. Esta serotonina liberada activa los receptores localizados en los terminales aferentes del vago, iniciando el reflejo del vómito. Farmacocinética: después de su administracion oral, el palonosetrón muestra una biodisponibilidad absoluta alcanza el 97%. La farmacocinética del palonosetrón es lineal en el rango de dosis de 3 a 80 mg/kg en sujetos sanos. Después de una única dosis oral de cápsulas de palonosetrón de 500 microgramos en voluntarios sanos, la concentración plasmática máxima de palonosetrón (Cmax) fue de 0,81 + 0,17 ng/ml (media + DE) y el tiempo hasta la concentración máxima (Tmax) fue de 5,1 + 1,7 horas. En las mujeres (n=18), el AUC media fue un 35% mayor y la Cmax media fue un 26% mayor que en los hombres (n=18). En pacientes oncologicos que recibieron una unica dosis oral de cápsulas de palonosetrón de 500 microgramos una hora antes de la quimioterapia, la Cmax fue de 0,93 + 0,34 ng/ml y el Tmax fue de 5,1 + 5,9 horas. El AUC fue un 30% mayor en los pacientes oncológicos que en los sujetos sanos. Una comida rica en grasas no afecta a la Cmax ni al AUC del palonosetrón oral. El palonosetrón se distribuye ampliamente en el cuerpo con un volumen de distribucion de aproximadamente 6,9 a 7,9 l/kg. Aproximadamente el 62% de palonosetrón se fija a las proteinas plasmáticas. Alrededor del 40% del palonosetrón se elimina a traves del riñón y el 50% aproximadamente se metaboliza para formar dos metabolitos principales, que tienen menos del 1% de la actividad antagonista del palonosetro sobre los receptores 5HT3.. Los estudios de metabolismo in vitro han mostrado que CYP2D6 y en menor medida, las isoenzimas CYP3A4 y CYP1A2 están implicadas en el metabolismo de palonosetrón. Sin embargo, los parametros farmacocinéticos clinicos no son significativamente diferentes entre metabo-lizadores lentos y rápidos de los sustratos de CYP2D6. El palonosetrón no inhibe ni induce las isoenzimas del citocromo P450 en concentraciones clinicamente relevantes. Despues de la administracion de una unica dosis oral de 750 microgramos de [14C]-palonosetrón a seis sujetos sanos, del 85% al 93% de la radiactividad total se excreto en la orina y del 5% al 8% en las heces. La cantidad de palonosetrón sin alterar excretada en la orina representa aproximadamente el 40% de la dosis administrada. En los sujetos sanos que recibieron capsulas de palonosetrón de 500 microgramos, la semivida de eliminacion terminal de palonosetrón fue de 37 + 12 horas, y en los pacientes oncológicos,. fue de 48 + 19 horas. Despues de la administracion de una unica dosis de aproximadamente 0,75 mg de palonosetrón por via intravenosa, el aclaramiento corporal total de palonosetrón en los sujetos sanos fue de 160 + 35 ml/h/kg y el aclaramiento renal fue de 66,5 + 18,2 ml/h/kg. Ni la edad, ni el sexo afectan a la farmacocinética de palonosetrón. No son necesarios ajustes de la dosis La insuficiencia renal de leve a moderada no afecta significativamente a los parámetros farmacocinéticos de palonosetrón. La insuficiencia renal grave reduce el aclaramiento renal, si bien el aclaramiento corporal total en estos pacientes es similar al de los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosis para los pacientes con insuficiencia renal. No hay datos farmacocineticos disponibles para pacientes en hemodialisis. La insuficiencia hepática no afecta significativamente al aclaramiento corporal total de palonosetrón en comparación con los sujetos sanos. Aunque la semivida de eliminación terminal y la exposición sistémica media de palonosetrón aumentan en los sujetos con insuficiencia hepática grave, no es necesario reducir la dosis. Toxicidad: el palonosetrón no es mutagénico. No se encontraron efectos genotóxicos en el test de Ames, ni sobre las células de ovario de hamster chino, ni en el test del micronúcleo en el ratón. Sin embargo el palonosetrón fue clastogénico en el test de aberración cromosómica. En los estudios de carcinogénesis las dosis altas de palonosetrón (al menos 15 veces la exposición terapéutica en seres humanos) administradas cada día durante 2 años produjeron un aumento en el índice de tumores hepáticos, neoplasmas endocrinos (en el tiroides, la hipófisis, el páncreas y la médula suprarrenal) y tumores en la piel en ratas, pero no en ratones. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal.
	INDICACIONES Y POSOLOGÍA Prevención de las náuseas y los vómitos asociados con la quimioterapia oncológica moderadamente emética: Administración oral: Adultos: las dosis recomendadas son de 500 microgramos de palonosetrón por vía oral aproximadamente una hora antes de iniciar la quimioterapia. Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia del palonosetrón en niños Administración intravenosa: Adultos: un dosis única de 0.25 mg I.V. administrada en 30 segundos que debe ser administrada unos 30 minutos antes de iniciar la quimioterapiaore the start of chemotherapy. Prevención de las náuseas y los vómitos postoperatorios: Administración intravenosa: Adultos: una única dosis de 0.075 mg I.V. administrada en 10 segundos, inmediatamente antes de la inducción de la anestesia.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El palonosetrón está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la formulación. El palonosetrón puede aumentar el tiempo de tránsito por el intestino grueso, por lo tanto en los pacientes con historial de estreñimiento o con signos de obstrucción intestinal subaguda se les deberá monitorizar tras la administración. Se han comunicado, en asociación con palonosetrón 750 microgramos, dos casos de estreñimiento con retención fecal que hizo necesaria la hospitalización. Con todos los niveles de dosis evaluados, palonosetrón no induce ninguna prolongación relevante del intervalo QT corregido (QTc). Sin embargo, al igual que con otros antagonistas de 5-HT3, habrá que tener precaución cuando se utilice palonosetrón en pacientes que tengan una prolongación del intervalo QT. Estas patologías incluyen a pacientes con antecedentes personales o familiares de prolongación del intervalo QT, anomalías de los electrolitos, insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias, trastornos de la conducción y a pacientes que tomen antiarrítmicos u otros medicamentos que produzcan prolongación del intervalo QT o anomalías de los electrolitos. Se deben corregir la hipopotasiemia y la hipomagnesiemia antes de la administración de antagonistas de 5-HT3. Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico con el uso de antagonistas de 5-HT3 solos o en combinación con otros medicamentos serotoninérgicos (entre ellos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI). Se aconseja observar adecuadamente a los pacientes por si presentan síntomas similares a los del síndrome serotoninérgico.
	El palonosetrón se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. No se dispone de datos clínicos relativos al uso de palonosetrón en mujeres embarazadas y por lo tanto no debe utilizarse durante el embarazo excepto si el médico lo considera claramente necesario. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal. Se desconoce si el palonosetrón se excreta en la leche materna por lo que se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento.
	INTERACCIONES El palonosetrón se metaboliza principalmente mediante la isoenzima del P450 CYP2D6, contribuyendo en menor medida las isoenzimas CYP3A4 y CYP1A2. En estudios preclínicos, palonosetrón no inhibió la actividad antitumoral de los cinco agentes quimioterapéuticos analizados (cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, doxorrubicina y mitomicina C). La metoclopramida que es un inhibidor inhibidor de CYP2D6, no mostró una interacción farmacocinética significativa entre una única dosis intravenosa de palonosetrón y la concentración en estado estacionario de metoclopramida oral. Tampoco se han observado efectos significativos en el aclaramiento de palonosetrón coadministrado con inductores de CYP2D6 (dexametasona y rifampicina) e inhibidores de CYP2D6 (incluyendo amiodarona, celecoxib, clorpromazina, cimetidina, doxorrubicina, fluoxetina, haloperidol, paroxetina, quinidina, ranitidina, ritonavir, sertralina o terbinafina). Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico con el uso concomitante de antagonistas de 5-HT3 y otros medicamentos serotoninérgicos (entre ellos los SSRI y los SNRI). No se han observado interacciones entre el palonosetrón y analgésicos, antieméticos, antiespasmódicos y anticolinérgicos. La administración concomitante de un antiácido (Maalox® líquido 30 mL) no tuvo ningún efecto sobre la absorción ni la farmacocinetica del palonosetrón 0.75 mg en sujetos sanos.
	REACCIONES ADVERSAS En los ensayos clinicos, con una dosis de 500 microgramos (161 pacientes en total), la reaccion adversa observada con mas frecuencia fue dolor de cabeza (3,7%). Otras reacciones secundarias clasificadasn como frecuentes (<1/100 a <1/10) o poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100). Trastornos psiquiatricos: poco frecuentes: insomnio Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: dolor de cabeza Trastornos oculares: poco frecuentes: hinchazón de ojos Trastornos cardiacos: poco frecuentes: bloqueo auriculoventricular de primer grado, bloqueo auriculoventricular de segundo grado Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: poco frecuentes: disnea Trastornos gastrointestinales: poco frecuentes: estreñimiento, naúseas Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: poco frecuentes: malgia Exploraciones complementarias: poco frecuentes : aumento de la bilirrubina en sangre Durante el periodo poscomercializacion se han notificado casos muy raros (<1/10.000) de reacciones de hipersensibilidad con palonosetrón solucion inyectable por via intravenosa.
	No se conoce ningún antídoto para las sobredosis de palonosetrón. El tratamiento en caso de intoxicación debe ser de soporte. Treinta y tres pacientes adultos con cáncer fueron tratados con dosis de orales a 90 µg/kg equivalentes a una dosis fija de 6 mg, lo que equivale a unas 12 veces la dosis oral recomendada. La incidencia de reacciones adversas fue similar a la de otros grupos tratados con dosis menores. No se han llevado a cabo estudios en pacientes bajo diálisis. Sin embargo, dado el gran volumen de distribución de este fármaco es poco probable que la diálisis se de utilidad en casos de sobre dosis
	PRESENTACION Aloxi, iny. 250 mg/ 5 mL
	REFERENCIAS Ueda H, Shimono C, Nishimura T, Shimamoto M, Yamaue H. Palonosetron exhibits higher total control rate compared to first-generation serotonin antagonists and improves appetite in delayed-phase chemotherapy-induced nausea and vomiting. Mol Clin Oncol. 2014 May;2(3):375-379 Sadaba B, del Barrio A, Campanero MA, Azanza JR, Gomez-Guiu A, Lopez-Picazo JM, Algarra SM, Guillén Grimá F, Blanco Prieto M, Perez-Gracia JL, Gurpide A. Randomized pharmacokinetic study comparing subcutaneous and intravenous palonosetron in cancer patients treated with platinum based chemotherapy. PLoS One. 2014 Feb 27;9(2):e89747. Min JJ, Yoo Y, Kim TK, Lee JM. Intravenous palonosetron increases the incidence of QTc prolongation during sevoflurane general anesthesia for laparotomy. Korean J Anesthesiol. 2013 Nov;65(5):397-402. Schwartzberg L, Barbour SY, Morrow GR, Ballinari G, Thorn MD, Cox D. Pooled analysis of phase III clinical studies of palonosetron versus ondansetron, dolasetron, and granisetron in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV). Support Care Cancer. 2014 Feb;22(2):469-77. Choi BS, Borsaru GP, Ballinari G, Voisin D, Di Renzo N. Multicenter phase IV study of palonosetron in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) in patients with non-Hodgkin lymphomas undergoing repeated cycles of moderately emetogenic chemotherapy.Leuk Lymphoma. 2014 Mar;55(3):544-50. Huang J, Wang XJ, Yu D, Jin YN, Zhen LZ, Xu N, Liu W, Deng YC, Wu SX, He J. The effect of palonosetron hydrochloride in the prevention of chemotherapy-induced moderate and severe nausea and vomiting.Exp Ther Med. 2013 May;5(5):1418-1426. Laha B, Hazra A, Mallick S. Evaluation of antiemetic effect of intravenous palonosetron versus intravenous ondansetron in laparoscopic cholecystectomy: a randomized controlled trial. Indian J Pharmacol. 2013 Jan-Feb;45(1):24-9 Park SK, Cho EJ, Kang SH, Lee YJ, Kim DA. A randomized, double-blind study to evaluate the efficacy of ramosetron and palonosetron for prevention of postoperative nausea and vomiting after gynecological laparoscopic surgery. Korean J Anesthesiol. 2013 Feb;64(2):133-7. Boccia R, Grunberg S, Franco-Gonzales E, Rubenstein E, Voisin D. Efficacy of oral palonosetron compared to intravenous palonosetron for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with moderately emetogenic chemotherapy: a phase 3 trial. Support Care Cancer. 2013 May;21(5):1453-60. Lorusso V, Giampaglia M, Petrucelli L, Saracino V, Perrone T, Gnoni A. Antiemetic efficacy of single-dose palonosetron and dexamethasone in patients receiving multiple cycles of multiple day-based chemotherapy.Support Care Cancer. 2012 Dec;20 (12) :3241-6.

	Monografía revisada el 11 de mayol de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).