DESCRIPCION

El pimecrolimus es un inhibidor de la calcineurina que se administra tópicamente y se utiliza en el tratamiento de pacientes de más de dos años con dermatitis atópica, cuando el tratamiento con corticosteroides tópicos no es aconsejable o posible, por ejemplo, debido a la intolerancia a los corticosteroides o la falta de efecto. El producto se  aplica a la piel, en la región de la cara y el cuello, durante períodos de tiempo largos de tratamiento.

Mecanismo de acción: el pimecrolimus, igual que el tacrolimus, pertenece a la clase de los inmunosupresores macrolactámicos de la familia de la ascomicina. Estos fármacos actúan inhibiendo la activación de las células T por la calcineurina, impidiendo la liberación de citokinas inflamatorias. El pimecrolimus actúa de la misma manera pero no tiene ningún efecto sobre las células de Langerhans.

El mecanismo de acción de pimecrolimus en la dermatitis atópica no es conocido. Se ha demostrado que el pimecrolimus se une con alta afinidad a la macrofilina-12 (FKBP-12) e inhibe la fosfatasa dependiente de calcio, la calcineurina. Como consecuencia de ello, se inhibe la activación de células T mediante el bloqueo de la transcripción de las primeras citoquinas. En particular, el pimecrolimus inhibe a concentraciones nanomolares la síntesis la interleucina-2 , el interferón gamma, la interleucina-4, y la interleucina-10 en las células T humanas. Además,  in vitro el pimecrolimus previene la liberación de citokinas inflamatorias y mediadores de los mastocitos después de la estimulación por el antígeno/IgE.

Farmacocinética: en la mayoría de los pacientras tratados con pimecrolimus tópicamente, los niveles en sangre del fármaco se encuentran por debajo del nivel de detección. En un estudio en pacientes adultos (n = 52) con dermatitis atópica [13% -62% de superficie corporal afectada] tratados por períodos de hasta un año, se observó una concentración máxima de 1,4 ng/mL de pimecrolimus.

En el rango de concentraciones de 2-100 ng/ml de pimecrolimus in vitro este fármaco se une extensamente a las proteínas del plasma (99.5%). La fracción principal de pimecrolimus en el plasma parece estar ligado a diversas lipoproteínas. Al igual que con otros inhibidores tópicos de la calcineurina, no se sabe si el pimecrolimus se absorbe en los vasos linfáticos cutáneos o en los ganglios linfáticos regionales.

Tras la administración de una sola dosis oral de pimecrolimus marcado con C-14, se detectaron numerosos metabolitos circulantes producidos por una O-desmetilació. Los estudios realizados con microsomas hepáticos humanos indican que el pimecrolimus se metaboliza in vitro por la isoenzima CYP3A del citocromo P450. No hay evidencia de que en la piel se produzca ningún tipo de metabolismo.

Después de una dosis oral única de pimecrolimus marcado con C-14 se recuperó el 81% de la radiactividad administrada, principalmente en las heces (78,4%) en forma de metabolitos. Menos de 1% de la radioactividad detectada en las heces se debía a pimecrolimus sin alterar.

Toxicidad: En un estudio de carcinogénesis dérmica rata de 2 años utilizando pimecrolimus en forma de crema se observó, un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de adenoma de células foliculares de la tiroides en los machos con la dosis baja, media y alta en comparación con el vehículo de control. La dosis más baja crema de pimecrolimus al 0.2% representa 1,5 la dosis máxima recomendada en humano. Por vía oral no se observó tal aumento en la incidencia de adenoma de células foliculares de la glándula tiroidesl en las ratas macho con dosis de hasta 10 mg/kg/ día. Sin embargo, los estudios por vía oral pueden no reflejar la exposición continua o el mismo perfil metabólico que por la vía cutánea. 

En un estudio de carcinogénesis dérmica en ratón usando el pimecrolimus en una solución etanólica, no se observó ningún aumento en la incidencia de neoplasmas en la piel u otros órganos hasta la dosis más alta de 4 mg/kg/día.  Sin embargo, se observaron cambios linfoproliferativos (incluyendo linfoma) al cabo de 13 semanas, usando el pimecrolimus en una solución etanólica a una dosis de 25 mg/kg/día.

En un estudio de carcinogénesis en ratón por vía oral (sonda nasogástrica), se observó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de linfoma con las dosis altas de 45 mg/kg/día. No se produjeron tumores relacionados con el fármaco con la dosis oral de 15 mg/kg/día.

Cuando el pimecrolimus se administró en dosis de 10 mg/kg/día con el alimento, se observó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de timoma benigno. Las dosis de 5 mg/kg/día en las hembras y de 1 mg/kg/día en los machos no produjeron tumores.

En un estudio fototoxicidad de 52-semanas de duración, la mediana de tiempo hasta la aparición de un tumor de la piel se redujo en los ratones sin pelo con la exposición simultánea a la radiación UV (40 semanas de tratamiento seguido de 12 semanas de observación).

Se ha llevado cabo un estudio de toxicidad de 39 semanas en el mono con dosis de pimecrolimus de 15, 45 y 120 mg/kg/día. Se observó un aumento dependiente de la dosis en la expresión de un trastorno linfoproliferativo inmunosupresor asociado con linfocriptovirus (una cepa de virus de los primates relacionado con el virus de Epstein Barr humano). Este trastorno en los monos refleja lo que se ha observado en pacientes con trasplantes después de un tratamiento inmunosupresor sistémico crónico. En ambos casos, estos trastornos pueden progresar a linfoma, dependiendo de la dosis y la duración de la terapia inmunosupresora sistémica.

La batería de pruebas in vitro  de genotoxicidad, tales como el test de Ames, el ensayo de linfoma de ratón L5178Y, y el ensayo de aberraciones cromosómicas en células V79 de hámster chino e in vivo, (ensayo de micronúcleos en el ratón) en no reveló ninguna evidencia de potencial mutagénico o clastogénico inducido por el pimecrolimus.

En los estudios de fertilidad oral y de desarrollo embriofetal en ratas se observaron alteraciones del ciclo, pérdida posterior a la implantación y reducción del tamaño de la camada con la dosis de 45 mg/kg/día. Las dosis de 10 mg/kg/día no tuvieron ningún efecto adverso.

En los machos se observó una reducción del peso del testículo y del epidídimo, reducción de los recuentos de espermatozoides testiculares y espermatozoides móviles con las dosis de 45 mg/Kg/día. Las dosis de 2 mg/kg/día no afectaron la fertilidad en las ratas macho.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la dermatitis atópica:

El pimecrolimus crema al 1% está indicado como tratamiento de segunda línea de la dermatitis atópica en adultos no inmunodeprimidos y niños de más de dos años de edad, cuando han fracasado o no están indicados otros tratamientos.

Administración tópica:

• Adultos y niños: el tratamiento se debe suspender cuando se resuelven los síntomas y signos de la dermatitis (p.ej. picor, enrojecimiento, erupción cutánea. Si persisten los signos y síntomas más allá de 6 semanas, los pacientes deben ser revisados ​​por su médico para confirmar el diagnóstico de la dermatitis atópica.

Se debe evitar el uso continuo a largo plazo del pimecrolimus crema, y la aplicación debe limitarse a las áreas afectadas por la dermatitis atópica.

No se ha evaluado la seguridad del pimecrolimus crema bajo vendaje oclusivo, que puede promover la absorción sistémica.

Tratamiento del lupus eritematoso cutáneo:

Administración tópica:

• Adultos: aplicar una fina capa de pimecrolimus crema al 1% sobre la piel afectada dos veces al día.

Se ha utilizado el pimecrolimus en monoterapia o asociado a betametasona 0.1% durante 3 a 8 semanas. La experiencia en esta indicación es limitada.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El pimecrolimus crema al 1% está contraindicado en individuos con antecedentes de hipersensibilidad a pimecrolimus o a cualquiera de los componentes de la crema.

No se han evidenciado fototoxicidad o fotoalergia los estudios clínicos con 24 y 33 voluntarios sanos, respectivamente. En los estudios de seguridad, el pimecrolimus crema no induce sensibilización por contacto o irritación acumulativa.

Se desconoce la seguridad a largo plazo de los inhibidores de la calcineurina. Se han descrito algunos casos de linfoma y cánceres de piel en pacientes tratados con inhibidores de la calcineurina, incluyendo al pimecrolimus, si bien no se ha podido establecer una relación causal. Por lo tanto, se debe evitar el uso continuo a largo plazo de los inhibidores tópicos de la calcineurina, como el pimecrolimus crema, en cualquier grupo de edad, y su aplicación debe limitarse a las áreas afectadas po la dermatitis atópica.

El pimecrolimus crema al 1% se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados del pimecrolimus administrado por vía tópica en mujeres embarazadas. La experiencia con crema de pimecrolimus al 1% cuando es utilizada por mujeres embarazadas es muy limitada como para permitir la evaluación de la seguridad de su uso durante el embarazo. El pimecrolimus atraviesa la placenta de los animales de laboratorio tratados por vía oral y produce daños embriofetales cuando se administra en dosis muy elevadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este fármaco debe usarse durante el embarazo sólo cuando sea claramente necesario.

Se desconoce si este fármaco se excreta en la leche humana. Debido al potencial del pimecrolimus de inducir reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si se suspende la lactancia o el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

REACCIONES ADVERSAS

En los estudios clínicos realizados en comparación con placebo, el pimecrolimus fue discontinuado debido a las reacciones adversas en el 4% de los pacientes, frente al 3% de los que recibieron el placebo. La reacción adversa más frecuente fue ardor en la zona aplicada que se presentó en el 8 a 26% de los casos.

Otras reacciones adversas fueron infecciones del tracto respiratorio (14.2%), nasofaringitis (10.1%), infección de la piel (3.0%), gripe (3.05), otitis (2.2%), impétigo (1.9%), foliculitis (1.1%), sinusitis (1.1%) y neumonía (1.1%). Con una frecuencia inferior al 1% se han descrito faringitis, molusco contagioso, bronquitis, herpes simple, tonsitilis, infección vírica, gastroenteritis, papiloma e infecciones oculares.

Se han descrito reacciones anafilácticas caracterizadas por irritación ocular después de la aplicación de la crema en los párpados o en las proximidades de los ojos, edema angioneurótico, edema facial, sofocos asociados con la ingesta de alcohol y manchas en la piel.

PRESENTACION

ELIDEL, crema al 1%.

REFERENCIAS

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Monografía creada 2 de Septiembre de 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).