PIRIMETAMINA EN VADEMECUM

	PIRIMETAMINA
	DESCRIPCION La pirimetamina es un antimalárico sintético. Química y farmacológicamente, pirimetamina es similar a la trimetoprima, un componente de cotrimoxazol. En combinación con la quinina, con dapsona o una sulfonamida, la pirimetamina se utilizado para el erradiación del Plasmodium falciparum resistente a la cloroquina. En combinación con una sulfonamida o clindamicina, la pirimetamina se utiliza para el tratamiento de la toxoplasmosis. Al igual que la cloroquina y la hidroxicloroquina, la pirimetamina es un agente esquistozomicida y es activo contra las formas eritrocíticas asexuadas de los plasmodios susceptibles, pero tiene una acción mucho más lenta. Mecanismo de acción: La pirimetamina se une la dihidrofolato reductasa inhibiendo su actividad en las células de mamíferos y de los parásitos. Su afinidad hacia la enzima protozoaria es mucho mayor que hacia la enzima de los mamíferos. Por lo tanto, la síntesis de ácido fólico, esencial para la supervivencia de los organismos susceptibles, queda bloqueado. En comparación con otros fármacos que poseen un mecanismo similar, la pirimetamina es aproximadamente 10 veces más potente que el trimetoprim, pero es menos potente que el metotrexato o trimetrexato. Los organismos contra los cuales la pirimetamina es activas incluyen Toxoplasma gondii, Isospora belli, y Pneumocystis carinii. La pirimetamina, en combinación con dapsona, puede ser adecuada para la prevención del Plasmodium falciparum resistente a la cloroquina. Sin embargo, para el tratamiento de la infestación por este organismo la pirimetamina tiene ser utilizada con una sulfonamida y la quinina. La pirimetamina es ineficaz frente al Plasmodium vivax debido a su resistencia. La resistencia es alta en las zonas donde la pirimetamina se ha utilizado ampliamente. En general, la pirimetamina nunca se usa como un único agente para el tratamiento de la malaria. Farmacocinética: Después de la administración oral, la pirimetamina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, alcanzando las concentraciones séricas máximas en 2-6 horas. La pirimetamina se une a las proteínas plasmáticas en un 80 a 87%. La distribución es principalmente en los riñones, los pulmones, el hígado y el bazo, con concentraciones elvadas en las células sanguíneas. Se metaboliza en el hígado, produciendo varios metabolitos no identificados. La semi-vida de la pirimetamina oscila entre 80 y 123 horas, pero puede ser tan baja como 23 horas en pacientes con SIDA, lo que puede ser debido a cambios en la función hepática o alteración del metabolismo del fármaco. La pirimetamina y sus metabolitos se excretan en la orina. La excreción urinaria puede persistir durante 30 días. La pirimetamina atraviesa la placenta y se distribuye en la leche materna. Toxicidad: La pirimetamina no es mutagénica en el test de de Ames de mutación puntual "in vitro", pero es positiva en el ensayo de linfoma de ratón L5178Y / TK +/- en ausencia de activation exógena o metabólica. En los linfocitos de sangre humanas cultivados "in vitro" se observan aberraciones cromosómicas estructurales inducidas por pirimetamina. "In vivo", los cromosomas analizados de la médula ósea de ratas tratadas con pirimetamina mostraron un mayor número de aberraciones estructurales y numéricas.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Los siguientes organismos generalmente se consideran susceptibles a la pirimetamina in vitro: Plasmodium falciparum; Plasmodium malariae; Plasmodium ovale; Plasmodium vivax; Pneumocystis carinii; Toxoplasma gondii. Para el tratamiento de los ataques agudos de malaria: NOTA: La pirimetamina sólo debe utilizarse en zonas en las que hay plasmodios susceptibles. Se recomienda que ls pirimetamina se administre en conjunción con la cloroquina, y para las cepas resistentes a la cloroquina administrar con sulfonamidas, y, posiblemente, con quinina. Administración oral: Adultos y niños mayores de 10 años: 25 mg PO una vez al día durante 3 días. Cuando la terapia de combinación no es posible y pirimetamina debe ser utilizado en monoterapia en un ataque agudo, se deben administrar 50 mg por vía oral una vez al día durante 3 días. Niños de 20-40 kg: 25 mg por vía oral una vez al día durante 3 días. Niños de 10-20 kg: 12.5 mg PO / día durante 3 días. Niños <10 kg: 6,25 mg PO / día durante 3 días. Para la profilaxis de la malaria y el control de su transmisión: NOTA: Para todos los grupos de edad, la dosificación debe comenzar 2 semanas antes y durante la exposición a la malaria y continuar durante 10 semanas después de abandonar la zona endémica. Administración oral: Adultos y niños mayores de 10 años: 25 mg por vía oral una vez por semana. Niños de edad 4-10 años: 12,5 mg PO una vez por semana. Niños menores de 4 años de edad: 6,25 mg PO una vez por semana. Para el tratamiento de la toxoplasmosis: • Para el tratamiento de la toxoplasmosis en combinación con sulfadiazina: Administración oral: Adultos: En general es recomendable una dosis de 50-75 mg por vía oral una vez al día, en combinación con 1-4 g / día de una sulfonamida del tipo sulfapirimidina durante 1-3 semanas. A continuación, reducir la dosis de cada fármaco en alrededor de la mitad y continuar la terapia durante otras 4-5 semanas. Niños: los niños mayores, deben recibir durante los primeros 2 días una dosis de carga de 2 mg/kg PO por día hasta un máximo de 50 mg por vía oral dividida en dos dosis iguales. La dosis de mantenimiento es de 1 mg / kg PO por día dividido en dos dosis iguales (máximo = 25 mg / día) en combinación con leucovorina más sulfadiazina. La duración de la terapia es generalmente 4-6 semanas • Para el tratamiento de la toxoplasmosis congénita, en lactantes con o sin manifestaciones clínicas de la infección: Administración oral: Bebés: se recomienda para los primeros 6 meses, pirimetamina 1-2 mg / kg PO por día durante 2 días, luego 1 mg / kg PO por día durante 2 meses, luego 1 mg / kg PO por día el lunes, miércoles y viernes para el resto de los seis meses. Concomitantemente se administran sulfadiazina y leucovorina. En los siguientes 6 meses, el mismo régimen puede continuar o puede alternarse mensualmente con espiramicina. Para los bebés con afectación moderada a severa, el primer régimen de 6 meses se debe continuar por un año completo o se puede modificar para proporcionar pirimetamina 1 mg/kg PO por día durante los primeros 6 meses. • Para el tratamiento de la encefalitis toxoplásmica en pacientes inmunocomprometidos, en combinación con clindamicina o sulfadiazina: Administración oral: Adultos: En un ensayo aleatorizado en 59 pacientes con SIDA y presunta encefalitis toxoplásmica, los pacientes fueron tratados durante 6 semanas con pirimetamina y leucovorina-clindamicina o pirimetamina y leucovorina -sulfadiazine. Aunque hubo una tendencia hacia una mayor eficacia a los 42 días para el grupo de sulfadiazina, esta tendencia no fue estadísticamente significativa. La dosis de pirimetamina fue una dosis de carga de 200 mg (a veces administrada en dosis divididas durante 24 horas), seguida de 75 mg una vez al día PO. (Leucovorina se dosificó a 10 mg / día PO.) Los niños: los niños mayores, deben recibir una dosis de carga de 2 mg/kg PO por día hasta un máximo de 50 mg por vía oral dividida en dos dosis iguales durante 2 días. La dosis de mantenimiento es de 1 mg/kg PO por día dividido en dos dosis iguales (máximo = 25 mg/día) en combinación con leucovorina más sulfadiazina. La duración de la terapia es generalmente 4-6 semanas. • Para la profilaxis de toxoplasmosis en pacientes inmunodeprimidos: - Para la profilaxis toxoplasmosis primaria en adultos toxoplasma-seropositivos infectados por el VIH y adolescentes con < 100 CD4 + células/mm3, en pacientes que no pueden tolerar el cotrimoxazol: Administración oral: Adultos y adolescentes: El CDC recomienda pirimetamina 50 mg por vía oral una vez por semana en combinación con leucovorina, más dapsona. Alternativamente, puede administrarse un régimen de pirimetamina 75 mg PO una vez semanal en combinación con leucovorina y dapsona. Estos regímenes también proporcionan la profilaxis eficaz contra Pneumocystis carinii. - Para la profilaxis de la toxoplasmosis primaria en niños toxoplasma-seropositivos infectados por el VIH o en niños con inmunosupresión severa (es decir, los bebés 1-12 meses de edad con un recuento de CD4 + < 750 células / mm3 o un porcentaje de CD4 + < 15% , niños de 1-5 años de edad con un recuento de CD4 + < 500 células/mm3 o CD4 + <15%; o los niños de 6-12 años de edad con un recuento de CD4 + < 200 células / mm3 o CD4 + <15%), cuando el cotrimoxazol no se puede tolerar : Administración oral Niños y los bebés 1 mes o más: El CDC recomienda 1 mg / kg PO una vez al día en combinación con dapsona más leucovorina. • Para la profilaxis secundaria de la toxoplasmosis en pacientes infectados por el VIH que han sido tratados por un episodio agudo de la encefalitis por toxoplasmosis Administración oral: Adultos y adolescentes: El CDC recomienda un régimen de pirimetamina 25-75 mg PO una vez al día en combinación con sulfadiazina más leucovorina. En los pacientes que no pueden tolerar las sulfonamidas, la pirimetamina 25-75 mg PO una vez al día puede ser administrada en combinación con clindamicina más leucovorina. Sinn embargo, a diferencia del régimen que contiene sulfadiazina, este régimen no ofrece protección adicional contra Pneumocystis carinii. Niños y bebés: El CDC recomienda pirimetamina 1 mg / kg o 15 mg / m2 hasta un máximo de 25 mg por vía oral una vez al día en combinación con leucovorina y sulfadiazina. En los pacientes que no pueden tolerar las sulfamidas, la pirimetamina 1 mg / kg PO una vez al día puede administrarse en combinación con leucovorina y clindamicina. Sin embargo, a diferencia del régimen que contenía sufladiazina, este régimen no ofrece protección adicional contra Pneumocystis carinii. Para la profilaxis primaria frente a Pneumocystis carinii en pacientes infectados por VIH con < 200 células CD4 positivas o en pacientes infectados por VIH con candidiasis orofaríngea o fiebre inexplicable de > 2 semanas, o para la profilaxis secundaria en pacientes infectados por el VIH que han recibido tratamiento para un episodio agudo de neumonía por Pneumocystis carinii: Administración oral: Adultos y adolescentes: En los pacientes que no pueden tolerar el cotrimoxazol, un régimen alternativo recomendado por el CDC es pirimetamina 50 mg PO una vez por semana en combinación con dapsona más leucovorina. Alternativamente, se puede administrar pirimetamina 75 mg PO una vez por semana en combinación con dapsona más leucovorina. Estos regímenes también proporcionan profilaxis eficaz contra el Toxoplasma gondii. La profilaxis de PCP primaria puede interrumpirse en pacientes adultos cuya CD4 + es > 200 células/L durante 3-6 meses. La profilaxis primaria deben reiniciarse si el recuento de CD4 + cae a <200 células/L o los pacientes experimentan candidiasis orofaríngea.
	Para el tratamiento de isosporiasis Administración oral: Adultos: se recomienda una dosis de pirimetamina de 75 mg PO una vez al día en combinación con leucovorina 10 mg PO una vez al día durante 14 días. Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis necesaria.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El uso de la pirimetamina debe evitarse en pacientes con cualquier anemia preexistente, especialmente anemia megaloblástica, porque el antagonismo hacia el ácido fólico puede potenciar la enfermedad. Cualquier paciente con deficiencia de folato debe ser tratado con mucho cuidado, sobre todo en el tratamiento de la toxoplasmosis, para el cual se utilizan dosis más altas. Si se produce la anemia megaloblástica, el tratamiento con pirimetamina debe interrumpirse. Si la terapia no puede ser interrumpida , debe considerarse una dosis más baja y/o se debe administrar ácido folínico debe administrarse. Los recuentos sanguíneos se deben controlar regularmente, especialmente cuando se prescriben dosis de pirimetamina superiores 25 mg/día.Algunos médicos recetan rutinariamente ácido folínico al administrar altas dosis de pirimetamina. La pirimetamina se debe utilizar con precaución en pacientes con supresión de la médula ósea debido a la mielosupresión puede conducir a leucopenia, agranulocitosis, o trombocitopenia No se deben administrar inyecciones intramusculares a pacientes tratados con pirimetamina. Las inyecciones IM pueden causar sangrado, moretones o hematomas debido a la trombocitopenia secundaria a la supresión de la médula ósea. La pirimetamina se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedades dentales. La pirimetamina puede causar mielosupresión y puede haber un mayor riesgo de infección. El trabajo dental se debe realizar antes de iniciar la terapia con pirimetamina o se debe aplazar hasta que los recuentos de sangre vuelvan a la normalidad. Los pacientes deben ser instruidos sobre la higiene oral adecuada. La pirimetamina se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de alcoholismo, debido a posibles problemas de absorción. La pirimetamina se debe utilizar con precaución en pacientes con un trastorno convulsivo, especialmente cuando se administra para el tratamiento de la toxoplasmosis, ya que las dosis altas de la droga pueden precipitar un ataque. La pirimetamina, ya sea solo o en combinación con una sulfonamida, se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad hepática debido a la pirimetamina se metaboliza en el hígado. La pirimetamina, ya sea sola o en combinación con una sulfonamida, debe utilizarse con precaución en la enfermedad renal. Debido a que las sulfonamidas pueden inducir cristaluria, se debe mantener una ingesta adecuada de líquido. La creatinina sérica debe ser evaluado antes de prescribir pirimetamina. Las reacciones alérgicas pueden ocurrir durante el tratamiento con pirimetamina. El fármaco debe suspenderse a la primera señal de erupción o si se observa cualquier cambio en las células de la sangre. La pirimetamina en combinación con una sulfonamida se debe utilizar con precaución en pacientes con asma bronquial, ya que están en riesgo de desarrollar reacciones alérgicas.
	La pirimetamina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. La pirimetamina sola o en combinación con una sulfonamida, se debe utilizar con extrema precaución durante el embarazo. No se recomienda su uso en las primeras 14 a 16 semanas, debido a posibles interferencias en el metabolismo del ácido fólico, lo que podría causar defectos de nacimiento. Si el uso no puede evitarse durante el primer trimestre, se recomienda el uso concomitante de ácido folínico. Las pacientes deben ser advertidos de los posibles riesgos, y debe llevarse a cabo cuando sea posible unl tratamiento alternativo . Hay también algunos indicios de que la pirimetamina reduce las tasas de fertilidad, por lo que los pacientes que esperan quedar embarazadas deben ser advertidos de esta posibilidad. La pirimetamina se excreta en la leche materna y no debe utilizarse en madres en periodo de lactancia, ya que puede interferir con el metabolismo del ácido fólico del lactante. La cantidad de fármaco se excreta en la leche materna no es suficiente para proporcionar una protección de la malaria para el lactante. La pirimetamina en combinación con una sulfonamida no debe ser usado por las madres lactantes debido a la posible ictericia nuclear inducida por fármacos.
	INTERACCIONES La pirimetamina debe utilizarse con precaución con otros depresores de la médula ósea o con antagonistas de folato, debido a sul potencial para el desarrollo de discrasias sanguíneas incluyendo la anemia megaloblástica, agranulo-citosis, trombocitopenia. La combinación de pirimetamina con sulfonamidas puede ser sinérgica contra organismos susceptibles, pero en cambio, la depresión de la médula ósea es más probable que ocurra con la terapia de combinación. Los recuentos hematológicos debe monitorizarse de forma rutinaria en los pacientes tratados con ambos fármacos simultáneamente. Otros medicamentos que pueden interactuar con la pirimetamina de esta manera incluyen la carbamazepina, la clozapina, cloranfenicol, fenotiazinas, procainamida, los inhibidores anti-retrovirales de la transcriptasa inversa, los agentes antineoplásicos, o los agentes antitiroideos. Algunos autores sugieren administrar rutinariamente leucovorina (ácido folínico) durante el tratamiento con pirimetamina incluso cuando se no se utilizan ninguno de los fármacos anteriores. El ácido fólico, la vitamina B9, puede interferir con la acción de pirimetamina y por lo tanto, no debe utilizarse concomitantemente con esta. Se ha descrito que el ácido fólico ha interferido con la acción de pirimetamina en el tratamiento de toxoplasmosis. La combinación de pirimetamina y clindamicina ha demostrado ser beneficioso en el tratamiento de la encefalitis toxoplásmica.
	REACCIONES ADVERSAS Los trastornos hematológicos son las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con pirimetamina, especialmente cuando el medicamento se administra en dosis altas. El agotamiento del ácido fólico puede precipitar agranulocitosis, la cual puede, a su vez, causar fiebre o faringitis, trombocitopenia, anemia megaloblástica y glositis, que puede incluir la pérdida del gusto. Estas condiciones suelen ser reversibles con la suspensión del fármaco y la administración de leucovorina. Puede ocurrir urticaria durante el tratamiento con pirimetamina y puede ser el primer signo de una reacción adversa más grave, como el síndrome de Stevens-Johnson. la necrólisis epidérmica tóxica, dermatitis exfoliativa. Otras reacciones dermatalogicas incluyen fotosensibilidad, prurito, y vasculitis. La pirimetamina debe suspenderse a la primera señal de erupción. Pueden ocurris anorexia, náuseas / vómitos, dolor abdominal y diarrea durante el tratamiento con pirimetamina y puede ser aliviado tomando el medicamento con alimentos. Se ha reportado una necrosis hepática fatal durante el tratamiento con pirimetamina-sulfadoxina, aunque los autores concluyeron que sulfadoxina fue probablemente el agente causal. Los efectos sobre el sistema nervioso central de la pirimetamina incluyen debilidad, ataxia, temblores, e insuficiencia respiratoria, pero también puede causar convulsiones, especialmente en pacientes con un trastorno convulsivo preexistente.
	Tras la ingestión de 300 mg o más de pirimetamina, pueden presentarse efectos adversos gastrointestinales y/o del sistema nervioso central incluyendo convulsiones. Los síntomas iniciales son generalmente gastrointestinales y pueden incluir dolor abdominal, náuseas, vómitos graves y repetidas, posiblemente incluyendo hematemesis. La toxicidad del sistema nervioso central puede manifestarse por una excitabilidad inicial y generalizada y convulsiones que pueden ser seguidoa por depresión respiratoria, colapso circulatorio y la muerte en pocas horas. Los síntomas neurológicos aparecen rápidamente (30 minutos a 2 horas después de la ingestión del fármaco), lo que sugiere que la sobredosis dea pirimetamina tiene un efecto tóxico directo sobre el sistema nervioso central. La dosis letal es variable, siendo la menor reportada de una sola dosis fatal de ser 375 mg. Hay, sin embargo, los informes de pacientes pediátricos que se han recuperado después de tomar 375 a 625 mg. No existe un antídoto específico para la intoxicación aguda con pirimetamina. En caso de sobredosis, deben emplearse medidas sintomáticas y de apoyo. Se recomienda lavado gástrico, que es eficaz si se lleva a cabo muy pronto después de la ingestión del fármaco. El diazepam parenteral puede ser usado para controlar las convulsiones. El ácido folínico también debe administrarse dentro de las 2 horas de la ingestión por ser más eficaz contra los efectos sobre el sistema hematopoyético. Debido a la larga semi-vida e la pirimetamina, se recomienda un control diario de los recuentos de sangre periférica durante varias semanas después de la sobredosis hasta que se restablezcan los valores hematológicos normales.
	PRESENTACION Pyrimethamine Daraprim® comp. 25 mg
	REFERENCIAS Dannemann B, McCutchan A, Israelski D et al. Treatment of toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. Ann Intern Med 1992;116:33—43. Centers for Disease Control and Prevention. 1999 USPHS/IDSA Guidelines for the prevention of opportunistic infections in persons infected with human immunodeficiency virus. Morbid Mortal Weekly Rep 1999;48:1—66. Podzamczer D, Miro JM, Bolao F et al. Twice-weekly maintenance therapy with sulfadiazine-pyrimethamine to prevent recurrent toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. Ann Intern Med 1995:123:175—80. Zitelli BJ, Alexander J, Taylor S et al. Fatal hepatic necrosis due to pyrimethamine-sulfadoxine (Fansidar). Ann Intern Med 1987;106:393—5. Luft BJ, Hafner R, Korzun AH et al. Toxoplasmic encephalitis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1993;329:995—1000. Rajapakse S, Chrishan Shivanthan M, Samaranayake N, Rodrigo C, Deepika Fernando S. Antibiotics for human toxoplasmosis: a systematic review of randomized trials. Pathog Glob Health. 2013 Jun;107(4):162-9 Obonyo CO, Juma EA. Clindamycin plus quinine for treating uncomplicated falciparum malaria: a systematic review and meta-analysis. Malar J. 2012 Jan 4;11:2. doi: 10.1186/1475-2875-11-2. Review. Rodriguez M, Fishman JA. Prevention of infection due to Pneumocystis spp. in human immunodeficiency virus-negative immunocompromised patients. Clin Microbiol Rev. 2004 Oct;17(4):770-82, Fishman JA. Prevention of infection due to Pneumocystis carinii. Antimicrob Agents Chemother. 1998 May;42(5):995-1004.
	Monografía revisada el 17 de Febrero de 2012.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).