PENICILAMINA EN VADEMECUM

	DESCRIPCION La penicilamina es un agente quelante utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Wilson. También se utiliza para reducir la excreción de cistina en la cistinuria y en el tratamiento de la artritis reumatoide severa que no responde a otros tratamientos. Farmacología: Estudios in vitro han puesto de manifiesto que un átomo de cobre se combina con dos moléculas de penicilamina, de manera que 1 gr del fármaco sería capaz de capturar 200 mg de cobre. En la práctica, el cobre eliminado es menos del 1% de esta cantidad. La penicilamina reduce la excreción de cistina en la cistinuria, formando con esta un disulfuro penicilamina-cistina, mucho más soluble que la cistina, que es fácilmente eliminado. La penicilamina interfiere con la formación de enlaces cruzados entre las moléculas de tropocolágeno y rompe los enlaces cuando se forman. Aunque se desconoce el mecanismo de acción de la penicilamina en la artritis reumatoide, el fármaco parece suprimir la actividad de la enfermedad. A diferencia de los inmunosupresores citotóxicos, la penicilamina reduce notablemente el factor reumatoide IgM, pero no deprime de forma significativa los niveles de inmunoglobulinas séricas. A diferencia de los inmunosupresores citotóxicos que actúan sobre las células T y B, el penicilamina sólo suprime la actividad de las células T. Farmacocinética: la penicilamina se absorbe rápida pero incompletamente por el tracto digestivo (40-70%) siendo muy considerables las variaciones interindividuales. Los alimentos, los antiácidos y el hierro reducen su absorción. Después de una dosis oral de 250 mg, las concentraciones plasmáticas máximas (1 a 2 mg/ml) tienen lugar a las 1-3 horas. El fármaco aparece en el plasma como penicilamina libre, penicilamina disulfuro y cisteína-penicilamina disulfuro. Aproximadamente el 80% de la penicilamina plasmática se encuentra unida a las proteínas, eritrocitos y macrófagos. Una pequeña porción del fármaco es metabolizada en el hígado a s-metil-penicilamina. La excreción de este fármaco es primariamente renal, en forma de disulfuro.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Tratamiento de la enfermedad de Wilson: la dosis óptima de penicilamina se debe determinar midiendo la excreción de cobre urinario y determinando los niveles plasmáticos de este metal. Si el fármaco se tolera bien, una dosis inicial de 0.75 g a 1.5 g resulta en una cupriuresis inicial de 2 mg en 24 horas. Estas dosis se deben mantener durante unos tres meses comprobando periódicamente los niveles de cobre libre en el suero. Los pacientes convenientemente controlados usualmente tienen < 10 mg/dl de cobre. Raras veces es necesario aumentar las dosis a los 2 g/día. En los pacientes que no toleran una dosis inicial de 1 g/día, se iniciará el tratamiento con 250 mg/dia aumentando gradualmente el tratamiento hasta la máxima dosis tolerada o 1-1.5 g/día. Al mismo tiempo, los pacientes deberán evitar el consumo de alimentos ricos en cobre como el chocolates, las nueces, los mariscos y el brécol y beber agua desmineralizada. Tratamiento de la cistinuria: las dosis usuales de penicilamina en el tratamiento de la cistinuria son de 2 g/día en adultos, oscilando entre 1 y 4 g/dia. En los enfermos pediátricos la dosis media es de 30 mg/kg/día. En ambos casos, la dosis diaria se debe administrar en 4 veces y si ello no es posible, en tres, administrando una dosis mayor por la noche. Si se necesita reducir las dosis debido a las reacciones adversas, se procurará mantener la dosis de por la noche. Las dosis se deben individualizar de manera que la excreción diaria de cistina sea de 100-200 mg en los pacientes sin historia de cálculos renales y de 100 mg en los que hayan tenido cálculos y/o dolores renales. Es conveniente iniciar el tratamiento con dosis de 250 mg/dia e ir aumentando progresivamente la dosis hasta obtener un control adecuado de la cistinuria. De esta manera se consigue un mejor control sobre los efectos del fármaco y se reducen los efectos secundarios. Los pacientes con cistinuria deberán beber copiosamente en particular antes de acostarse ya que la orina nocturna es más concentrada que la del día. Además, cuanto mayor sea la ingesta de líquidos, menores son las dosis de penicilamina necesarias. También se tendrá que considerar una dieta adecuada. Tratamiento de la artritis reumatoide: la respuesta clínica de la artritis reumatoide a la penicilamina es muy lenta, y son necesarios entre dos y tres meses antes de tener una respuesta evidente. El tratamiento recomendado es de comenzar con una dosis inicial de 125 o 250 mg/dia, dosis que será incrementada a intervalos de uno a tres meses en 125 o 250 mg/dia, según la respuesta del paciente y su tolerancia al fármaco. Cuando se consiga una remisión adecuada de los síntomas, se deben mantener las dosis alcanzadas. Si después de dos o tres meses de tratamiento con dosis de 500 -750 mg no hubiera signos de remisión y el fármaco fuera bien tolerado, las dosis se pueden ir aumentando en 250/mg al día a intervalos de 2-3 meses hasta conseguir un control adecuado de la enfermedad o se observasen signos de toxicidad. Si después de 3 ó 4 meses con dosis de 1000 a 1500 mg/dia de penicilamina no se observase ninguna mejoría, el fármaco debe ser discontinuado ya que se puede suponer que el paciente no responde al mismo. Las dosis de mantenimiento se deben individualizar en función de la dosis alcanzadas en la fase anterior. Muchos pacientes responden satisfactoriamente a dosis entre 500 y 750 mg/dia e incluso algunos necesitan dosis menores. En algunos pacientes puede ser necesario incrementar las dosis de mantenimiento a los 6 o 9 meses para conseguir un resultado óptimo. En estos casos, las dosis de penicilamina se aumentarán en 125 o 250 mg/dia cada trimestre. Las dosis superiores a 1 g/dia son poco frecuentes, pero ocasionalmente se ha necesitado hasta 1.5 g/dia. En los pacientes en los que se haya observado una buena respuesta clínica y experimenten una exacerbación de la actividad de la enfermedad (que usualmente es limitada y se resuelve por sí misma en dos o 3 semanas) puede considerarse la administración de fármacos anti-inflamatorios no esteroídicos, solo durante el tiempo que la exacerbación se mantenga. No se ha establecido la duración óptima del tratamiento con penicilamina en la artritis reumatoide. Si el paciente se encuentra estabilizado durante seis meses o más, puede intentarse una reducción de la dosis con decrementos de 125 o 250 mg a intervalos de 3 meses. Los datos clínicos indican que hasta los 500 mg/dia, la penicilamina puede ser administrada de una sola vez. Las dosis mayores se deben administrar fraccionadamente. La seguridad y eficacia de la penicilamina en pediatría no han sido establecidas. No se han realizado estudios de carcinogénesis a largo plazo en animales de laboratorio. Sin embargo en un estudio en ratones híbridos NZB, la mitad de los animales desarrolló una leucemia linfocítica despues de seis meses con dosis intraperitoneales de penicilamina de 400 mg/kg, 5 días por semana. Dado que estas dosis son unas 20 veces superiores a las máximas utilizadas terapeúticamente, se desconoce su significancia clínica.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES Exceptuando el tratamiento de la enfermedad de Wilson y algunos casos de cistinuria, la penicilamina está contraindicada durante el embarazo. La penicilamina ha demostrado ser teratogénica en las ratas cuando se administró en dosis sólo 6 veces superiores a las utilizadas en clínica. Las malformaciones observadas consistieron en hendiduras palatinas y defectos esqueléticos además de una toxicidad fetal manifestada por las resorciones fetales. Aunque en el ser humano no se han realizado estudios controlados y se han descrito embarazos normales, también se han descrito casos de cutis laxo congénito y, en un caso de una paciente tratada de artritis reumatoide con penicilamina, malformaciones esqueléticas y de la piel, asi como retraso mental. Por lo tanto, como regla general, la penicilamina no debe ser administrada durante el embarazo y si no es posible evitarla, se deberán sopesar los posibles beneficios frente al riesgo para el feto. La única excepción es el tratamiento de la enfermedad de Wilson, en la que la penicilamina protege a la madre de una recaída. En estos casos, se recomienda no superar dosis de 1 g diario y si se planea una cesárea las dosis se deberán reducir a 250 mg durante las seis últimas semanas del embarazo y postoperativamente hasta que la herida haya cicatrizado. Se desconoce si la penicilamina se excreta en la leche materna, por lo que su uso está contraindicado durante la lactancia.
	Los pacientes con historia de anemia aplástica o agranulocitosis relacionada con la penicilamina no deben reiniciar tratamientos con este fármaco. Tampoco se administrará la penicilamina a pacientes con historia o evidencia de enfermedades renales. Se ha asociado el uso de la penicilinamina a casos fatales de algunaa enfermedades como la anemia aplástica, la agranulocitosis, trombocitopenia, síndrome de Goodpasture y miastenia grave. Se recomienda la realización de análisis hematológicos rutinarios durante el tratamiento con penicilamina, incluyendo recuento diferencial de blancos y rojos, hemoglobina, hematocrito y plaquetas cada dos semanas durante los primeros seis meses de tratamiento y una vez al mes posteriormente. Los pacientes deben aprender a reconocer los signos y síntomas de la granulocitopenia y trombocitopenia tales como fiebre, garganta seca, escalofríos o sangrado comunicando a su médico de inmediato la aparición de cualquier de ellos. Durante un tratamiento con penicilamina pueden desarrollarse proteinuria y hematuria que indican que se está produciendo una glomerulopatía membranosa que puede progresar hasta un síndrome nefrótico. Es necesaria un vigilancia cuidadosa sobre estos pacientes. En algunos casos la proteinuria remite espontáneamente, pero en otros casos es necesario discontinuar el tratamiento. En los pacientes con artritis reumatoide en los que se desarrolle una proteinuria moderada, puede proseguirse el tratamiento con penicilamina determinando cada semana las proteínas totales en la orina de 24 horas. Si estas fueran superiores a 1 g/24 horas el tratamiento se debe discontinuarse o, al menos, las dosis se deben reducir. En algunos pacientes, la reducción de la dosis resuelve el problema de la proteinuria. La penicilamina se debe discontinuar si apareciera macro- o micro-hematuria. Se recomienda realizar radiografías renales al menos una vez al año en los pacientes con cistinuria. Los cálculos renales por cistina se suelen formar rápidamente, a veces en 6 meses o menos. También se recomiendan cada 6 meses la realización de pruebas hepáticas. Le penicilamina puede producir colestasis intrahepática y hepatitis tóxica. En raras ocasiones se presenta una bronquiolitis obliterativa, pero en cualquier caso, el paciente debe ser advertido de que deberá comunicar a su médico cualquier síntoma respiratorio, como disnea, tos inexplicable o jadeos. En estos casos, se deberá considerar una evaluación de la función respiratoria. También es muy poco frecuente la presentación de un síndrome de Goodpasture. Se han descrito toda una variedad de pénfigos durante el tratamiento con penicilamina siendo el pénfigo vulgar y el pénfigo foliáceo los más frecuentes. Pueden afectar hasta el 7% de los pacientes tratados. Cuando se sospecha la aparición de un pénfigo se debe discontinuar el tratamiento con penicilamina. Algunos pacientes pueden experimentar una respuesta febril a la penicilamina, usualmente a partir de la segunda o tercera semana de tratamiento, a veces acompañada de una erupción cutánea. En estos casos, se recomienda discontinuar el tratamienro hasta que la fiebre desaparezca y reiniciar la administración de penicilamina con dosis pequeñas aumentando estas gradualmente hasta alcanzar los niveles deseados. La administración de corticoides puede ayudar a que desaparezca la fiebre en los pacientes en los que esta reacción se haya producido varias veces. En los pacientes con artritis reumatoide, para los que existen tratamientos alternativos, se deben discontinuar la penicilamina.
	Los pacientes alérgicos a la penicilina pueden, al menos desde un punto de vista teórico, presentar hipersensibilidad cruzada por la penicilamina. Debido a sus restricciones dietéticas, los pacientes con enfermedad de Wilson y cisteinuria deben recibir un suplemento de 25 mg/día de piridoxina, ya que la penicilamina aumenta los requerimientos de esta vitamina. Es posible que estos pacientes puedan beneficiarse de preparados multivitamínicos, aunque no hay evidencia de que se produzcan deficiencia de otras vitaminas durante el tratamiento con penicilamina. En el caso de los enfermos con la enfermedad de Wilson se comprobará que los suplementos vitamínicos no contienen cobre. También se aconseja un suplemento de piridoxina en los pacientes con artritis reumatoide. Puede desarrollarse un deficiencia en hierro, en particular en los pacientes pediátricos y en las mujeres durante la menstruación. Esto puede ser debido a una ingesta baja en hierro (que es frecuente en las dietas recomendadas para la enfermedad de Wilson) y a los efectos de la penicilamina sobre la sangre. En la cistinuria, la deficiencia en hierro se debe a una baja ingesta de metionina. En estos casos puede administrarse suplementos de hierro, en forma de tratamientos cortos y teniendo en cuenta que deben transcurrir al menos dos horas entre la administración del hierro y la de la penicilamina debido a que el hierro interfiere con la absorción del fármaco. El aumento del colágeno soluble inducido por la penicilamina es la causa del aumento de la friabilidad de la piel, en particular en los lugares sometidos a presión o trauma como los hombros, los codos, las rodillas, los dedos de los pies y las nalgas. Pueden aparecer áreas purpúricas, vesículas llenas de sangre e incluso hemorragias si se rompe la piel. En presencia de estas lesiones el tratamiento con penicilamina debe seguir. Muchas veces estas lesiones desaparecen al reducir las dosis. Los efectos de la penicilamina sobre el colágeno y la elastina hacen necesaria una reduccion de la dosis a 250 mg/día cuando se prevee una operación quirúrgica. Las dosis deben restablecerse cuando la herida haya cicatrizado por completo. INTERACCIONES La penicilamina no se debe utilizar en pacientes que están bajo tratamiento con sales de oro, fármacos citotóxicos, antimaláricos o butazolidinas. Pueden mantenerse otras medidas con fármacos anti-inflamatorios no esteroídicos o corticoides sistémicos cuando se inicia el tratamiento con penicilamina. Una vez que los efectos de esta comienzan a manifestarse los analgésicos y anti-inflamatorios pueden ser discontinuados de forma gradual. La administración conjunta antiácidos alumínicos o magnésicos con penicilamina puede dar lugar a una reducción de la absorción de la penicilamina, con el correspondiente riesgo de reducción de la eficacia. Este descenso en la absorción oral de penicilamina se ha asociado a un significativo descenso de la excreción de cobre en la enfermedad de Wilson. En caso de ser necesarios, los antiácidos se deberán administrar 3 horas antes o después de la penicilamina. Se ha comprobado una reducción de la absorción digestiva de la digoxina en pacientes tratados con penicilamina. Se desconoce la significancia clínica de esta interacción. Las sales de hierro forman quelatos con la penicilamina reduciendo su absorción por el tracto digestivo y su eficacia clínica. La penicilamina ha mostrado producir trombocitopenia en el 4% los pacientes. Es, por tanto posible que pueda añadir un factor adicional de riesgo de sangrado en los pacientes que reciban un tratamiento anticoagulante, trombolítico o antiagregante plaquetario con aspirina, cloruro estroncio-89 u otros fármacos. Por otra parte, los salicilatos en grandes dosis (> 6 g/día) pueden causar hipoprotrombinemia, un factor de riesgo de sangrado adicional en los pacientes con trombocitopenia debida a la penicilamina.
	REACCIONES ADVERSAS El tratamiento con penicilamina está asociado a una elevada incidencia de efectos secundarios, algunos de los cuales son potencialmente fatales. Los pacientes tratados con este fármaco deberán ser vigilados cuidadosamente durante toda la duración del tramiento. Las reacciones adversas más frecuentes y sus porcentajes de incidencia son; Alérgicas ( 5%): prurito generalizado, rash, pénfigo y erupciones que pueden ir acompañados de fiebre, artralgia o linfadenopatias. Algunos pacientes pueden mostrar una reacción similar a la del lupus eritematoso. Se han comunicado, asimismo, casos de dermatitis exfoliativa y de urticaria. Algunos pacientes pueden desarrollar una poliartralgia migratoria con sinovitis. La tiroiditis y la hipoglucemia asociada a la producción de anticuerpos anti-insulina son extremadamente raras, pero posibles Gastrointestinales (17%): Anorexia, dolor epigástrico, naúsea, vómitos y ocasionalmente diarrea. Los sintomas gastrointestinales suelen ser reversibles al discontinuar el tratamiento. Más raramente se han producido casos de reactivación de úlcera pépticas y pancreatitis. Hematológicos: la penicilamina puede producir una depresión de la médula ósea, habiéndose descrito leucopenia (2%) y trombocitopenia (4%). Se han descrito fatalidades como consecuencia de trombocitopenia, agranulocitosis, anemia aplásica y anemia sideroblástica. Otros efectos hematológicos comunicados son púrpura trombótica trombocitopénica, anemia hemolítica, monicitosis, leucocitosis, eosinofilia y trombocitosis Renales: los pacientes bajo tratamiento con penicilamina pueden desarrollar proteínuria (6%) y hematuria que en algunos casos pueden desembocar en un síndrome nefrótico. Sistema nervioso central: se han descrito tinnitus, neuritis óptica y neuropatías periféricas y sensoriales (incluyendo poliradiculopatías como el síndrome de Guillain-Barré). Las neuropatías periféricas pueden ir acompañadas debilidad muscular. Se han comunicado casos de síndromes miasténicos con progresión a miastenia grave con ptosis, diplopía y debilidad de los músculos extraoculares. En la mayor parte de los casos, estos síntomas desaparecen al discontinuar el tratamiento con la penicilamina Otras reacciones adversas ocurridas en raras ocasiones incluyen tromboflebitis, hiperpirexia, alopecia, liquen plano, polimiositis, dermatomiositis, hiperplasia mamaria, necrólisis epidérmica tóxica, anetoderma, y síndrome de Goodpasture. En algunos pacientes se ha comunicado disgeusia que puede durar 2 o 3 meses o más y que puede resultar en una pérdida completa del sentido del gusto. Sin embargo, muchas veces esta reacción adversa es limitada y no progresa si se mantiene el tratamiento con la penicilamina. En algunos pacientes pueden desarrollarse ulceraciones de la boca similares a las de una estomatitis aftosa. A menudo, estas úlceras remiten al bajar las dosis. Otras lesiones de la boca que han sido observadas ocasionalmente han sido queilitis, glositis y gingivoestomatitis. Frecuentemente estas lesiones son dosis-dependientes y obligan a reducir las dosis de penicilamina o a discontinuar su administración También se han reportado vasculitis renales fatales, alveolitis alérgica, bronquiolitis obliterante, neumonitis intersticial y fibrosis pulmonar en algunos pacientes con artritis grave tratados con penicilamina. Existen algunas muy pocas comunicaciones en las que se ha asociado la penicilamina con la leucemia. Además, en estos caso, las circunstancias son tales que es dificil establecer una relación causa-efecto.
	En algunos casos se ha observado un aumento de la friabilidad o laxitud de la piel, arrugas excesiva, placas purpúricas y la aparición de pequeñas pápulas blancas en los lugares con cicatrices o en los que se han practicado venopunciones.
	PRESENTACION CUPRIPEN 250 Cáps. 250 mg RUBIO CUPRIPEN 50 Comp. 500 mg RUBIO SUFORTANON, 250 mg ASTA MEDICA
	REFERENCIAS Pellecchia MT, Criscuolo C, Longo K, Campanella G, Filla A, Barone P. Clinical Presentation and Treatment of Wilson's Disease: A Single-Centre Experience. European Neurology, 2003, Vol. 50 Issue 1, p48-53 Dodd, M.J.; Griffiths, I.D.; Thompson, M..Adverse reactions to D-penicillamine after gold toxicity. British Medical Journal,(1980), Vol. 280 Issue 6230, p1498-1501 ML. Schilsky: Diagnosis and treatment of Wilson’s disease. Pediatr Transplantation (2002): 6: 15–19 Jinnin M, Ihn H, Asano Y, Yamane K, Yazawa N, Tamaki K. Effect of D-penicillamine on pulmonary fibrosis in patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2003 Oct;62(10):1019-20. Jessop JD, O'Sullivan MM, Lewis PA, Williams LA, Camilleri JP, Plant MJ, Coles EC. A long-term five-year randomized controlled trial of hydroxychloroquine, sodium aurothiomalate, auranofin and penicillamine in the treatment of patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol. 1998 Sep;37(9):992-1002. Pullar T, Wrigley H, Newton K, Toothill C, Wright V. A study of adjunctive copper sulphate treatment in patients with rheumatoid arthritis who have relapsed while taking D-penicillamine. Br J Clin Pharmacol. 1991 Jan;31(1):105-7. Porter DR, McInnes I, Hunter J, Capell HA. Outcome of second line therapy in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 1994 Dec;53(12):812-5.
	Monografía revisada 1 de noviembre de 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).