PEMOLINA
	DESCRIPCION La pemolina es un estimulante del sistema nervioso central oral. La pemolina posee acciones farmacológicas que son similares a los de las anfetaminas y metilfenidato; sin embargo, sus efectos simpaticomiméticos son mínimos. Debido a su larga vida media, la pemolina se puede administrar una vez al día. La pemolina está indicado para uso en el trastorno de hiperactividad por déficit de atención (THDA), aunque debido a su hepatotoxicidad, se debe no ser considerada como terapia de primera línea para trastorno La pemolina se ha utilizado también para combatir la fatiga en pacientes con esclerosis múltiple, como una alternativa de tratamiento para la narcolepsia, y para combatir la fatiga asociada con las operaciones militares sostenidas. Debido al riesgo de insuficiencia hepática, los pacientes tratados con pemolina deben ser observados de cerca; si no hay una mejoría sintomática notable en las primeras 3 semanas de tratamiento el fármaco debe ser retirado. Mecanismo de acción: la actividad farmacológica de la pemolina es similar a la de las anfetaminas y del metilfenidato, aunque es estructuralmente diferente a estos fármacos. La pemolina, a diferencia de las anfetaminas, no sustituye a estos fármacos en animales que se autoadministran cocaína. La pemolina también causa menos efectos simpaticomiméticos y no depleciona las monoaminas. No se conocen los mecanismos por los que la pemolina altera efectos mentales y el comportamiento en los niños. Los estudios en animales sugieren que el efecto estimuladante está mediada a través de mecanismos dopaminérgicos centrales, posiblemente bloqueando el mecanismo de recaptación presente en las neuronas dopaminérgicas. Los sitios primarios de la actividad parecen estar en la corteza cerebral y las estructuras subcorticales. El inicio de acción es gradual y el beneficio clínico puede no ser evidente hasta la tercera semana de tratamiento. La pemolina tiene una débil actividad simpaticomimética, con actividad menor en la periferia. Los efectos simpaticomiméticos pueden llegar a ser más pronunciados en casos de sobredosis. La pemolina puede producir una disminución de la sensación de fatiga, un aumento de la actividad motora y del estado de alerta mental, y una leve euforia.. La pemolina también posee algunas propiedades anorexígenas. Farmacocinética: La pemolina se administra por vía oral. Las concentraciones séricas máximas se alcanzan en 2-4 horas. Los efectos estimulantes sobre el sistema nervioso central en adultos se observan típicamente después de 4 horas, con una duración de acción de al menos 8 horas. Las concentraciones en el estado estacionario se alcanzan a menudo en 2-3 días; sin embargo, los efectos terapéuticos pueden no ser observados durante al menos 2-3 semanas. El fármaco se distribuye ampliamente en todo el cuerpo, incluyendo el SNC. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 50% y no se considera clínicamente significativo. Al menos el 50% de una dosis única se metaboliza a través de vías hepáticas y otras la pemolina-diona, glucurónido de pemolina, ácido mandélico, y otros metabolitos desconocidos. La pemolina-diona exhibe una acción estimulante que es menos potente que la del compuesto original. La semi-vida de la pemolina en los adultos es más o menos de 12 horas; la semi-vida en niños oscila entre 2-12 horas. Se ha sugerido que la pemolina exhibe una cinética no lineal con la dosificación múltiple en los niños, lo que produciría una prolongación de la semi-vida media de aproximadamente 12 horas. Aproximadamente el 75% de la dosis se elimina por vía renal durante 24 horas, siendo el 50% debida a la pemolina inalterada y el resto como metabolitos. Toxicidad: se han llevado a cabo estudios de carcinogenesis en ratas con dosis de hasta 150 mg/kg/día durante 18 meses. No se observó ninguna diferencia significativa en la incidencia de neoplasmas entre los animales tratados y los animales de control. Se desconoce si la pemolina presenta propiedades mutagénicas. Los resultados de los estudios sobre la toxicidad reproductiva indican que las dosis de 18.75 y 37.5 mg/ kg/ día no afectan la fertilidad en las ratas machos y hembras.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Tratamiento de segunda línea del trastorno de hiperactividad por déficit de atención (THDA): Administración oral (comprimidos o tabletas masticables): Adultos, adolescentes y niños > = 6 años de edad: inicialmente, 37,5 mg PO en una sola dosis cada mañana. Esta dosis se puede aumentar a intervalos semanales en > 18,75 mg/día hasta que se obtenga la respuesta requerida. Las dosis usuales oscilan entre 56,25-75 mg PO por día. La dosis máxima diaria no debe exceder de 112,5 mg / día PO. Niños < años de edad: no se ha establecido la seguridad y eficacia de la pemolina en esta población NOTA: Debido al riesgo de enfermedad hepática, la pemolina se considera, por lo general, un agente de segunda línea para el THDA. NOTA: Algunos expertos abogan por el uso de medicamentos sólo durante días escolares en los niños con síntomas controlados, pero sólo si no se observan dificultades de comportamiento o sociales significativos. Una vez que el THDA es controlado, la reducción o la interrupción de dosis pueden ser posibles durante los fines de semana, vacaciones escolares o vacaciones. La dosis debe satisfacer las necesidades individuales del paciente. Para el tratamiento de la narcolepsia: Administración oral (comprimidos o tabletas masticables): Adultos y adolescentes: Inicialmente, 37,5 mg PO en una sola dosis cada mañana. Esta dosis se puede aumentar a intervalos semanales en incrementos de < 18,75 mg/día hasta que se obtenga la respuesta requerida. Las dosis efectivas oscilan entre 56,25-75 mg PO efectivo / día. La dosis máxima diaria no debe exceder de 112,5 mg / día PO. NOTA: Debido al riesgo de enfermedad hepática, la pemolina se considera por lo general un agente de segunda línea para esta enfermedad Para el tratamiento de la fatiga asociada a la esclerosis múltiple: Administración oral (comprimidos o tabletas masticables): Adultos: Inicialmente, 18,75-37,5 mg PO en una sola dosis cada mañana. Si es necesario, se aumenta la dosis a intervalos semanales en < 18,75 mg / día. La dosis máxima diaria no debe exceder de 112,5 mg / día PO. Un ensayo informó que la pemolina resultó en un alivio subjetivo de la fatiga en aproximadamente el 46% de los pacientes con EM, pero el 25% no toleró bien el medicamento: el 7% interrumpió el tratamiento debido a efectos secundarios. Otros ensayos con pemolina para el tratamiento de la fatiga en la EM no han mostrado beneficios significativos en las escalas de calificación objetivas, en relación con el placebo. NOTA: Debido al riesgo de enfermedad hepática, la pemolina se considera por lo general un agente de segunda línea para la fatiga relacionada con la EM. A menudo se prefiere la amantadina. Límites Máximos de dosificación: • Adultos: 112,5 mg / día PO. • Ancianos: 112,5 mg / día PO; pacientes debilitados pueden requerir dosis reducidas. • Adolescentes: 112,5 mg / día PO. • Niños de 6-12 años: 112,5 mg / día PO. • Niños <6 años: El uso seguro y eficaz no se ha establecido. Los pacientes con insuficiencia hepática: La pemolina está contraindicado para uso en pacientes con insuficiencia hepática de cualquier tipo. Pacientes con insuficiencia renal: La dosis debe ser modificada en función de la respuesta clínica y el grado de insuficiencia renal, pero no hay recomendaciones cuantitativas disponibles.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La pemolina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida o reacción idiosincrásica al fármaco, incluyendo alteraciones de la función hepática. La pemolina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática de cualquier tipo. La pemolina ha causado enfermedad hepática incluyendo hepatitis, ictericia, elevación de enzimas hepáticas e insuficiencia hepática. En algunos casos se han producido víctimas mortales y las alteraciones hepáticas inducidas por la pemolina han neccessitado trasplantes de hígado. Antes de iniciar un tratamiento con pemolinabasales deben llevarse a cabo pruebas de función hepática y deben repetirse cada 2 semanas. Si se producen elevaciones en las pruebas de función hepática (por ejemplo, ALT o SGPT > 2 veces el límite superior de la normalidad), el fármaco debe ser descontinuado. Cualquier signo clínico y síntoma de enfermedad hepática, incluyendo ictericia o hepatitis, también señala la necesidad de una interrupción del tratamiento inmediata. Los pacientes deben ser advertidos para reportar síntomas de la anorexia, fatiga, ictericia, dolor de estómago, náuseas/vómitos, orina oscura a su profesional de la salud. La pemolina se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal debido a que la eliminación de la droga y sus metabolitos puede ser alterada. La pemolina tiene un potencial moderado para el abuso. La administración de estimulantes durante períodos prolongados puede conducir a la dependencia física o psicológica al fármaco. Debe ser sopesada la razón riesgo-beneficio en pacientes con antecedentes de alcoholismo, depresión mayor, abuso de sustancias, o ideación suicida. La pemolina puede inducir cambios de comportamiento en algunos pacientes, incluyendo insomnio, irritabilidad, cambios en la personalidad, y síntomas psicóticos que pueden ser clínicamente indistinguibles de otros trastornos psicóticos, como la esquizofrenia.
	La pemolina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. No se observaron efectos embriotóxicos o teratogénicos en animales, si bien, debido al peso molecular bajo de la pemolina, es probable la transferencia placentaria de la medicación. Se han producido efectos no teratogénicos en neonatos humanos que nacen de madres que toman otros estimulantes. Estos han incluido una mayor incidencia de partos prematuros y bajo peso al nacer. No hay estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de la pemolina en mujeres embarazadas, y los datos en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana. La pemolina sólo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio esperado para la madre supera claramente el riesgo potencial del feto. No se sabe si la pemolina se excreta en la leche materna, pero debido al peso molecular bajo del compuesto, el paso es probable. Debido a que la exposición pemolina podría potencialmente tener consecuencias graves para un bebé, las madres que toman pemolina deben abstenerse de periodo de lactancia de sus bebés, mientras que toman este medicamento.
	Se han tratado con éxito niños de 6 años en adelante para el síndrome hiperactividad por deficit atención con la pemolina. Sin embargo, debido a la posibilidad de hepatotoxicidad, la pemolina se debe considerar como un medicamento de segunda línea. La seguridad y eficacia de la pemolina no se han establecido en niños menores de 6 años. Cabe señalar que no todos los niños con THDA requerirán medicación: a menudo se instituyen medidas no farmacológicas simultáneamente con la terapia con medicamentos. El seguimiento de la efectividad de la terapia estimulante por los padres, maestros y médico es importante; se recomienda una reevaluación periódica de la necesidad de medicación. Un tratamiento estimulante adecuado no debe reprimir las emociones normales o capacidad intelectual; la aparición de ciertos efectos secundarios puede indicar la necesidad de reducir la dosis. En los niños psicóticos, la pemolina puede exacerbar trastornos de conducta, psicosis o trastornos del pensamiento. Los efectos a largo plazo de los estimulantes como la pemolina en el desarrollo del cerebro y el crecimiento físico de los niños son desconocidos. La pemolina puede precipitar tics fonéticos o motores en las personas con el síndrome de Tourette. Algunos pacientes con el síndrome de Tourette pueden realmente beneficiarse de la terapia estimulante, pero la pemolina se debe administrar bajo estrecha supervisión y con la dosis efectiva más baja. El uso de la pemolina puede causar mareos, enmascarar los signos de fatigao de la necesidad de descanso, o poner en peligro la capacidad de un paciente para participar en actividades que requieren alerta mental. Los pacientes no deben realizar este tipo de tareas, incluyendo conducir o manejar maquinaria, hasta que estén al tanto de cómo les afecta este medicamento. Los pacientes ancianos o debilitados pueden ser más susceptibles a los efectos secundarios de la pemolina sobre el SNC: utilizar con precaución en pacientes de edad avanzada. La pemolina disminuye el umbral convulsivo en pacientes con trastornoa convulsivoa tratados con medicamentos antiepilépticos. Los pacientes pueden necesitar ser monitorizados de cerca por si se producen cambios en la frecuencia o la gravedad de las crisis.
	INTERACCIONES Se ha reportado una reducción en el umbral convulsivo después de la administración concomitante de pemolina con agentes anticonvulsivos. Pueden ser necesarios ajustes de la dosis de anticonvulsivos durante el uso simultáneo de estos medicamentos. Las acciones estimulantes del sistema nervioso central de la pemolina pueden ser potenciados por su administración simultánea con simpaticomiméticos. Los pacientes que reciban esta terapia de combinación deben ser observados de cerca en busca de signos de nerviosismo, irritabilidad, insomnio, convulsiones o arritmias. El uso de la pemolina con otros psicoestimulantes como modafinilo, la anfetamina, o la dextroanfetamina no se ha estudiado detenidamente. El metilfenidato, si se utiliza en combinación con la pemolina, puede aumentar el riesgo de hepatotoxicidad inducida por fármacos. No se recomienda el uso concomitante. Los pacientes deben ser observados de cerca en busca de signos de nerviosismo, irritabilidad, insomnio, arritmias u otros efectos secundarios relacionados con la estimulación del SNC si la pemolina se utiliza con otros estimulantes. Las bebidas que contienen cafeína se deben evitar al final del día para evitar el insomnio aditivo. La pemolina antagoniza los efectos del dronabinol (tetrahidrocanabilol), si bien se desconoce el mecanismo de esta interacción. El riesgo de ataques en sujetos tratados con bupropión puede incrementarse con el uso concomitante de estimulantes del sistema nervioso central que pueden inducir convulsiones. No se recomienda el uso concomitante. Se recomienda extrema precaución y una estrecha monitorización clínica si estos agentes se deben usar juntos. Debido a que los estimulantes del sistema nervioso central como la pemolina, pueden inducir o exacerbar los comportamientos o manías psicóticas, no se recomienda el uso concomitante de litio o neurolépticos como el haloperidol o las fenotiazinas.
	REACCIONES ADVERSAS La pemolina ha causado disfunción hepática incluyendo hepatitis autoinmune, la ictericia, y enzimas hepáticas elevadas (TGO, TGP y LDH en suero). Estas alteraciones en las pruebas de la función hepática se observan por lo general después de varios meses de tratamiento. Los pacientes con alteraciones en las pruebas de función hepática por lo general permanecen asintomáticos. Las pruebas de función hepática se deben realizar antes de la terapia y periódicamente durante el tratamiento con la pemolina. La restauración a lo niveles de referencia por lo general se produce después de la discontinuación del fármaco. Si a se producen elevaciones en las pruebas de la función hepática (definidas como ALT o SGPT > 2 veces el límite superior de la normalidad), la pemolina se debe interrumpir. Se han reportado 15 casos de insuficiencia hepática aguda. De estos 15 casos, 12 resultaron en la muerte o el trasplante hepático, por lo general dentro de las cuatro semanas del inicio de los signos y síntomas de la insuficiencia hepática y dentro de los 6 meses del inicio del tratamiento con la pemolina. Se han producido síntomas prodrómicos de ictericia (por ejemplo, anorexia, malestar, náuseas/vómitos, otros síntomas gastrointestinales, orina oscura) en algunos pacientes, pero no se han reportado en todos los casos. Si bien la incidencia de la insuficiencia hepática no es grande, esta es de 4-17 veces que la que se espera que ocurra en la población normal. La reacción adversa notificada con mayor frecuencia a la pemolina es el insomnio. Este efecto ocurre generalmente durante el período de tratamiento inicial. La pemolina se debe administrar por la mañana para limitar el insomnio. Se debe evitar el ejercicio al final del día, limitar la ingesta de bebidas con cafeína, y el establecer unos horarios para acostarse regulares para limitar la interrupción del sueño. La reducción de la dosis puede eliminar o disminuir la gravedad de este efecto secundario. Otras reacciones adversas leves o moderadas son dolor de cabeza, mareos, depresión mental leve, irritabilidad y somnolencia. Los niños tratados para el THDA que se obsesionan excesivamente con una tarea o se describen como "zombi" suelen requerir una reducción de la dosis de pemolina. Los efectos secundarios más graves del SNC incluyen síntomas extrapiramidales, como la diskinesia, reacción distónica, acatisia, función oculomotora anormal y discapacidad visual incluyendo nistagmo y crisis oculógiras, convulsiones, y alucinaciones; la aparición de estos efectos secundarios a menudo requiere la interrupción o reducción de la dosis de pemolina. Los efectos gastrointestinales incluyen disminución del apetito con pérdida de peso, que se observa con frecuencia durante las etapas iniciales del tratamiento. El aumento de peso por lo general se reanuda dentro de 3-6 meses con la terapia continuada. También se han reportado náuseas y diarrea leve. Comer comidas o meriendas pequeñas y frecuentes puede ayudar a limitar los problemas sobre el apetito. La continua disminución del apetito o pérdida de peso puede indicar la necesidad de reducir la dosis de pemolina. El dolor abdominal (dolores de estómago) puede responder a la reducción de la dosis. La mayoría de los efectos secundarios gastrointestinales desaparecen a las pocas semanas de uso continuado. La inhibición del crecimiento es un posible efecto secundario a largo plazo del uso de estimulantes en los niños. Se han propuesto mecanismos que incluyen la supresión del apetito o una alteración en la secreción de la hormona del crecimiento. Algunos expertos han sugerido que puede haber tolerancia para la supresión del crecimiento y que el empleo de vacaciones farmacológicas permitirían al crecimiento de "ponerse al día". Sin embargo, las vacaciones farmacológicas son típicamente reservadas para los niños con síntomas de THDA bien controlados, y tienen un valor no probado en la limitación de la supresión del crecimiento. Se ha observado un rebote en el crecimiento después de la interrupción de los estimulantes en los niños y los estudios clínicos indican que los estimulantes no comprometen el llegar a una estatura y peso adultos normales. Sin embargo, los médicos deben vigilar este efecto secundario mediante el control de los parámetros de altura y peso en relación con la edad al inicio del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento pemolina. Los pacientes con el síndrome de Gilles de la Tourette o antecedentes familiares de este síndrome pueden tener tics motores o fonéticos desenmascarados o exacerbados por el uso concomitante de estimulantes para los síntomas del THDA. La exacerbación de los tics puede responder a la reducción de la dosificación de pemolina, pero en algunos casos puede ser necesario suspender el estimulante. El uso prolongado de estimulantes puede conducir a la habituación y dependencia psicológica o fisiológica. La tolerancia puede manifestarse como frecuentes solicitudes de prescripción de incrementos de dosis. En general, el potencial de abuso de la pemolina parece mínima. A las dosis prescritas los efectos simpaticomiméticos de la pemolina no se ven generalmente. La aparición de cualquiera de los siguientes síntomas pueden indicar una dosis excesiva: agitación, diaforesis, hipertensión, midriasis, palpitaciones y taquicardia. La pemolina se ha asociado con informes raros y aislados de anemia aplásica.
	Los signos y síntomas de una sobredosis aguda, resultan principalmente de la sobreestimulación del sistema nervioso central y de efectos simpaticomiméticos excesivos, y pueden incluir los siguientes: vómitos, agitación, temblores, hiperreflexia, contracciones musculares, convulsiones (pueden ir seguidas de coma), euforia, confusión , alucinaciones, delirio, sudoración, sofocos, dolor de cabeza, hiperpirexia, taquicardia, hipertensión arterial y midriasis. El tratamiento consiste en medidas de soporte adecuadas. El paciente debe ser protegido contra la auto-lesión y en contra de los estímulos externos que pudieran agravar la sobreestimulación ya presente. El contenido gástrico puede ser evacuados por lavado gástrico. Otras medidas para desintoxicar el intestino incluyen la administración de carbón activado y un catártico. La clorpromazina puede serútil para disminuir la estimulación del SNC y los efectos simpaticomiméticos.
	PRESENTACION Pemoline Cylert® : comp. 37.5 mg CERACTIV: Pemolina 37.5 mg. ANDROMACO
	REFERENCIAS Weinshenker BG, Penman M, Bass B, et al. A double-blind , randomized, crossover trial of pemoline in fatigue associated wtih multiple sclerosis. Neurology 1992;42:1468—71. De Sousa A, Kalra G. Drug therapy of attention deficit hyperactivity disorder: current trends. Mens Sana Monogr. 2012 Jan;10(1):45-69. Ali M, Auger RR, Slocumb NL, Morgenthaler TI. Idiopathic hypersomnia: clinical features and response to treatment. J Clin Sleep Med. 2009 Dec 15;5(6):562-8. Induruwa I, Constantinescu CS, Gran B. Fatigue in multiple sclerosis - a brief review. J. Neurol Sci. 2012 Dec 15;323(1-2):9-15. Huang YS, Tsai MH, Guilleminault C. Pharmacological treatment of ADHD and the short and long term effects on sleep. Curr Pharm Des. 2011;17(15):1450-8. Review. Riggs PD, Hall SK, Mikulich-Gilbertson SK, Lohman M, Kayser A A randomized controlled trial of pemoline for attention-deficit/hyperactivity disorder in substance-abusing adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004 Apr;43(4):420-9 Spencer T, Biederman J, Wilens T. Stimulant treatment of adult attention-deficit/hyperactivity disorder. Psychiatr Clin North Am. 2004 Jun;27(2):361-72 Wilens TE. Drug therapy for adults with attention-deficit hyperactivity disorder. Drugs. 2003;63(22):2395-411. Review.
	Monografía revisada el 7 de Febrero de 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).