PARACETAMOL: VADEMECUM de la A a la Z

DESCRIPCION

 

El paracetamol es un metabolito de la fenacetina (*), un analgésico muy utilizado antiguamente que, por ser tóxico a las dosis terapéuticas y metabolizado a paracetamol, ya no es utilizado. El paracetamol posee propiedades analgésicas y antipiréticas parecidas a las de la aspirina pero no tiene actividad antiinflamatoria, ni ejerce ningún efecto antiplaquetario. El paracetamol se utiliza en el tratamiento del dolor moderado agudo y crónico, y es considerado como el analgésico de elección por la mayor parte de los autores en los pacientes de más de 50 años. También es el analgésico de elección cuando la aspirina no es bien tolerada o cuando está contraindicada. El paracetamol se viene utilizando desde finales del siglo XIX y se puede adquirir sin prescripción médica.

 

Mecanismo de acción: se desconoce el mecanismo exacto de la acción del paracetamol aunque se sabe que actúa a nivel central. Se cree que el paracetamol aumenta el umbral al dolor inhibiendo las ciclooxigenasas en el sistema nervioso central, enzimas que participan en la síntesis de las prostaglandinas. Sin embargo, el paracetamol no inhibe las ciclooxigenasas en los tejidos periféricos, razón por la cual carece de actividad antiinflamatoria. El paracetamol también parece inhibir la síntesis y/o los efectos de varios mediadores químicos que sensibilizan los receptores del dolor a los estímulos mecánicos o químicos.

 

Los efectos antipiréticos el paracetamol tienen lugar bloqueando el pirógeno endógeno en el centro hipotalámico regulador de la temperatura inhibiendo la síntesis de las prostaglandinas. El calor es disipado por vasodilatación, aumento del flujo sanguíneo periférico y sudoración.

 

Las sobredosis de paracetamol o el uso continuo de este fármaco pueden ocasionar hepatotoxicidad y nefropatía, debidas a un metabolito oxidativo que se produce en el hígado y , en menor grado, en el riñón. Este metabolito se une de forma covalente a las proteínas que contienen azufre, originando una necrosis celular. La depleción de las reservas de un glutation constituye el inicio de la toxicidad hepática del paracetamol. La administración de N-acetilcisteína o metionina reducen la toxicidad hepática, pero no previene la toxicidad renal, en la que juegan un cierto papel los conjugados sulfurados del paracetamol y que se caracteriza por nefritis intersticial y necrosis papilar.

 

Fármacocinética: después de la administración oral el paracetamol se absorbe rápida y completamente por el tracto digestivo. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a los 30-60 minutos, aunque no están del todo relacionadas con los máximos efectos analgésicos. El paracetamol se une a las proteínas del plasma en un 25%. Aproximadamente una cuarta parte de la dosis experimenta en el hígado un metabolismo de primer paso. También es metabolizada en el hígado la mayor parte de la dosis terapéutica, produciéndose conjugados glucurónicos y sulfatos, que son posteriormente eliminados en la orina. Entre un 10-15% de la dosis experimenta un metabolismo oxidativo mediante las isoenzimas de citrocromo P450, siendo posteriormente conjugado con cisteína y ácido mercaptúrico. Después de una sobredosis, en presencia de malnutrición, o de alcoholismo existe una depleción hepática de los glucurónidos y sulfatos por lo que el paracetamol experimenta el metabolismo oxidativo que es el más tóxico, a través del sistema enzimático CYP2E1 y CYP1A2. También puede ocurrir este metabolito cuando el paracetamol se administra con fármacos que son inductores hepáticos.

 

En la insuficiencia renal pueden acumularse los metabolitos pero no el fármaco sin alterar.

La semi-vida de eliminación del paracetamol es de 2-4 horas en los pacientes con la función hepática normal, siendo prácticamente indetectable en el plasma 8 horas después de su administración. En los pacientes con disfunción hepática la semi-vida aumenta sustancialmente, lo que puede ocasionar el desarrollo de una necrosis hepática.

 

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento del dolor ligero/moderado o fiebre (cefaleas mialgias dolor de espalda dolor dental, dismenorrea, molestias asociadas a los resfriados o gripe, etc):

Administración oral o rectal:

  • Adultos y niños > 12 años: 325-650 mg por vía oral o rectal cada 4-6 horas. Alternativamente, 1.000 mg, 2-4 veces al día. No deben sobrepasarse dosis de más de 1 g de golpe o más de 4 g al día.
  • Niños de < 12 años: 10-15 mg/kg por vía oral o rectal cada 4-6 horas. No administrar más de cinco dosis en 24 horas.
  • Neonatos: 10-15 mg/kg por kilo por vía oral cada 6-8 horas.

Tratamiento del dolor osteoartrítico:

 

Administración oral:

  • Adultos: La Asociación Americana de Reumatología recomienda el paracetamol como tratamiento de elección para la osteoartritis de la cadera o de la rodilla. El paracetamol en dosis de 4 g por día por vía oral es igual de efectivo que el ibuprofen en dosis de 1,2 a 2.4 g

Enfermos con insuficiencia hepática: el paracetamol debe ser utilizado con precaución en pacientes con la función hepática alterada o con historia de sobredosis. No debe utilizarse en pacientes con historia de alcoholismo. Los pacientes con enfermedad hepática estable puede ser tratados con dosis terapéuticas de paracetamol para el alivio de dolores episódicos de corta duración (menos de cinco días).

 

Pacientes con insuficiencia renal: aunque el paracetamol es el fármaco de elección para el tratamiento del dolor episódico en los enfermos renales, no se recomienda su uso crónico. Las dosis deben ser modificadas en función de la respuesta clínica y de grado de insuficiencia renal

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

 

Los pacientes alcohólicos, con hepatitis vírica u otras hepatopatías tienen un riesgo mayo de una hepatotoxicidad por el paracetamol debido a que la conjugación del fármaco puede ser reducida. La depleción de las reservas de glutation hepático limita la capacidad del hígado para conjugar el paracetamol, predisponiendo al paciente para nuevas lesiones hepáticas. Por lo tanto, en los pacientes con enfermedad hepática estable, se recomienda la administración de las dosis mínimas durante un máximo de 5 días.

 

Los pacientes no deben automedicarse con paracetamol si consumen más de tres bebidas alcohólicas al día. Se debe sospechar una toxicidad por paracetamol en pacientes alcohólicos con niveles de aminotransferasa superiores a 1000 U/L, debiéndose entonces monitorizar los niveles del fármaco en sangre.

La administración crónica de paracetamol debe ser evitada en pacientes con enfermedad renal crónica. Varios estudios han puesto de manifiesto que existe el riesgo de un desarrollo de necrosis papilar, fallo renal, o enfermedad renal terminal. Igualmente puede ser peligroso el uso de paracetamol cuando se administra para tratamiento de fiebre persistente en niños con malnutrición.

 

Los pacientes con deficiencia de las G6PD (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) tienen un mayor riesgo de hemólisis.

El paracetamol debe ser utilizado con precaución en los pacientes con asma que muestren sensibilidad a los salicilatos, por haberse detectado broncoespasmos moderados y reversibles cuando se administraron dosis de 1.000 y 1.500 mg. Deben evitarse dosis de más de 1 g en pacientes asmáticos que sean sensibles a la aspirina.

Los síntomas de una infección aguda (dolor, fiebre, etc) puede ser enmascarados durante un tratamiento con paracetamol en pacientes inmunosuprimidos.

 

Los pacientes no deben automedicarse con paracetamol durante más de cinco días en el caso de los niños y durante más de diez días en los adultos. La fiebre no debe ser tratada con paracetamol durante más de tres días sin consultar al médico.

El paracetamol puede interferir con los sistemas de detección de glucosa reduciendo en 120% los valores medios de la glucosa.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo El paracetamol está clasificado dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo, para cualquiera de los tres trimestres. Aunque no existen datos que asocien este fármaco con efectos teratogénicos, tampoco se han realizado estudios controlados que demuestren que dicha asociación no existe. Alguna publicación aislada, ha asociado el uso del paracetamol durante el embarazo con un menor peso y talla del feto al nacer. Sin embargo, un estudio prospectivo de 48 casos de sobredosis de paracetamol durante el embarazo no puso de relieve ningún caso de toxicidad fetal directamente asociada al fármaco. La FDA considera el paracetamol como el fármaco de elección durante el embarazo, siempre y cuando su utilización sea estrictamente necesaria  
 

INTERACCIONES

 

Los antiácidos y la comida retrasan y disminuyen la absorción oral de paracetamol. Las fenotiazinas interfieren con el centro termoregulador, con lo que su uso concomitante con el paracetamol puede ocasionar hipotermia.

 

Los agentes que inhiben sistema enzimático CYP2E1 o CYP1A2 pueden, en principio, reducir el riesgo de hepatotoxicidad por el paracetamol al competir con él, reduciendo la generación de metabolitos tóxicos. Algunos fármacos que inhiben dichos isoenzimas son la cimetidina, la claritromicina, la eritromicina, el ketoconazol, algunas quinolonas como la ciprofloxacina y la levofloxacina, el omeprazol y la paroxetina. Sin embargo se desconoce la significación clínica de estas posibles interacciones. Por el contrario, los fármacos que inducen las isoenzimas hepáticas puede incrementar el riesgo de una hepatotoxicidad por los metabolitos del paracetamol. Algunos agentes inductores hepáticos son los barbitúricos, la isoniacida, la carbamazepina, la fenitoina,la rifampina, y el ritonavir. La combinación de isoniacida y paracetamol ha ocasionado graves efectos hepatotóxicos en pacientes y estudios en ratas han demostrado que la administración previa de isoniacida agrava la hepatotoxicidad del paracetamol. También se conocen casos en los que moderadas dosis de paracetamol fueron hepatotóxicas en pacientes tratados con fenobarbital.

 

No se recomienda el uso concomitante de paracetamol y salicilatos, por estar aumentado el riesgo de una nefropatía analgésica, incluyendo necrosis papilar y enfermedad renal terminal.

 

El paracetamol es preferible a la aspirina en los pacientes que necesiten un analgésico estando estabilizados con warfarina. Sin embargo el paracetamol también aumenta la respuesta hipoprotrombinémica de la warfarina, aumentando el INR y el riesgo de hemorragias. Se desconoce el mecanismo exacto de esta interacción aunque es posible que sea debida a una competencia entre fármacos por los sistemas enzimáticos que los metabolizan. Se recomienda una estrecha vigilancia si se administra paracetamol a pacientes anticoagulados, en particular cuando se usa en dosis grandes (más de 4 g por día) durante más de diez días.

 

Las concentraciones plasmáticas de paracetamol aumentan un 50% después de administración de diflunisal, mientras que las concentraciones de este último no son afectadas.

 

Los pacientes tratados con prilocaina tienen un mayor riesgo desarrollar metahemoglobinemia.

 
 

REACCIONES ADVERSAS

 

El paracetamol es hepatotóxico aunque en la mayor parte de las ocasiones esta toxicidad es el resultado de una sobredosis o de dosis excesivas administradas crónicamente. La hepatotoxicidad inducida por el paracetamol se manifiesta como necrosis hepática, ictericia, hemorragias, y encefalopatía. Después de una sobredosis, las lesiones hepáticas se manifiestan a los 2 o 3 días. En las 2-3 horas después de la sobredosis se observan náuseas/vómitos, anorexia, y dolor abdominal con elevación de las enzimas hepáticas e hipoprotrombinemia. Pueden producirse hemorragias gastrointestinales secundarias a los bajos niveles de protrombina. La recuperación tiene lugar en cinco a diez días. Los niños tienen menor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad, posiblemente debido a su diferente metabolismo.

 

Los fármacos y agentes que afectan a la función del citocromo P 450 y el alcohol pueden agravar la intoxicación por paracetamol. También se ha sugerido que la administración de dosis elevadas en ayunas puede ser potencialmente hepatotóxica. En caso de sobredosis, el tratamiento de elección es la N-acetilcisteína, que actúa como donador de -SH en sustitución del glutation.

 

El paracetamol puede producir necrosis tubular renal y nefropatía analgésica crónica, caracterizada por nefritis intersticial y necrosis papilar, sobre todo en pacientes tratados con dosis elevadas (> 4 g/día) de forma crónica, o después de una sobredosis. Es muy infrecuente que el fallo renal tenga lugar sin una hepatotoxicidad. El riesgo de complicaciones renales es mayor en pacientes alcohólicos, y en pacientes con enfermedad renal subyacente incluyendo nefropatía diabética.

 

Se ha descrito metahemoglobinemia después de dosis elevadas de paracetamol que puede ocasionar hemólisis y por tanto anemia hemolítica, con la correspondiente cianosis de las mucosas, uñas y piel. Los niños son más susceptibles que los adultos para desarrollar esta reacción adversa.

 

Otros efectos hematológicos comunicados con el paracetamol son neutropenias, leucopenia, trombocitopenia, y pancitopenia.

La reacciones de hipersensibilidad puede manifestarse por urticaria, eritema, rash, y fiebre.

 

 
Nota sobre las especialidades

PRESENTACION

  • Duorol, comp 500 mg PHARMACIA
  • Paracetamol EDIGEN, comp. 500 mg EDIGEN
  • Paracetamol ITALFÁRMACO, comp 500 mg ITALFARMACO
  • Paracetamol MUNDIGEN, comp 500 mg MUNDIGEN
  • Paracetamol WINTROP, comp 500 mg SANOFI-WINTHROP
 
 

REFERENCIAS

  • Perneger TV, Whelton PK, Klag MJ. Risk of kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin, and nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1994;331:1675—9.
  • Amadio P. Peripherally acting analgesics. Am J Med 1984;77:17—26.
  • Miller RP, Roberts RJ, Fischer LJ. Acetaminophen elimination kinetics in neonates, children, and adults. Clin Pharmacol Ther 1976;19:284—94.
  • Tolman KG. Hepatotoxicity of non-narcotic analgesics. Am J Med 1998;105:13S—19S.
  • Bradley JD, Brandt KD, Katz BP, et al. Comparison of antiinflammatory dose of ibuprofen, an analgesic dose of ibuprofen and acetaminophen in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee. N Engl J Med 1991;325:87—91.
  • Hamalainen ML, Hoppu K, Vlakeila E, et al. Ibuprofen or acetaminophen for the acute treatment of migraine in children: a double-blind, randomized, placebo-controlled, crossover study. Neurology 1997;48:103—7.
  • Benson GD. Acetaminophen in chronic liver disease. Clin Pharmacol Ther 1983;33:95—101.
  • Heubi JE, Barbacci MB, Zimmerman HJ. Therapeutic misadventures with acetaminophen: hepatotoxicity after multiple doses in children. J Pediatr 1998:132:22—7.
  • Settipane RA et al. Prevalence of cross-sensitivity with acetaminophen in aspirin-sensitive asthmatic subjects. J Allergy Clin Immunol 1995;96:480—5.
  • Hylek EM, Heiman H, Skates SJ et al. Acetaminophen and other risk factors for excessive warfarin anticoagulation. JAMA 1998;279:657—62.
  • Shek KLA, Chan LN, Nutescu E. Warfarin-acetaminophen drug interaction revisited. Pharmacotherapy 1999;19:1153—8.
  • Pirotte JH. Apparent potentiation by phenobarbital of hepatotoxicity from small doses of acetaminophen. Ann Intern Med 1984;101:403.
  • Floren CH, Thesleff P, Nilsson A. Severe liver damage caused by therapeutic doses of acetaminophen. Acta Med Scand 1987;222:285—8.
  • Hutchinson DR, Schilds AF, Parke DV. Liver function in patients on long-term paracetamol (co-proxamol) analgesia. J Pharm. Pharmacol. 1986;38:242—3.
  • Whitcomb DC, Block GD. Association of acetaminophen hepatotoxicity with fasting and ethanol use. JAMA 1994;272:1845—50.
  • Perneger TV, Whelton PK, Klag MJ. Risk of kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin, and nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1994;331:1675—9.
  • McElhatton PR, Sullivan FM, Volans GN, Fitzpatrick R. Paracetamol poisoning in pregnancy: an analysis of the outcomes of cases referred to the Teratology Information Service of the National Poisons Information Service. Hum Exp Toxicol. 1990 May;9(3):147-53.
 
  Monografía revisada el 21 de diciembre de 2010. Equipo de Redacción de IQB