PANTOPRAZOL EN VADEMECUM

PANTOPRAZOL

Nota

DESCRIPCION

El pantoprazol es un inhibidor de la bomba gástrica de protones, indicado para tratamiento de la esofagitis erosiva asociada a enfermedad por reflujo gastroesofágico. El fármaco también es efectivo en el tratamiento de las úlceras gástricas y duodenales, incluyendo las producidas por Helicobacter pylori. También puede ser efectivo en el tratamiento del síndrome de Zoller-Ellison y de las úlceras inducidas por los antiinflamatorios no esteroídico. En comparación con la dosis estandar de omeprazol (20 mg), el pantoprazol (40 mg) tiene una actividad antisecretora más potente, pero su eficacia clínica es muy parecida. En comparación con la ranitidina, el pantoprazol es más efectivo en el tratamiento de las úlceras duodenales o en la enfermedad por reflujo gastroesofágico. La principal ventaja del pantoprazol es la ausencia de una inhibición del sistema enzimático hepático CYP3A4, por lo que muestra un menor potencial de interacciones con otros fármacos en comparación con otros inhibidores de la secreción gástrica.

Mecanismo de acción: El pantoprazol suprime la secreción gástrica de ácido inhibiendo la bomba (H+,K+)-ATPasa dependiente. El pantoprazol forma enlaces covalentes en dos sitios diferentes de la membrana de las células secretoras. De esta unión resulta un efecto antisecretor que persiste por más de 24 horas, lo que permite una sola administración al día. Cuando se administra por vía oral o intravenosa, el pantoprazol inhibe la secreción gástrica de ácido basal o estimulada, aumentando el pH gástrico. Cuando se administra en dosis repetidas de 40 mg, el pantoprazol inhibe el 85% la secreción gástrica de ácido al alcanzarse la situación de equilibrio (steady-state). Al discontinuar el tratamiento, se recupera la secreción ácida sin un efecto de rebote. Aunque el pantoprazol tiene un efecto inhibidor "in vitro" frente a Helicobacter pylori, las concentraciones mínimas inhibitorias son demasiado elevadas como para tener una significación clínica. El tratamiento con pantoprazol sólo no es suficiente para erradicar el Helicobacter siendo necesario un tratamiento con los antibióticos apropiados.

Como ocurre con otros inhibidores de la bomba de protones, la administración crónica de pantoprazol puede ocasionar hipergastrinemia. Aunque la hipersecreción de gastrina ha sido asociada con la inducción de tumores gástricos en la rata, los estudios a largo plazo en el hombre no sugieren que este efecto sea extrapolable.

Fármacocinética: al ser el pantoprazol ácido-lábil, se administra en forma de comprimidos entéricos, que atraviesan el estómago sin disgregarse. Después de la administración de pantoprazol, las máximas concentraciones en plasma se observan a las 2.5 horas, siendo la biodisponibilidad del orden del 75%. Una pequeña cantidad del fármaco experimenta una biotransformación hepática de primer paso. La absorción intestinal del pantoprazol es retrasada pero no reducida por la comida. El fármaco se une en un 99% a las proteínas del plasma, en particular a la albúmina, siendo su volumen aparente de distribución de aproximadamente de 11.0- 23.6L, sobre todo en fluídos extracelulares.

El pantoprazol es extensamente metabolizado en el hígado por el sistema de desmetilación CYP2C19, siendo posteriormente conjugado a sulfato. El sistema enzimático de oxidación CYP3A4 sólo interviene de forma minoritaria. Después de la administración oral o i.v. de pantoprazol la semi-vida terminal de eliminación es de aproximadamente 1 hora, aunque algunos pacientes metabolizadores deficientes (ejemplo los japoneses en los que el sistema CYP2C19 es menos eficaz) pueden mostrar semi-vidas de eliminación de entre 3.5 y 10 horas. Sin embargo no se ha observado acumulación en estos pacientes después de un tratamiento con la dosis de 40 mg/día. Aproximadamente el 71% de la dosis se excreta por vía renal, en forma de metabolitos, mientras que el 18% que es eliminada por vía biliar.

Las concentraciones plasmáticas de pantoprazol aumentan en la tercera edad y en los pacientes con disfunción hepática, pero no se modifican con el género ni con la disfunción renal. En los pacientes con disfunción hepática moderada, la Cmax aumenta un 50%, la semi-vida de eliminación aumenta a 7-9 horas, y el área bajo la curva (AUC) aumenta entre 5 y 7 veces en comparación con los pacientes normales. En estos pacientes después de dosis repetidas se observa una acumulación del 21%. El pantoprazol no es eliminado por hemodiálisis.

Toxicidad: las dosis letales del pantoprazol en el ratón, rata y perro son de 709 mg/kg, 798 mg/kg y 887 mg/kg, respectivamente. Los síntomas de toxicidad aguda son hipoactividad, ataxia, extensión de los miembros, ausencia de reflejos auditivos y temblores.

El tratamiento crónico durante 24 meses por vía oral en la rata con dosis entre 0.5 y 200 mg/kg (es decir, entre 0.1 y 40 veces la dosis humana) indujo una hiperplasia de células similares a las de enterocromafina y tumores benignos y malignos de células neuroendocrinas. Las dosis de 50 y 200 mg/kg produjeron papilomas benignos de células escamosas y carcinomas malignos, respectivamente. Ocasionalmente, las dosis más elevadas produjeron carcinomas gastrointestinales. En el hígado, el tratamiento crónico indujo una mayor incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares. Igualmente, se observó un aumento de la incidencia de adenomas y carcinomas foliculares en la glándula tiroides.

En los estudios de 6 y 12 meses de duración, se observaron de forma esporádica adenomas hepatocelulares y un carcinoma hepatocelular.

Los estudios de carcinogenesis en el ratón con dosis entre 5 y 150 mg/kg durante 24 meses, solo mostraron una mayor incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares en los animales tratados con 150 mg/kg. Estas dosis también produjeron hiperplasia de las células fúndicas analogas a las enterocromafinas.

Los estudios de carcinogenesis de 26 semanas de duración en ratones transgénicos p53 + fueron negativos.

El pantoprazol fué mutagénico en el test de las aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos, en uno de los dos ensayos del micronúcleo en el ratón y en el test en células ováricas del hamster chino. Los resultados en el ensayo "in vivo" en rata de unión al DNA hepático fueron equívocos, mientras que en el test de Ames, en el test de la síntesis de DNA en hepatocitos de rata, en el test de mutación de la timidina kinasa y en el test de aberración cromosómica en celulas de la médula ósea, los resultados fueron negativos.

En los estudios sobre la reproducción en rata, el pantoprazol en dosis de hasta 500 mg/kg en los machos y 450 mg/kg en las hembras no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad y otros parámetros analizados que reflejan el comportamiento reproductivo.

 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de esofagitis erosiva asociada a la enfermedad por reflujo esofágico:

Administración oral:

  • Adultos: 40 mg una vez al día durante 8 semanas. Si transcurrido este tiempo la úlcera no ha cicatraziado, repetir el tratamiento otras 8 semanas. Se han administrado en algunos estudios clínicoas dosis de 80 mg/día e incluso más altas sin efectos secundarios, pero estas dosis no parecen ser más eficaces que las de 40 mg.
  • Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad y eficacia del pantoprazol en esta indicación.

Tratamiento de la úlcera duodenal producida por H. pylori en combinación con antibióticos:

Administración oral

  • Adultos: se recomiendan 40 mg al día, administrados por la mañana durante 2 a 4 semanas. Aunque no se ha establecido el tratamiento óptimo en la erradicación del Helicobacter pylori, la Asociación Americana de Gastroenterología recomienda dos semanas de tratamiento con un inhibidor de la bomba de protones en combinación con claritromicina y amoxicilina o metronidazol. Otros regímenes recomendados por diferentes sociedades médicas son por ejemplo, 40 mg de pantoprazol dos veces al día durante una semana combinado con claritromicina (500 mg 2 veces/día) y amoxicilina (1.000 2 veces/día) mg o combinado con claritromina (250 o 500 mg 2 veces/dia) y metronizadol (500 mg 2 veces/día). Con regímenes de este tipo, se consigue la erradicación de la bacteria en el 90-94% de los casos.
  • Adolescentes y niños: no se han establecido la eficacia y seguridad del pantoprazol.

Tratamiento del síndrome de Zollinger-Ellison:

Administración oral:

  • Adultos: se han administrado dosis entre 80 y 240 mg/día divididos en 2 dosis, comenzando con 40 mg 2 veces al día aumentando progresivamente las dosis durante 2 semanas hasta conseguir el control de la secreción gástrica de ácido. La duración del estudio fué de 6 meses. La mayor parte de los pacientes respondieron a las dosis de 40 mg dos veces al día

Prevención de las lesiones gástricas inducidas por anti-inflamatorios no esterídicos:

Administración oral:

  • Adultos: se han administrado dosis de pantoprazol de 20 mg una vez al día durante 6 meses a pacientes con artritis reumatoide tratados con AINES. Al final del estudio, la eficacia del pantoprazol se estimó en un 89% (mediante análisis de Kaplan-Meier), frente al 70% de los pacientes tratados con misoprostol (200 mg/dos veces al día)

Dosis máximas recomendadas:

  • Adultos: 40 mg/día para la mayoría de las indicaciones. Se han estudiado dosis de 80 mg/día en pacientes con H.pylori y dosis de hasta 120 mg/día en casos de esofagitis graves en casos de enfermedad por reflujo gastroesofágico y de hasta 240 mg/día en el tratamiento del síndrome de Zollinger-Ellison.
  • Adolescentes: no se han establecido la eficacia y seguridad del pantoprazol.
  • Niños: no se han establecido la eficacia y seguridad del pantoprazol.

Pacientes con disfunción hepática: en los pacientes con disfunción hepática ligera o moderada, no son necesarios reajustes en las dosis. En los pacientes con disfunción hepática grave, el fármaco se debe utilizar con precaución. Se observa una pequeña acumulación (< 21%) que puede hacer aconsejable ocasionalmente administrar el fármaco en dias alternos, con el riesgo de un peor control sobre la secreción de ácido.

 

Pacientes con disfunción renal: no se requieren reajustes en las dosis. El pantoprazol no es eliminado por la diálisis intermitente.

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El pantoprazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al pantoprazol o a los bencimidazoles sustituidos tales como el omeprazol, lansoprazol o rabeprazol. El pantoprazol se debe utilizar con precaución en los pacientes que con disfunción hepática grave, ya que no existen información suficiente sobre esta población. Es posible que sea necesario un reajuste de la dosis.

Los inhibidores de la bomba de protones y las medicaciones con bismuto pueden suprimir el Helicobacter pylori, dando falsos negativos en los tests de la ureasa. Se debe evitar el uso del pantoprazol y de otras medicaciones susceptibles de actuar sobre estas bacterias en las 4 semanas previas a la prueba.

La respuesta sintomática al pantoprazol no excluyen la posibilidad de un cáncer gástrico o de otra enfermedad maligna.

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo El pantoprazol se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Sin embargo no existen estudios clínicos adecuados en mujeres embarazadas, por lo que su uso durante el embarazo no se recomienda a menos que sea imprescindible. En los animales de laboratorio, el pantoprazol se excretada en la leche. Aunque no se sabe si esto ocurre también en el hombre, muchos fármacos se excretan en la lecha materna. Debido a los efectos adversos graves que puede ocasionar el pantoprazol sobre lactante, no se recomienda su uso durante la lactancia.

La seguridad y eficacia del pantoprazol en niños por debajo de los dieciocho años no han sido establecidas.

 
 

INTERACCIONES

En comparación con el omeprazol y el lansoprazol, el pantoprazol muestra una menor afinidad hacia las isoenzimas del citrocromo P 450 (2CYP2C19 y CYP3A4). A las dosis terapéuticas en pantoprazol no tiene interacciones fármacocinéticas o fármacodinámicas clínicamente significativas con un amplio número de fármacos que son sustrato de múltiples enzimas. El pantoprazol no muestra interacciones con los siguientes fármacos: antipirina, cafeína, carbamazepina, cisaprida, diazepam, diclofenac, digoxina etanol, gliburide, levonorgestrel-ethinyl estradiol, metoprolol, nifedipina, fenprocumon, fenitoína, teofilina y warfarina entre otros.

Debido a su inhibición sobre la secreción gástrica, el pantoprazol puede reducir la absorción de fármacos cuya biodisponibilidad depende de la acidez gástrica. Por ejemplo la administración de 20 mg/día de pantoprazol a sujetos normales disminuye la biodisponibilidad del ketoconazol en un 30%. Otros fármacos en los que el pantoprazol puede reducir la absorción son los esteres de ampicilina (pivampicilina, bacampicilina), los antifúngicos imidazólicos (itraconazol, ketoconazol) o las sales de hierro.

 
 

REACCIONES ADVERSAS

En general el pantoprazol es bien tolerado habiendo producido pocas reacciones adversas en los numerosos estudios clínicos realizados. No se han identificado efectos adversos dependientes de las dosis, y la incidencia de los mismos es similar en los jóvenes y los ancianos. Las reacciones adversas más frecuentes son cefaleas (2%), diarrea (2%) y dolor abdominal (1%). Otros efectos adversos son la flatulencia (2-4%), rash (2%), eructos (<1%), insomnio (<1%) e hiperglucemia (<1%).

En raras ocasiones, se ha observado aumento de las transaminasas en los pacientes tratados a corto plazo con pantoprazol. También son poco frecuentes la hepatitis, ictericia colestásica, hiperbilirrubidemia, colecistitis, colelitiasis, y dolor biliar. Se han comunicado casos esporádicos del ictericia.

Se han comunicado graves reacciones dermatológicas como el eritema multiforme, el síndrome de Stevens-Johnson, y la necrolisis tóxica epidérmica con otros inhibidores de la bomba de protones. En el caso del pantoprazol se ha comunicado algunas reacciones de dermatológicas en menos del 1% de los pacientes siendo las más frecuentes alopecia, dermatitis de contacto, xerosis, eccema, dermatitis fúngica, dermatitis liquenoide, rash maculopapular, prurito, ulceraciones de la piel, hiperhidrosis, y urticaria.

Como ocurre con otros inhibidores de la bomba de protones, se han detectado elevaciones significativas de los niveles plasmáticos de gastrina. Es bien sabido que una secuela potencial de una hipergastrinemia prolongada secundaria al uso de inhibidores de la bomba de protones, son los tumores carcinoides. En los animales de laboratorio, el pantoprazol es carcinogénico y produce distintos tipos de tumores gastrointestinales. La relevancia clínica de estos aliados en el ser humano es desconocida. Se desconoce la seguridad de pantoprazol en los tratamientos de mantenimiento (más de dieciséis semanas). Sin embargo, la experiencia acumulada con los inhibidores de la bomba de protones indica que el riesgo de tumores carcinoides es pequeño.

Raras veces se han detectado reacciones adversas hematológicas, como anemia, equimosis, eosinofilia, anemia hipocrómica, anemia ferropénica, leucocitosis, leucopenia y trombocitopenia.

Se han comunicado dos casos de sobredosificación con pantoprazol (400 y 600 mg) sin efectos adversos relevantes.

 
Nota sobre las especialidades

PRESENTACION

  • PANTECTA BLISTER Comp. recub. 20 mg. PFIZER
  • PANTECTA BLISTER Comp. entéricos 40 mg.PFIZER
  • ANAGASTRA Comp. gastrorresistentes 20 mg. MADAUS
  • ANAGASTRA Comp. gastrorresistentes 40 mg. MADAUS
  • PANTOCARM I.V. Polvo para iny. 40 mg. ALTANA
  • ULCOTENAL Comp. recub. 20 mg. RECORDATI ESPAÑA
  • ULCOTENAL Comp. recub. 40 mg. RECORDATI ESPAÑA
 
 

REFERENCIAS

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Monografía creada el 16 de abril de 2011. Equipo de redacción de IQB