PRASUGREL EN VADEMECUM


	DESCRIPCION El prasugrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria de la clase de las tienopirimidinas similar a la ticlopidina y el clopidogrel. Se utiliza para la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con síndrome coronario agudo (p.ej. angina inestable, infarto de miocardio) en particular cuando se instala un stent coronario. Mecanismo de acción: el prasugrel es un inhibidor de la agregación y la activación plaquetarias a través de la unión irreversible de su metabolito activo a la clase P2Y12 de los receptores ADP de las plaquetas. Debido a que las plaquetas participan en la iniciación y/o evolución de complicaciones trombóticas de la enfermedad ateroesclerótica, la inhibición de la función plaquetaria ocasiona una reducción de la tasa de eventos cardiovasculares tales como la muerte, infarto de miocardio o ictus. Farmacocinética: el prasugrel es un profármaco y se metaboliza rápidamente en un metabolito farmacológicamente activo y varios metabolitos inactivos. El metabolito activo tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 7 horas (rango 2-15 horas). Los sujetos sanos, los pacientes con aterosclerosis estable y los pacientes sometidos a angioplastías coronarias, muestran una farmacocinética similar. Tras la administración oral, se absorbe el 79% de la dosis. La absorción y el metabolismo son rápidos, con unas concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) del metabolito activo que ocurren aproximadamente 30 minutos después de la dosificación. La concenitración plasmática del metabolito activo (AUC) aumenta ligeramente más que proporcionalmente en el rango de dosis de 5 a 60 mg. Dosis diarias repetidas de 10 mg no conducen a la acumulación del metabolito activo. En un estudio de sujetos sanos que recibieron una dosis única de 15 mg, el AUC del metabolito activo no se vio afectada por una comida alta en grasas y calorías, pero la Cmax disminuyó un 49% y Tmax se aumentó de 0,5 a 1,5 horas. El prasugrel puede administrarse independientemente de las comidas. El metabolito activo está extensamente unido la albúmina de suero humano (98%). El prasugrel no se detecta en el plasma tras la administración oral por ser hidrolizado rápidamente en el intestino a una tiolactona, que después se convierte en el metabolito activo por un solo paso, principalmente por la CYP3A4 y la CYP2B6 y en menor medida por el CYP2C9 y CYP2C19. El volumen de distribución aparente del metabolito activo de prasugrel oscila entre 44 y 68 L y el aclaramiento aparente oscila desde 112 hasta 166 L/h en sujetos sanos y en pacientes con aterosclerosis estable. El metabolito activo se metaboliza a dos compuestos inactivos por S-metilación o la conjugación con cisteína. Los principales metabolitos inactivos se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas humanas. Aproximadamente el 68% de la dosis de prasugrel se excreta en la orina y 27% en las heces en forma de metabolitos inactivos. Toxicidad: en los estudios de toxicidad crónica de dos años de duración en las ratas con dosis de prasugrel de hasta 100 mg/kg/día (equivalente a 100 vecesla dosis recomendada en el hombre) no se observaron tumores relaciones con el fármaco. En los ratones expuestos durante dos años a dosis equivalentes a > 250 la dosis humana se observó un aumento de la incidencia de adenomas hepatocelulares. El prasugrel no es genotóxico en los tests de Ames, en las pruebas de mutagénesis en fibroblastos de hamster chino o en el test del micronúcleo en el ratón. El Prasugrel no tiene ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas macho y ratas hembra a dosis orales de 300 mg/kg/día (80 veces la dosis de mantenimiento humana diaria recomendada).
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Prevención de accidentes aterotrombóticos en combinación con aspirina Administración oral Adultos: se debe iniciar el tratamiento con prasugrel con una dosis unica de carga de 60 mg y posteriormente se continua con 10 mg una vez al dia. Los pacientes tratados con prasugrel deben de 75 a 325 mg de aspirina). En los pacientes con sindrome coronario agudo sometidos a angioplastia, la retirada prematura de cualquier agente antiplaquetario, podria resultar en un aumento del riesgo de trombosis, infarto de miocardio o muerte debido a la enfermedad subyacente del paciente. Se recomienda un tratamiento de hasta 12 meses, a menos que este clinicamente indicada la retirada del tratamiento con prasugrel. Adultos de < 60 kg de peso: se recomienda una dosis de carga de 60 mg y posteriormente debe continuarse con una dosis de 5 mg una vez al dia. Ancianos: generalmente, no se recomienda el uso de prasugrel en pacientes > 75 años. Si el tratamiento se considerase necesario en pacientes de este grupo de edad, se debe prescribir una dosis de carga de 60 mg y una dosis reducida de mantenimiento de 5 mg. Los pacientes de > 75 años tienen una mayor susceptibilidad a hemorragias y una mayor exposicion al metabolito activo de prasugrel. Niños y adolescentes: no se recomienda el uso del prasugrel en estos pacientes.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El prasugrel está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los compontes de su formulación. El prasugrel puede producir un sangrado significativo, estando contraindicado en la hemorragia patológica activa. El prasugrel está contraindicado en pacientes con historia de ictus o accidente isquémico transitorio y en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C de la escala Child Pugh)Antes de cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, los pacientes deben informar a sus médicos y dentistas de que están tomando prasugrel. Si un paciente se va a someter a una intervención quirúrgica programada y no se desea un efecto antiagregante, el tratamiento con prasugrel se debe suspender al menos 7 días antes de la intervención.
	El prasugrel se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. No se han llevado a cabo ensayos clínicos en mujeres embarazadas y, por lo tanto no se aconseja su uso en mujeres embarazadas a menos que el beneficio potencial para la madre justifique el riesgo potencial para el feto. Se desconoce si en humanos prasugrel se excreta en la leche materna. Los estudios en animales han mostrado que prasugrel se excreta en la leche materna y, por lo tanto, no es recomendable el uso de prasugrel durante el período de lactancia.
	INTERACCIONES Warfarina: debido al potencial del aumento del riesgo de hemorragia, la warfarina (u otros derivados cumarínicos) y prasugrel deben ser coadministrados con precaución. Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES): debido al potencial del aumento del riesgo de hemorragia, los AINES crónicos (incluyendo inhibidores de la COX-2) y prasugrel deben ser coadministrados con precaución. El prasugrel puede administrarse de forma concomitante con medicamentos metabolizados por el enzima citocromo P450 (incluyendo las estatinas), o medicamentos inductores o inhibidores del enzima citocromo P450. Efient también puede administrarse de forma concomitante con AAS, heparina, digoxina, y medicamentos que elevan el pH gástrico, incluyendo inhibidores de la bomba de protones y bloqueantes H2. El ritonavir es un potente inhibidor de las isoenzimas CYP3A y CYP2B6. En 10 voluntarios sanos la administración concomitante de 100 mg de ritonavir seguidos de 10 mg de prasugrel ocasionó una reducción significativa de la eficacia antiagregante plaquetaria. El Ketoconazol (400 mg diarios), un inhibidor potente y selectivo del CYP3A4 y CYP3A5, no afectó a la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por prasugrel o al AUC y Tmax del metabolito activo de prasugrel, pero disminuyó la Cmax desde un 34 % a un 46 %. Se desconoce si otros inhibidores del CYP3A tales como antifúngicos azoles, inhibidores de la proteasa VIH, claritromicina, telitromicina, verapamilo, diltiazem, indinavir, ciprofloxacino y zumo de pomelo tengan un efecto significativo sobre la farmacocinética del metabolismo activo.
	REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas producidas por el prasugrel se han obtenido del un estudio comparativo entre el clopidogrel y el pasugrel en el l 6.741 pacientes fueron tratados con prasugrel (dosis de carga de 60 mg y dosis de mantenimiento una vez al día de 10 mg) durante una mediana de 14,5 meses. La tasa de interrupción del medicamento en estudio debido a eventos adversos fue del 7,2 % para prasugrel y del 6,3 % para clopidogrel. De éstos, la hemorragia fue la reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción del tratamiento en el 2,5 % para prasugrel y 1,4 % para clopidogrel. Otras reacciones adversas hemorrágicas y no hemorrágicas, ordenadas por frecuencia (muy frecuentes (1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida y clasificadas por organos y sistemas fueron las siguientes: Trastormos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: anemia; raras: trombocitopenia; muy raras: púrpura trombótica trombocitopénica Trastornos del sistema inmunológico: poco frecuentes: hipersensibilidad incluyendo angioedema Trastornos oculares: poco frecuentes: hemorragia ocular Trastornos vasculares: frecuentes: hematoma Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes: epistaxis; poco frecuentes: hemoptisis Trastornos gastrointestinales: frecuentes: hemorragia gastrointestinal; poco frecuentes: hemorragia retroperitoneal, hemorragia rectal, hematoquecia, hemorragia gingival Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: erupción, equimosis Trastornos renales y urinarios: frecuentes: hematuria Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuentes: hematoma en el lugar de punción del vaso, hemorragia en el lugar de punción Lesiones, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento: frecuentes: contusión; poco frecuentes: hemorragia post-intervención, hematoma subcutáneo La sobredosis de prasugrel provocar prolongación del tiempo de sangría y posteriores complicaciones hemorrágicas. No hay datos disponibles sobre la inversión del efecto farmacológico de prasugrel; sin embargo, si se requiere una corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangría, puede considerarse la transfusión de plaquetas y/u otros productos sanguíneos.
	PRESENTACION EFFIANT: comp 5 mg de prasugrel (como clorhidrato). LILLY
	REFERENCIAS Sugidachi A, Asai F, Ogawa T, Inoue T, Koike H. The in vivo pharmacological profile of CS-747, a novel antiplatelet agent with platelet ADP receptor antagonist properties. Br J Pharmacol. 2000 Apr;129(7):1439-46. Wiviott SD, Antman EM, Winters KJ, Weerakkody G, Murphy SA, Behounek BD, Carney RJ, Lazzam C, McKay RG, McCabe CH, Braunwald E; JUMBO-TIMI 26 Investigators. Randomized comparison of prasugrel (CS-747, LY640315), a novel thienopyridine P2Y12 antagonist, with clopidogrel in percutaneous coronary intervention: results of the Joint Utilization of Medications to Block Platelets Optimally (JUMBO)-TIMI 26 trial. Circulation. 2005 Jun 28;111(25):3366-73. Jernberg T, Payne CD, Winters KJ, Darstein C, Brandt JT, Jakubowski JA, Naganuma H, Siegbahn A, Wallentin L. Prasugrel achieves greater inhibition of platelet aggregation and a lower rate of non-responders compared with clopidogrel in aspirin-treated patients with stable coronary artery disease.Drug Metab Dispos. 2009 Mar;37(3):589-93 Nishiya Y, Hagihara K, Ito T, Tajima M, Miura S, Kurihara A, Farid NA, Ikeda T. Mechanism-based inhibition of human cytochrome P450 2B6 by ticlopidine, clopidogrel, and the thiolactone metabolite of prasugrel. Eur Heart J. 2006 May;27(10):1166-73. E Wiviott SD, Trenk D, Frelinger AL, O'Donoghue M, Neumann FJ, Michelson AD, Angiolillo DJ, Hod H, Montalescot G, Miller DL, Jakubowski JA, Cairns R, Murphy SA, McCabe CH, Antman EM, Braunwald E; PRINCIPLE-TIMI 44 Investigators. Prasugrel compared with high loading- and maintenance-dose clopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention: the Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 44 trial. Circulation. 2007 Dec 18;116(25):2923-32. Farid NA, Smith RL, Gillespie TA, Rash TJ, Blair PE, Kurihara A, Goldberg MJ. The disposition of prasugrel, a novel thienopyridine, in humans. Drug Metab Dispos. 2007 Jul;35(7):1096-104. Spinler SA, Rees C. Review of prasugrel for the secondary prevention of atherothrombosis. J Manag Care Pharm. 2009 Jun;15(5):383-95. Review. Angiolillo DJ, Badimon JJ, Saucedo JF, Frelinger AL, Michelson AD, Jakubowski JA, Zhu B, Ojeh CK, Baker BA, Effron MB.A pharmacodynamic comparison of prasugrel vs. high-dose clopidogrel in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease: results of the Optimizing anti-Platelet Therapy In diabetes MellitUS (OPTIMUS)-3 Trial. Eur Heart J. 2011 Apr;32(7):838-46. Ancrenaz V, Déglon J, Samer C, Staub C, Dayer P, Daali Y, Desmeules J. Pharmacokinetic interaction between prasugrel and ritonavir in healthy volunteers. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2013 Feb;112(2):132-7. John J, Koshy SK. Current oral antiplatelets: focus update on prasugrel. J Am Board Fam Med. 2012 May-Jun;25(3):343-9.
	Monografía revisada el 19 de diciembre de 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).