OMEPRAZOL: VADEMECUM:de la A a la Z

OMEPRAZOL

Nota importante

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

El omeprazol, mezcla racémica de dos enantiómeros activos, es un fármaco que reduce la secreción de ácido gástrico a través de un mecanismo altamente selectivo. Es un inhibidor específico de la bomba de hidrogeniones en la célula parietal gástrica. Actúa rápidamente y produce un control mediante la inhibición reversible de la secreción ácida del estómago con sólo una dosis diaria.

Mecanismo de acción: El omeprazol es una base débil, que se concentra y pasa a la forma activa en el medio extremadamente ácido de los canalículos intracelulares de la célula parietal, inhibiendo en ellos a la enzima H+-K+-ATPasa, es decir, la bomba de protones. Este efecto en el paso final del proceso de formación del ácido gástrico es dosis-dependiente y proporciona una inhibición altamente eficaz tanto de la secreción ácida basal como de la secreción ácida estimulada, independientemente del estímulo. Todos los efectos farmacodinámicos observados pueden explicarse por el efecto del omeprazol sobre la secreción ácida.

Efecto sobre la secreción ácida gástrica: La dosificación oral con omeprazol 20 mg una vez al día produce una rápida y efectiva inhibición de la secreción ácida gástrica diurna y nocturna, consiguiéndose un efecto máximo en los 4 primeros días de tratamiento. En pacientes con úlcera duodenal se mantiene a partir de este momento un descenso medio de acidez intragástrica de 24 horas con omeprazol 20 mg de, al menos, un 80%, con una reducción media de la excreción ácida máxima tras la estimulación con pentagastrina de alrededor del 70% a las 24 horas de la administración. La dosificación oral con omeprazol 20 mg mantiene un pH intragástrico >3 durante un tiempo medio de 17 horas en un periodo de 24 horas en pacientes con úlcera duodenal.

Como consecuencia de la menor secreción ácida y de la acidez intragástrica, el omeprazol reduce/normaliza, de forma dosis-dependiente, la exposición ácida del esófago en pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico. La inhibición de la secreción ácida está relacionada con el valor del área bajo la curva (AUC) concentración plasmática-tiempo de omeprazol, pero no con la concentración plasmática real a un tiempo dado. Durante el tratamiento con omeprazol no se ha observado taquifilaxia. En un estudio no controlado en niños (entre un mes y 16 años de edad) con esofagitis severa por reflujo, se obtuvo una importante mejoría en el nivel de esofagitis en el 90% de los casos, tras un tratamiento de tres meses con omeprazol por vía oral y con dosis de 0,7 a 1,4 mg/kg/día (niños con más de 20 kg de peso, 20 mg; entre 10 y 20 kg de peso, 10 mg). El tratamiento redujo considerablemente los síntomas de reflujo, aunque el 40% de los pacientes seguía padeciendo regurgitación y/o vómitos al final de la fase de curación.

Los niveles séricos de gastrina aumentan durante las primeras 1 a 2 semanas de tratamiento, siendo superiores estos aumentos a los observados con los antagonistas de los receptores H2. Una o dos semanas después de interrumpir el tratamiento, elos niveles de gastrina retornan a la normalidad. Los niveles de gastrina en los pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison no son afectados. Datos en animales sugieren que las elevaciones prolongadas de los niveles de gastrina sérica puden ir asociados a tumores.

Efecto sobre Helicobacter pylori: el Helicobacter pylori está asociado a las úlceras pépticas, incluyendo la úlcera duodenal y gástrica, en las cuales, alrededor del 95% y el 70% de pacientes, respectivamente, se hallan infectados por dicha bacteria. H. pylori es un factor importante para el desarrollo de gastritis. H. pylori junto con la acidez gástrica son los factores principales para el desarrollo de úlceras pépticas. Asimismo se ha descrito una relación casual entre H. pylori y el desarrollo de carcinoma gástrico. omeprazol posee un efecto bactericida sobre H. pylori in vitro. La erradicación de H. pylori con omeprazol y antibióticos va asociada a un rápido alivio de los síntomas, una elevada tasa de cicatrización de las lesiones en la mucosa y una remisión prolongada de las úlceras pépticas, reduciéndose así la aparición de complicaciones como el sangrado gastrointestinal y la necesidad de la administración prolongada de antisecretores.

Farmacocinética: Absorción y distribución: El omeprazol es lábil en presencia de pH ácido, por esto se administra en forma de gránulos con recubrimiento entérico y encapsulados. La absorción tiene lugar en el intestino delgado completándose, usualmente, a las 3-6 horas. La biodisponibilidad sistémica de una dosis oral, es, aproximadamente, del 35%, incrementándose hasta, aproximadamente, el 60% después de la administración repetida una vez al día.

El volumen de distribución aparente en sujetos sanos es, aproximadamente, 0,3 l/kg, observándose también un valor similar en pacientes con insuficiencia renal. En ancianos y en pacientes con insuficiencia hepática, el volumen de distribución es ligeramente menor. La ingestión concomitante de comida no influye en la biodisponibilidad. La unión a las proteínas plasmáticas es alrededor del 95%.

Eliminación y metabolismo: La vida media de eliminación en plasma del omeprazol es habitualmente inferior a una hora y no se producen cambios en la vida media durante el tratamiento prolongado.

El omeprazol es metabolizado completamente por el sistema citocromo P450 (CYP), principalmente en el hígado. La mayor parte de su metabolismo depende del isoenzima específico CYP2C19 (S-mefenitoína hidroxilasa) expresado polimórficamente, responsable de la formación de hidroxiomeprazol, el principal metabolito en plasma. No se han encontrado metabolitos con efecto sobre la secreción ácida gástrica.

Alrededor del 80% de una dosis administrada por vía oral se excreta como metabolitos en orina y el resto en las heces procedentes principalmente de la secreción biliar. En pacientes con una función renal reducida, no se modifican la biodisponibilidad sistémica y la eliminación de omeprazol. En aquéllos con alteraciones de la función hepática se observa un incremento del área bajo la curva concentración plasmática-tiempo, pero con dosis diarias no se ha encontrado una tendencia del omeprazol a acumularse.

Niños: Los datos disponibles en niños (de más de 1 año) sugieren que la farmacocinética, dentro del rango de dosis recomendado, es similar a la descrita en adultos.

TOXICIDAD

Los estudios sobre toxicidad aguda con dosis única y los estudios con dosis repetidas, oral e intravenosa, han puesto de manifiesto un amplio margen de seguridad entre la dosis terapéutica normal de omeprazol en hombre (1-2 mmol/kg = 0,35-0,7 mg/kg) y dosis tóxicas en animales.

INDICACIONES TERAPEUTICAS

Tratamiento de la úlcera duodenal y de la úlcera gástrica benigna, incluyendo las que complican los tratamientos con AINEs.

El omeprazol se administrará preferiblemente por las mañanas, tragando las cápsulas enteras con ayuda de un poco de líquido. Los pacientes con dificultades para tragar pueden abrir las cápsulas e ingerir su contenido o suspenderlo en un líquido que sea ligeramente ácido, como puede ser zumo, yogur o leche agria. La suspensión deberá tomarse antes de 30 minutos. Estos pacientes pueden también succionar las cápsulas y tragar su contenido. El contenido de las cápsulas no debe ser masticado ni triturado.

Úlcera duodenal: la dosis recomendada es de 20 mg una vez al día en pacientes con úlcera duodenal activa. La resolución de los síntomas es rápida y en la mayoría de los pacientes la cicatrización ocurre en las dos primeras semanas de tratamiento. Las úlceras que no hayan podido cicatrizar totalmente tras este ciclo inicial, generalmente presentan la cicatrización durante un periodo adicional de dos semanas de tratamiento. En pacientes con úlcera duodenal con mala respuesta terapéutica, se recomienda una dosis de 40 mg una vez al día, y, generalmente, se consigue la cicatrización en el periodo de 4 semanas. En el tratamiento de mantenimiento de la úlcera duodenal, se recomienda administrar 20 mg una vez al día durante 12 meses tras una fase aguda de cicatrización.

Úlcera gástrica: la dosis recomendada es de 20 mg una vez al día. La resolución de los síntomas es rápida, y en la mayoría de los pacientes la cicatrización tiene lugar dentro de las cuatro primeras semanas de tratamiento. Para aquellos pacientes cuya(s) úlcera(s) no haya(n) podido cicatrizar totalmente tras el ciclo inicial, la cicatrización tiene lugar generalmente durante un periodo adicional de cuatro semanas de tratamiento. En pacientes con úlcera gástrica con mala respuesta terapéutica, se recomienda una dosis de 40 mg una vez al día y generalmente se produce la cicatrización en un periodo de ocho semanas.

Úlceras gástricas, duodenales o erosiones gastroduodenales asociadas a un tratamiento de mantenimiento o no con AINEs: la dosis recomendada es de 20 mg una vez al día. La resolución de los síntomas es rápida y en la mayoría de pacientes la curación se produce en cuatro semanas. En aquellos pacientes que no hayan curado totalmente tras el ciclo inicial, la curación tiene lugar generalmente durante un periodo adicional de cuatro semanas de tratamiento. Para la prevención de úlceras gástricas o duodenales y erosiones gastroduodenales causadas por la administración de AINEs, la dosis recomendada es de omeprazol 20 mg una vez al día.

Erradicación de Helicobacter pylori en úlcera péptica:

Triple terapia: 20 mg de omeprazol 20 mg, con 1 g de amoxicilina y 500 mg de claritromicina, dos veces al día, durante una semana; o bien, 20 mg de omeprazol 20 mg, con 250 mg de claritromicina y 400 mg de metronidazol (o 500 mg de tinidazol), dos veces al día durante una semana; o bien, 40 mg de omeprazol 20 mg una vez al día, con 500 mg de amoxicilina y 400 mg de metronidazol, ambos tres veces al día, durante una semana.

Terapia dual: 40-80 mg de omeprazol 20 mg al día con 1,5 g de amoxicilina diarios, en dosis divididas, durante dos semanas. En ensayos clínicos se han utilizado dosis diarias de 1,5-3 g de amoxicilina; o bien, 40 mg de omeprazol 20 mg al día con 500 mg de claritromicina tres veces al día, durante dos semanas. Para asegurar la cicatrización en pacientes con úlceras pépticas activas ver la posología recomendada para úlcera duodenal y gástrica. Con todas las posibles pautas, si el paciente sigue siendo H. pylori positivo, podrá repetirse el tratamiento Esofagitis por reflujo: la dosis recomendada es de 20 mg una vez al día. La resolución de los síntomas es rápida y en la mayoría de los pacientes la curación se produce dentro de las cuatro primeras semanas de tratamiento. En aquellos pacientes que no hayan curado totalmente tras el ciclo inicial, la curación tiene lugar generalmente durante un periodo adicional de cuatro semanas de tratamiento.

Tratamiento de la con esofagitis por reflujo severa

Administración oral

  • Adultos: se recomienda omeprazol a una dosis de 40 mg una vez al día, consiguiéndose generalmente la curación en ocho semanas. En el tratamiento de mantenimiento de la esofagitis erosiva cicatrizada, se recomienda administrar 20 mg una vez al día durante 6 a 12 meses.

Enfermedad por reflujo gastroesofágico sintomática

Administración oral:

  • Adultos: la dosis recomendada es de 20 mg diarios. Es aconsejable un ajuste individual de la dosis. El alivio de los síntomas es rápido. En caso de no conseguir un control de los síntomas tras cuatro semanas de tratamiento con 20 mg diarios, se recomienda una nueva evaluación.

Síndrome de Zollinger-Ellison

Administración oral

  • Adultos: la dosis inicial recomendada es de 60 mg de omeprazol 20 mg al día. La dosis deberá ajustarse individualmente, debiendo continuarse el tratamiento durante el tiempo que clínicamente esté aconsejado. Todos los pacientes con lesiones severas y respuestas inadecuadas a otras terapias, se han controlado eficazmente y más del 90% de los pacientes se han mantenido con dosis diarias de 20-120 mg. Dosis superiores a 80 mg/día, deberán fraccionarse y administrarse en dos tomas al día, una cada 12 horas.

Función renal alterada: en pacientes con deterioro de la función renal no son necesarios ajustes en la dosificación.

Función hepática alterada: en pacientes con deterioro de la función hepática una dosis diaria de 10-20 mg es generalmente suficiente debido al aumento de la biodisponibilidad y de la vida media plasmática del omeprazol.

Ancianos: en pacientes de edad no es necesario realizar ajustes en la dosificación vista anteriormente.

CONTRAINDICACIONES

Cuando haya sospecha de úlcera gástrica, deberá descartarse la posibilidad de un proceso maligno ya que el tratamiento con omeprazol puede aliviar los síntomas y retrasar su diagnóstico. El omeprazol se administrará con precaución a pacientes con insuficiencia hepática ya que puede prolongarse el aclaramiento del fármaco. Sin embargo, por regla general, no son necesarios reajustes en las dosis. Por otra parte, se ha asociado el omeprazol a hepatitis y, en raras ocasiones, a insuficiencia hepática.

La respuesta sintomática al omeprazol no excluye la presencia de cáncer gástrico. Además, al reducir la acidez aumenta el número de bacterias en los jugos gástricos y por lo tanto la cantidad de productos carcinogénicos producidos por dichas bacterias. Los estudios a largo plazo realizados en pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison ha puesto de manifiesto que puede aumentar el riesgo de cáncer de estómago.

Recientemente se ha demostrado que el omeprazol puede reducir la absorción de la vitamina B12, produciendo un déficit de esta vitamina.

El omeprazol, al igual que los antimicrobianos y los preparados de bismuto son bactericidas para la Helicobacter pylori, de modo que el test de la ureasa para la detección de este microorganismo puede resultar negativo si el paciente se encuentra bajo tratamiento con alguno de estos fármacos

Los estudios en animales no han demostrado evidencia de toxicidad fetal o de efecto teratogénico. No obstante, el omeprazol no se debe administrar durante el embarazo y la lactancia, a menos que su utilización se considere indispensable. La administración a mujeres de dosis de hasta 80 mg en 24 horas durante el parto no ha revelado ninguna reacción adversa del omeprazol sobre el recién nacido.




Clasificación de la FDA del riesgo en el embarazo El omeprazol esta clasificado en la categoría C de riesgo durante el embarazo ya que no existen estudios controlados en humanos. No se sabe si el fármaco se excreta en la leche materna, y por lo tanto deberá sopesarse el riesgo para la madre y el del lactante si se decide administrar el fármaco.
 
 

INTERACCIONES

La absorción de algunos fármacos puede verse alterada debido a la acidez intragástrica reducida. Por ello, cabe esperar que la absorción de ketoconazol disminuya durante el tratamiento con omeprazol, al igual que ocurre durante el tratamiento con otros inhibidores de la secreción ácida o antiácidos. Otros fármacos cuya absorción puede quedar afectada por el cambio de la acidez gástrica son la ampicilina administrada en forma es ester, el itrazonazol y las sales de hierro

No se han observado interacciones con alimentos ni con antiácidos administrados de forma concomitante.

El omeprazol es metabolizado en el hígado mediante el citocromo P450 2C19 (CYP2C19), por lo que puede prolongar la eliminación de diazepam, warfarina (R-warfarina) y fenitoína, fármacos que se metabolizan por oxidación en el hígado. Se recomienda la monitorización de los pacientes que estén siendo tratados con warfarina y fenitoína, pudiendo llegar a ser necesaria una reducción en la dosis. En pacientes bajo tratamiento continuado con fenitoína, el tratamiento concomitante con 20 mg diarios de omeprazol o produjo, sin embargo, alteraciones en la concentración plasmática de aquélla. De forma similar, el tratamiento concomitante con 20 mg diarios de omeprazol no causó una variación del tiempo de coagulación en pacientes bajo tratamiento continuado con warfarina.

Otros fármacos metabolizados por el sistema de citocromo P450 que pueden ser afectados por el omeprazol son: alprazolam, astemizol, carbamazepina, cisaprida, ciclosporina, diazepam, diltiazem, eritromicina, felodipina, lidocaina, lovastatina, midazolam, nifedipina, quinidina, simvastatina, terfenadina, triazolam, y verapamil No hay datos clínicos que confirme una potencial interacción con los fármacos anteriores, aunque esta es posible teóricamente

Cuando se administra claritromicina (500 mg cada 8 horas) en combinación con el omeprazol (40 mg /día) los niveles plasmáticos de claritromicina y de su metabolito active 14-OH aumentan. En el caso de la claritromicina, la Cmax media es un 10% mayor y la Cmin un 27% mayor con una media de 8 horas 15% mayor. Para el metabolito 14-OH, la Cmax es un 45% mayor, la Cmin media un 57% mayor y la AUC media de 8 horas un 45% mayor con el omeprazol. Las concentraciones de claritromicina en el tejido gástrico y en la mucosa también aumentan con la administración conmitante de omeprazol. Las concentraciones de equilibrio del omeprazol aumentan igualmente (Cmax, AUC, y semi-vida aumentan en un 30%, 89%, y 34%, respectivamente) con la administración concomitante de claritromicina. El valor del pH intragástrico es de 5.2 cuando el omeprazol se administra como monofármaco y de 5.7 cuando se administra con claritromicina.

Los resultados de diversos estudios de interacción de omeprazol 20 mg con otros medicamentos indican que la administración repetida de 20-40 mg de omeprazol no influye en ningún isoenzima importante de CYP, lo cual se demuestra por la ausencia de interacción metabólica con sustratos de CYP1A2 (cafeína, fenacetina, teofilina), CYP2C9 (S - warfarina, piroxicam, diclofenaco y naproxeno), CYP2D6 (metoprolol, propranolol), CYP2E1 (etanol) y CYP3A (ciclosporina, lidocaína, quinidina, estradiol).

El omeprazol, igual que otros antisecretores gástricos potentes, puede reducir la absorción oral de vitaminas B12 (cobalaminas). Aunque no es previsible que esta interacción provoque estados carenciales de cobalaminas, deberá tenerse en cuenta esta contingencia especialmente en pacientes con bajos niveles basales de cobalaminas, sugiriéndose la administración parenteral de vitamina B12 en estos casos.

Existen datos contradictorios sobre la existencia de interacción entre omeprazol y ciclosporina. Por ello, deberán controlarse los niveles plasmáticos de ciclosporina en pacientes tratados con omeprazol, ante el hipotético riesgo de que puedan aumentar de forma marcada.

Además del diazepam, el omeprazol puede inhibir el metabolismo hepático de algunas otras benzodiazepinas, como triazolam o flurazepam, incrementando el riesgo de alteraciones psicomotrices provocadas por estas últimas benzodiazepinas.

El omeprazol puede inhibir el metabolismo hepático del disulfiram. Se ha descrito algún caso aislado de rigidez muscular posiblemente relacionado con esta indicación.

Existe un informe sobre una eliminación retardada de metotrexato al iniciarse un tratamiento con omeprazol, interacción que no volvió a producirse en ciclos subsiguientes de metotrexato en ausencia de omeprazol. El metotrexato experimenta una secreción tubular activa y el omeprazol puede interferir con la ATP-asa renal. Se concluye que se debe usar el omeprazol con precaución en pacientes tratados con altas dosis de metotrexato

El cilostazol es metabolizado por el sistema hepático de isoenzimas CYP2C19 y, por lo tanto, podría tener interacciones farmacocinéticas con aquellas medicaciones que son potentes inhibidores de este sistema. Cuando se administra conjuntamente con el omeprazol, la AUC del cilostazol se incrementa en un 26% y la AUC del metabolito activo del cilostatol, el e 3,4-dehidro-cilostazol aumenta en 69%. Por este motivo, si se administra omeprazol concomitantemente con el cilostatol, se deberán reducir las dosis de este en un 50%.

El irbesartan es un inhibidor in vitro de la isoenzima CYP 2C9, y fármacos como la fenitoína (un sustrato de esta isoenzima) se dabe que interacciona con el omeprazol. Hasta que se dispongan de más datos clínicos sobre una potencial interacción omeprazol-irbesartan, se deberán administrar ambos fármacos con precaución

El sucralfato ha mostrado reducir la absorción y biodisponibilidad del lansoprazol en un 17%, por el que este fármaco se debe administrar 30 minutos antes del sucralfato si ambos fármacos son utilizados simultáneamente. No existen informaciones sobre si este tipo de interacción del sucralfato también tiene lugar con el omeprazol

La administración concurrente de levobupivacaina con omeprazol (inhibidor del metabolismo CYP 3A4 y CYP 1A2) puede ocasionar un aumento de los niveles sistémicos de levobupivacaina con la consiguiente toxicidad. Puede ser necesarios reajustes en las dosis del anestésico local

Los inhibidores de la bomba de protones puede aumentar la biodisponibilidad de la digoxina, aunque la magnitud de esta interacción es débil. El omeprazol aumenta la AUC de la digoxina en una 10%. Cuando el rabeprazole (otro inhibidor de la bomba de protones) es coadministrado con la digoxina, la AUC y Cmax de esta última aumentan en un 19% y 29%, respectivamente. Los pacientes bajo digoxina deberán ser cuidosamente vigilados si se administra concomitantemente rabeprazol u omeprazol.

El alosetrón es metabolizado por las CYP1A2 y CYP2C9. El omeprazol inhibe ambas enzimas lo que puede disminuir el metabolismo del alosetron aumentando las concentraciones plasmáticases. Sin embargo, la coadministración de alosetron con el omeprazol no ha sido estudiada



 

REACCIONES ADVERSAS

El omeprazol es bien tolerado y las reacciones son generalmente leves y reversibles. Se han registrado los siguientes efectos secundarios, si bien en la gran mayoría de los casos no se ha podido establecer una relación causal con el tratamiento con omeprazol:

  • Dermatológicos. Raramente: erupciones y/o prurito. En casos aislados: fotosensibilidad, eritema multiforme, alopecia.
  • Musculoesqueléticos. En casos aislados: artralgias, debilidad muscular y mialgia. Sistema nervioso central y periférico. Cefaleas. Raramente: mareos, parestesia, somnolencia, insomnio y vértigo. En casos aislados: confusión mental reversible, agitación, depresión y alucinaciones, fundamentalmente en pacientes gravemente enfermos.
  • Gastrointestinales. Diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, náuseas/vómitos y flatulencia. En casos aislados: sequedad de boca, estomatitis y candidiasis gastrointestinal.
  • Hepáticos. Raramente: aumento de los enzimas hepáticos. En casos aislados: encefalopatía en pacientes con enfermedad hepática severa preexistente, hepatitis con o sin ictericia, insuficiencia hepática.
  • Endocrinos. En casos aislados: ginecomastia.
  • Hematológicos. En casos aislados: leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosis y pancitopenia.
  • Otros. Raramente: malestar general. Reacciones de hipersensibilidad (p. ej. urticaria) y en casos aislados: angioedema, fiebre, broncospasmo, nefritis intersticial y shock anafiláctico.
  • En casos aislados: aumento de la sudoración, edema periférico, visión borrosa y alteración del gusto. Durante el tratamiento a largo plazo, se ha registrado un leve aumento de la frecuencia de quistes glandulares gástricos. Dichos cambios son una consecuencia fisiológica de la inhibición pronunciada de la secreción ácida, siendo de carácter benigno y reversible.


Nota sobre las especialidades

PRESENTACIONES

  • LOSEC Cáps. 20 mg ASTRA-ZENECA
  • OMEPRAZOL MERCK EFG Cáps. 20 mg
  • OMEPRAZOL RATIOPHARM EFG Cáps. entéricas 20 mg


 

REFERENCIAS

  • Zimmermann AE, Walters JK, Katona BG, Souney PE, Levine D. A review of omeprazole use in the treatment of acid-related disorders in children. Clin Ther 2001 May 23:5 660-79;
  • Kuipers EJ, Meuwissen SG . The efficacy and safety of long-term omeprazole treatment for gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 2000 Apr 118:4 795-8
  • Bradford GS, Taylor CT. Omeprazole and vitamin B12 deficiency. Ann Pharmacother 1999 May 33:5 641-3
  • Kuipers EJ, Klinkenberg-Knol EC. Helicobacter pylori, acid, and omeprazole revisited: bacterial eradication and rebound hypersecretion. Gastroenterology 1999 Feb 116:2 479-83
  • Markham A, McTavish D. Clarithromycin and omeprazole as helicobacter pylori eradication therapy in patients with H. pylori-associated gastric disorders. Drugs 1996 Jan 51:1 161-78
  • Axon AT, Moayyedi P. Eradication of Helicobacter pylori: omeprazole in combination with antibiotics. Scand J Gastroenterol Suppl 1996 215: 82-9
  • Skoutakis VA, Joe RH, Hara DS. Comparative role of omeprazole in the treatment of gastroesophageal reflux disease. Ann Pharmacother 1995 Dec 29:12 1252-62


  Monografía revisada el 3 de Junio de 2008. Equipo de Redacción de IQB