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PROPIEDADES
FARMACOLOGICAS
El nimodipino,
posee un efecto fundamentalmente antivasocontrisctor y antiisquémico
cerebral. La vasoconstricción provocada in vitro por diversas sustancias
vasoactivas (p. ej.: serotonina, prostaglandinas e histamina), por la
sangre o por productos de degradación sanguínea se puede prevenir o
eliminar con el nimodipino. El nimodipino también posee propiedades
neurofarmacológicas y psicofarmacológicas. Las investigaciones realizadas
en pacientes con trastornos agudos de la perfusión cerebral han demostrado
que el nimodipino aumenta el flujo sanguíneo cerebral. En general, el
aumento de la perfusión es mayor en las regiones cerebrales hipoperfundidas
que en las regiones sanas, sin provocar fenómenos de robo.
Mecanismo
de acción: El nimodipino es un antagonista del calcio perteneciente
al grupo de las 1,4 - dihidropiridinas. Los procesos contráctiles de
las células musculares lisas dependen de los iones calcio que penetran
en estas células durante las despolarizaciones como corrientes iónicas
transmembranales lentas. El nimodipino inhibe el transporte de iones
calcio a estas células y, por lo tanto, inhibe las contracciones del
músculo liso vascular. En experimentos animales, el nimodipino ejerció
un efecto mayor sobre las arterias cerebrales que sobre las arterias
de otras partes del organismo. Por su gran lipofilia, que le permite
atravesar la barrera hematoencefálica se han detectado concentraciones
elevadas de nimodipino de hasta 12,5 ng/ml en el líquido cefalorraquídeo
de pacientes con hemorragia subaracnoidea (HSA) tratados con nimodipino.
El bloqueo selectivo de los canales de Ca2+ de las neuronas de determinadas
áreas cerebrales, como el hipocampo y la corteza, puede explicar posiblemente
el efecto positivo del nimodipino sobre los déficits de aprendizaje
y memoria observados en varios modelos animales. El mismo mecanismo
farmacológico subyace probablemente al efecto estimulante del flujo
sanguíneo y antivasoconstrictor cerebral del nimodipino observado en
animales y en el hombre.
El nimodipino
disminuye significativamente la lesión neurológica isquémica en pacientes
con vasospasmo secundario a hemorragia subaracnoidea, mejora la sintomatología
clínica y disminuye la mortalidad.
Estudios
farmacológicos han confirmado la existencia de canales de calcio sensibles
a las dihidropiridinas en las neuronas y han proporcionado evidencia
adicional de los efectos neuronales directos del nimodipino. El nimodipino
bloquea los canales lentos de calcio dependientes del voltaje de tipo
L, y como consecuencia protege a la neurona de la sobrecarga de calcio
que se observa en situaciones de isquemia y en procesos degenerativos
neuronales.
En pacientes
con trastornos cognitivos asociados al envejecimiento (trastornos de
memoria, concentración, deterioro del rendimiento intelectual), con
cambios afectivos (labilidad emocional), somáticos y comportamentales
(falta de iniciativa), se observó en algunos ensayos clínicos controlados
con placebo, una mejoría de esta sintomatología tras la administración
de 90 mg al día.
Propiedades
farmacocinéticas
Absorción: El principio activo nimodipino administrado por vía oral se absorbe
casi por completo. El principio activo inalterado y sus metabolitos
de primer paso se detectan en plasma a los 10-15 minutos, después de
la ingesta del comprimido. Después de la administración oral repetida
(3x30 mg/día), las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) son de
7,3-43,2 ng/ml en individuos de edad avanzada, alcanzándose éstas al
cabo de 0,6-1,6 h (tmax). Dosis únicas de 30 mg y 60 mg en sujetos jóvenes
provocan concentraciones plasmáticas máximas medias de 16+8 ng/ml y
31+12 ng/ml, respectivamente. La concentración plasmática máxima y el
área bajo la curva aumentan proporcionalmente a la dosis hasta la dosis
máxima estudiada (90 mg). Con infusiones continuas de 0,03 mg/kg/h.,
se alcanzan concentraciones plasmáticas medias en estado de equilibrio
de 17,6-26,6 ng/ml. Después de inyecciones intravenosas en bolo, las
concentraciones plasmáticas de nimodipino disminuyen de forma bifásica
con semividas de 5-10 min., y aprox. 60 min. Se calcula que, para la
administración IV, el volumen de distribución (Vss, modelo bicompartimental)
es de 0,9-1,6 l/kg peso corporal. El aclaramiento total (sistémico)
es de 0,6-1,9 l/h./kg.
Unión
a las proteínas y distribución: El 97-99% del nimodipino se une
a las proteínas plasmáticas. En experimentos animales, la radioactividad
del 14C- nimodipino atravesó la barrera placentaria. Es probable que
en humanos se produzca una distribución similar, aunque faltan pruebas
experimentales en este sentido. Se ha demostrado en ratas que el nimodipino
y/o sus metabolitos aparecen en la leche materna a una concentración
mucho mayor que en el plasma materno. Las concentraciones de fármaco
original determinadas en leche humana fueron cuantitativamente similares
a las concentraciones plasmáticas maternas correspondientes. Después
de la administración oral e IV, el nimodipino se puede detectar en el
líquido cefalorraquídeo (LCR) a concentraciones de aproximadamente 0,5%
de las concentraciones plasmáticas medidas. Esto corresponde aproximadamente
a la concentración de la fracción libre en plasma.
Metabolismo,
eliminación y excreción: El nimodipino se elimina, principalmente,
mediante la deshidrogenación del anillo dihidropiridínico y la o-desmetilación
oxidativa. La desesterificación oxidativa, la hidroxilación de los grupos
2-metilo y 6-metilo así como la glucuronidación como reacción de conjugación
son otros pasos metabólicos importantes. Los tres metabolitos principales
que aparecen en plasma muestran una actividad residual nula o terapéuticamente
insignificante. Se desconocen los posibles efectos sobre enzimas hepáticos
mediante inducción o inhibición. En el hombre, alrededor del 50% de
los metabolitos se excreta por vía renal y el 30% por la bilis. La cinética
de eliminación es lineal. La semivida del nimodipino varía entre 1,1
y 1,7 horas. La semivida final de 5-10 horas carece de importancia para
establecer el intervalo entre dosis indicado en el prospecto.
Biodisponibilidad:
Debido a un amplio metabolismo de primer paso (alrededor del 85-95%)
la biodisponibilidad absoluta es del 5-15%.
Toxicidad
Toxicidad
aguda: La diferencia entre los valores de DL50 después de la administración
oral e intravenosa, en distintas especies de roedores y en perros, indica
que después de la administración oral de dosis elevadas, en forma de
suspensión, la absorción del principio activo es incompleta o retrasada.
Después de la administración oral, sólo se observaron síntomas de intoxicación
en ratones y ratas. Estos síntomas incluyeron: cianosis leve, disminución
importante de la motilidad y respiración jadeante. Después de la administración
intravenosa, estos signos de intoxicación se observaron en todas las
especies estudiadas, añadiéndose además convulsiones tónico-clónicas. Tolerabilidad
subaguda (IV): Se administró nimodipino por vía IV durante un periodo
de 3 semanas a dosis de 0,06; 0,2 y 0,6 mg/kg a dos grupos de ratas
Wistar (10 machos y 10 hembras). La sustancia se emulsionó en una solución
de cremofor al 10% y se inyectó al caudal venoso. Todos los animales
sobrevivieron el periodo de tratamiento sin síntomas clínicos. Las pruebas
hematológicas y análisis de orina no indicaron ningún efecto tóxico
del nimodipino a dichas dosis. Las autopsias realizadas en los animales
de experimentación después del final del tratamiento mostraron que los
riñones de las ratas macho pesaban significativamente más. Sin embargo,
ni el examen histopatológico de los riñones ni el de otros sistemas
orgánicos revelaron hallazgos patológicos.
La tolerabilidad
local a nivel de los lugares de inyección también fue buena. Ignorando
las diferencias entre los sexos, se puede afirmar que en todos los casos,
se toleraron sin efectos tóxicos dosis de hasta 0,2 mg/kg administradas
por vía intravenosa una vez al día durante un periodo de 3 semanas.
Se investigaron
las tolerabilidades sistémicas y locales en un estudio de toxicidad
de 4 semanas de duración con administración intravenosa a perros a dosis
de 0,02, 0,06 y 0,2 mg/kg en una mezcla de etanol y polietilenglicol
400. Las pruebas clínicas y analíticas así como los exámenes macroscópicos
e histopatológicos no revelaron ningún daño causado por la sustancia.
En otro
estudio, se administraron 150 g de nimodipino/kg/h., en forma de goteo
intravenoso durante 8 horas al día 7 veces por semana durante un periodo
total de 4 semanas a perros beagle (2 machos y 2 hembras). La sustancia
se disolvió en la mezcla de disolventes anteriormente indicada como
alternativa a la solución Ringer; los animales control recibieron infusiones
de las cantidades correspondientes de la mezcla de disolventes sola.
El nimodipino se toleró sin desarrollo de síntomas clínicos. En un segundo
estudio subagudo realizado en perros, se administró una dosis de 1,2
mg/kg/día mediante infusión IV durante 8 horas al día (1,5 ml/kg/h.)
durante 4 semanas, que provocó disminuciones de la presión arterial
y un aumento de la frecuencia cardiaca 1 hora después de la infusión.
Las pruebas hematológicas y bioquímicas así como los análisis de orina
no indicaron ningún tipo de alteraciones provocadas por la sustancia
de prueba. Los exámenes macroscópicos e histopatológicos tampoco proporcionaron
hallazgos patológicos.
Tolerabilidad
subcrónica (oral): En perros, la administración oral de 10 mg/kg
dos veces por semana, durante 13 semanas, provocó una disminución del
peso corporal, disminución del hematócrito, hemoglobina y hematíes,
aumento de la frecuencia cardiaca y alteración de la presión arterial.
Tolerabilidad crónica: Se trataron ratas con nimodipino mezclado con
la comida, en dosis diarias de hasta aproximadamente 90 mg/kg/día durante
dos años. Dosis de hasta 15 mg/kg/día fueron toleradas por los machos
y las hembras sin producir ningún daño manifiesto. No se apreciaron
indicios de efectos oncogénicos de la sustancia. Las mismas dosis de
nimodipino fueron administradas a ratones como un aditivo al alimento
durante 21 meses. Este estudio tampoco proporcionó pruebas de actividad
tumorígena. En un estudio de un año de duración realizado en perros,
se investigó la tolerabilidad sistémica. Dosis de hasta 2,5 mg/kg demostraron
ser inocuas, mientras que 6,25 mg/kg provocaron cambios electrocardiográficos
debido a alteraciones de la perfusión miocárdica. Sin embargo, a esta
dosis no se hallaron alteraciones histopatológicas a nivel del corazón.
Toxicología
de la reproducción:
- Estudios
de fertilidad en ratas. La fertilidad de las ratas macho y hembra
y de las generaciones posteriores no se alteró a dosis de hasta 30
mg/kg/día.
- Estudios
de embriotoxicidad. La administración de 10 mg/kg/día a ratas gestantes
durante la embriogénesis no mostró efectos nocivos. Dosis de 30 mg/kg/día
y mayores inhibieron el crecimiento, provocando una disminución del
peso fetal y a 100 mg/ kg/día un incremento del número de embriones
muertos in útero. No se observaron efectos teratógenos.
- Estudios
de embriotoxicidad realizados en conejos con dosis de hasta 10 mg/kg/día
por vía oral no proporcionaron indicios de otros efectos teratógenos
u otros efectos embriotóxicos. Desarrollo perinatal y postnatal. Se
realizaron estudios en ratas con dosis de hasta 30 mg/kg/día. En un
estudio, se observó un aumento de la mortalidad perinatal y postnatal
y un retraso del desarrollo físico con dosis de 10 mg/kg/día y más.
No se logró confirmar estos hallazgos en estudios posteriores.
Estudios
especiales de tolerabilidad: Estudios de carcinogenicidad. Un estudio
realizado a lo largo de toda la vida con ratas que recibieron nimodipino
a dosis de hasta 1.800 ppm (aproximadamente 90 mg/kg/día) con la comida
durante dos años no proporcionó pruebas de un potencial oncogénico.
De forma análoga, un estudio a largo plazo en el cual se administraron
a ratones 500 mg/kg/día por vía oral durante 21 meses, no proporcionó
pruebas de que el nimodipino tuviera un potencial oncogénico.
Estudio
de mutagenicidad. El nimodipino ha sido objeto de estudios extensos
de mutagenicidad. Los ensayos realizados para determinar la inducción
de mutaciones génicas y cromosómicas no han proporcionado pruebas evidentes
de efectos mutagénicos.
INDICACIONES
TERAPEUTICAS y POSOLOGIA
Nota:
Las indicaciones acompañadas del símbolo [†]
no han sido aprobadas por las Agencias Sanitarias
 Prevención
del deterioro neurológico ocasionado por vasospasmo cerebral secundario
a hemorragia subaracnoidea por rotura de aneurisma: El
tratamiento se inicia con la administración intravenosa de nimodipino
seguida de su administración oral, tal y como se especifica a continuación:
El tratamiento se inicia con la infusión intravenosa continua de 1 mg/h.,
de nimodipino durante 2 horas (aproximadamente 15 g/kg/h.). Si se tolera
bien, y no se observan descensos pronunciados de la presión arterial,
al cabo de 2 horas se aumenta la dosis a 2 mg/h. de nimodipino (aproximadamente
30 g/kg/h.). En pacientes con peso corporal inferior a 70 kg o presión
arterial inestable, debería iniciarse el tratamiento con dosis de 0,5
mg/h. de nimodipino , o menos si se considera necesario. En la prevención
del deterioro neurológico secundario a hemorragia subaracnoidea por
rotura de aneurisma el procedimiento recomendado es administrar nimodipino
durante 5-14 días, seguido de una administración de 2 comprimidos de
30 mg, 6 veces al día (6x60 mg de nimodipino) durante otros 7 días aproximadamente.
Nota
: El tratamiento intravenoso de la hemorragia subaracnoidea por
rotura de aneurisma debe iniciarse cuanto antes y como máximo 4 días
después de la hemorragia y se continuará durante el periodo de máximo
riesgo de aparición de vasospasmo, es decir, durante un periodo de entre
5-14 días después de la hemorragia subaracnoidea. Si durante la administración
de Nimotop, el origen de la hemorragia es tratado quirúrgicamente, se
continuará el tratamiento IV con Nimotop en el periodo postoperatorio
durante al menos 5 días. Después de finalizar la infusión, se recomienda
continuar con la administración oral de nimodipino durante 7 días aproximadamente.
El tratamiento intravenoso de la hemorragia subaracnoidea de origen
traumático debe iniciarse como máximo 24 horas después del trauma, inmediatamente
después de que se haya diagnosticado sangre en el espacio subaracnoideo,
y continuar durante 7-10 días. Después de finalizar la infusión, se
recomienda continuar con la administración de nimodipino oral a intervalos
de 4 horas durante otros 11-14 días hasta una duración total del tratamiento
(IV + oral) de 21 días.
En
la prevención del deterioro neurológico secundario a hemorragia subaracnoidea
de origen traumático: El tratamiento debe administrarse lo antes
posible después de establecer el diagnóstico, en general al efectuar
una TC craneal en el momento del ingreso, dentro de las primeras 24
horas después del traumatismo y durante 7-10 días. Al finalizar la terapia
de infusión, se recomienda continuar con la administración oral de 60
mg (2x30 mg), en forma de comprimidos orales, cada cuatro horas durante
11-14 días, hasta sumar 21 días de tratamiento. En pacientes que desarrollen
reacciones adversas, si es necesario, se reducirá la dosis o se interrumpirá
el tratamiento. Una función hepática alterada, puede aumentar la biodisponibilidad
del nimodipino debido a una disminución del metabolismo de primer paso
y a una reducción del aclaramiento metabólico. Por ello, pueden ser
más marcadas tanto su acción farmacológica como las reacciones adversas
(p. ej., disminución de la presión arterial). En estos casos, se realizará
un ajuste adecuado de la dosis, si se considera procedente, en función
de la presión arterial y si es necesario, se considerará la suspensión
del tratamiento.
El nimodipino
no se administrará a pacientes con insuficiencia hepática grave (p.
ej., cirrosis hepática). En pacientes con insuficiencia renal grave
(tasa de filtración glomerular <20 ml/min.) deberá evaluarse cuidadosamente
la necesidad del tratamiento y se realizarán exploraciones de seguimiento
de la función renal a intervalos regulares.
Profilaxis
de la migraña [†]:
Adultos: Inicialmente, 120 mg por vía oral en dosis divididas.
También se han recomendado dosis de 60 mg 4 veces al día.
La respuesta no es inmediata sino que los efectos del fármaco
se observan al cabo de 1-2 meses de iniciado el tratamiento-
En los
ancianos el tratamiento se iniciará con las menores dosis indicadas
para los adultos. Las dosis máximas son de 360 mg/dia. El
uso del nimodipino en niños y adolescentes no ha sido establecido.
Hemodialisis
intermitente: el nimodipino se une en gran medida a los proteínas
del plasma y no es eliminado por hemodiálisis.
CONTRAINDICACIONES
y ADVERTENCIAS
La administración
crónica previa de los fármacos antiepilépticos fenobarbital, fenitoína
o carbamazepina disminuye notablemente la biodisponibilidad del nimodipino
administrado por vía oral. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante
de nimodipino oral y estos antiepilépticos. No se administrará en pacientes
afectos de cirrosis hepática.
Se procederá
con precaución en pacientes con hipotensión (presión arterial sistólica
inferior a 100 mm Hg). A pesar de que el tratamiento con Nimodipino
no ha sido asociado con aumentos en la presión intracraneal, se utilizará
con precaución en casos de retención hídrica del tejido cerebral (edema
cerebral generalizado) o si existe una hipertensión intracraneal marcada.
En casos
de insuficiencia hepática, renal grave (tasa de filtración glomerular
<20 ml/min.) y/o deterioro grave de la función cardiovascular, se evaluará
cuidadosamente la necesidad de administrar Nimodipino y se realizarán
exploraciones de seguimiento a intervalos regulares.
No se
dispone de estudios sobre la toxicidad en la reproducción después de
la administración parenteral de Nimodipino. Si es necesario administrar
Nimodipino durante el embarazo, se sopesarán cuidadosamente los beneficios
y riesgos potenciales en función de la gravedad del cuadro clínico.
Por vía oral, sólo se utilizará durante el embarazo en caso de
indicación estricta.
INTERACCION
CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCION
La administración
simultánea del antagonista de los receptores H2 cimetidina o del anticonvulsivante
ácido valproico aumenta la concentración máxima plasmática y la biodisponibilidad
de nimodipino.
Se carece
de experiencia sobre el uso concomitante de Nimodipino con neurolépticos
o antidepresivos.
La administración
crónica previa de los fármacos antiepilépticos fenobarbital, fenitoína
o carbamazepina disminuye notablemente la biodisponibilidad del nimodipino
administrado por vía oral. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante
de nimodipino oral y estos antiepilépticos.
En pacientes
que toman fármacos antihipertensivos, el nimodipino puede potenciar
el efecto antihipertensivo de la medicación concomitante. Algunos estudios
limitados sugieren que los efectos inotrópicos negativos del
nimodipino pueden ser aditivos con los del diltiazem. Si es posible
se evitarán combinaciones con otros antagonistas del calcio (p. ej.,
nifedipino, diltiazem o verapamilo) o con la a-metildopa.
Sin embargo, si es imprescindible administrar una combinación de este
tipo, se monitorizará, especialmente la presión arterial del paciente.
En un
estudio realizado con primates, la administración simultánea del medicamento
anti-HIV, zidovudina (AZT) IV, y un bolus de nimodipino IV resultó en
un aumento de la AUC de zidovudina, mientras que el volumen de distribución
y el aclaramiento se redujeron significativamente.
Si se
administran simultáneamente medicamentos potencialmente nefrotóxicos
(p. ej., aminoglucósidos, cefalosporinas, furosemida), se puede producir
un deterioro de la función renal. En estos casos, se monitorizará cuidadosamente
la función renal y si se observa un deterioro de la misma se considerará
la suspensión del tratamiento.
La administración
intravenosa simultánea de b-bloqueantes puede
provocar una disminución adicional de la presión arterial y una potenciación
mutua de la acción inótropa negativa, que podría conducir a una descompensación
de una insuficiencia cardiaca previa. Se evitará la administración intravenosa simultánea de b-bloqueantes
y nimodipine, ya que esto podría producir una disminución marcada de
la presión arterial.
Por la
experiencia obtenida con el antagonista del calcio nifedipino, cabe
esperar que la rifampicina, a consecuencia de la inducción enzimática,
acelere el metabolismo del nimodipino. Por lo tanto, la eficacia del
fármaco podría verse reducida si se administra simultáneamente
con rifampicina.
Dosis
elevada de sales de calcio pueden antagonizar los efectos de los antagonistas
del calcio al aumentar los niveles de calcio extracelular
Algunos
datos preclínicos sugieren que los calcio antagonistas pueden
reducir eficacia del porfimer o la verteporfina en la terapia fotodinámica
El zumo
de pomelo inhibe el metabolismo oxidativo de las dihidropiridinas lo
cual podría resultar en un aumento de las concentraciones plasmáticas
del nimodipino. Por ello no se recomienda la ingesta concomitante de
zumo de pomelo y nimodipino.
REACCIONES
ADVERSAS
Se han
observado las siguientes reacciones adversas:
- Efectos
sobre el tracto gastrointestinal: náuseas y molestias gastrointestinales.
En la prevención del deterioro neurológico ocasionado por vasospamo
cerebral secundario a hemorragia subaracnoidea. En casos aislados:
íleo.
- Efectos
sobre el sistema nervioso: vértigo y cefaleas. En pacientes con síntomas
de deterioro mental relacionado con la edad: sensación de debilidad;
en algunos pacientes pueden aparecer síntomas de hiperactivación del
SNC, como insomnio, agitación motora, excitación y sudoración y, en
algún caso, comportamiento agresivo. En casos aislados: puede aparecer
hipercinesia y estado de ánimo depresivo
- Efectos
sobre el sistema cardiovascular: una disminución marcada de la presión
arterial, sobre todo cuando los valores iniciales son elevados, enrojecimiento
de la piel, sudoración, sensación de calor, disminución de la frecuencia
cardiaca (bradicardia) o más raramente un aumento de la misma (taquicardia).
- Efectos
sobre la sangre y los componentes sanguíneos: excepcionalmente trombopenia.
- Otros
efectos secundarios: en pacientes con síntomas de deterioro mental
relacionado con la edad, edema periférico.
Sólo
para Nimodipino parenteral: Elevación de las transaminasas, fosfatasa
alcalina y gamma-glutamiltransferasa (g-GT), deterioro de la función
renal con un aumento de la urea y/o creatinina séricas. Extrasístoles.
Reacciones locales: flebitis (con la infusión de Nimodipino no diluido
en venas periféricas).
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