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NIFEDIPINA

 

DESCRIPCION

La nifedipina es el primer antagonista del calcio de la familia de las 1,4-dihidropiridinas, entre las que también se encuentran la nitrendipina, la nisoldipina, la felodipina y la amlodipina. En general, las dihidropiridinas tienen un efecto vasodilatador y aumentan el flujo coronario más intensamente que el diltiazem o el verapamil. Sin embargo, a diferencia del verapamil y del diltiazem, la nifedipina no afecta a la conducción auriculoventricular debido a que se une a los canales de calcio en un lugar diferente. La nifedipina se utiliza en el tratamiento de la hipertensión, la angina de Prinzmetal y otros desórdenes vasculares tales como la enfermedad de Raynaud.

Mecanismo de acción: como todos los antagonistas del calcio, la nifedipina impide la entrada de calcio en las células de los músculos lisos vasculares, al parecer bloqueando el poro del canal de calcio. Mientras que el verapamil y el diltiazem afectan a los canales de calcio presentes en los nodos senoatriales y atrioventriculares y también los presentes en la vasculatura lisa, la nifedipina actúa solamente sobre estos últimos ocasionando un potente efecto vasodilatador. El descenso del calcio intracelular inhibe el mecanismo contráctil de las células vasculares con la consiguiente vasodilatación, tanto de las arterias coronarias como de los vasos periféricos. La vasodilatación coronaria con el correspondiente aumento del flujo, incrementa la llegada de oxígeno a los tejidos del miocardio, al mismo tiempo que la vasodilatación periférica reduce las resistencias periféricas, la presión arterial sistémica y la postcarga. La reducción de la postcarga, a su vez, reduce la presión de las paredes del miocardio y, en consecuencia, su demanda de oxígeno. El balance positivo entre la demanda reducida y la llegada incrementada del oxígeno explica que la nifedipina y otras dihidropiridinas tengan efectos beneficiosos sobre la angina, en particular la angina crónica estable y la angina vasoespástica.

La nifedipina no muestra efectos clínicos sobre la conducción auriculoventricular, si bien en la mayoría de los casos induce una taquicardia refleja, consecuencia de la reducción de la presión sistémica. Aunque en los pacientes con la función ventricular normal, la nifedipina no afecta usualmente los parámetros cardíacos, sus efectos inotrópicos negativos - consecuencia de la reducción de la presión arterial - pueden aumentar la fracción de eyección y reducir la presión de llenado del ventrículo izquierdo. En consecuencia, la nifedipina no debe ser utilizada en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva.

La eficacia de la nifedipina en la angina inestable es objeto de controversias. Aunque la nifedipina ocasiona una intensa vasodilatación coronaria, también produce una taquicardia refleja con el correspondiente aumento del consumo de oxígeno. Si este consumo es superior al aumento de la llegada de oxígeno, el balance del gas puede ser negativo, empeorando la isquemia y la angina. Por este motivo, muchos autores prefieren la administración de dihidropiridinas de segunda generación, que al tener una semi-plasmática mucho más larga producen una vasodilación que se instaura lentamente y una taquicardia menor o, eventualmente, la administración concomitante de un beta-bloqueante para contrarrestar la taquicardia refleja.

La nifedipina no afecta al metabolismo de los lípidos ni empeora la resistencia insulínica

Farmacocinética: la nifedipina es rápida y casi completamente absorbida después de su administración oral (90%), aunque por experimentar un metabolimo hepático de primer paso, su biodisponibilidad se reduce al 50-70%. Las formas retardadas de la nifedipina muestran una biodisponiblidad del 86% en relación a las formas estandar cuando se administran de forma crónica. La farmacocinética de la nifedipina no es afectada por los alimentos, pero la biodisponibilidad aumenta en presencia de una insuficiencia hepática. De igual forma, los ancianos muestran una mayor biodisponibilidad, mientras que la reducción del tránsito intestinal puede afectar su absorción de forma impredecible. Aunque la nifedipina puede administrarse sublingualmente en una formulación líquida adecuada, parece ser que su absorción por esta vía es pequeña y, al absorberse sistémicamente la fracción ingerida, el resultado final es parecido al de la nifedipina estandar.

Después de la administración oral de la formulación estándar de nifedipina los efectos hipotensores comienzan a manifestarse entre los 30 minutos y 1 hora, alcanzándose el máximo a los 30 minutos-2 horas. La duración del efecto farmacodinámico es de unas 8 horas. En el caso de las formulaciones retardadas, las concentraciones máximas se alcanzan a las 6-8 horas, con el correspondiente retraso de los efectos hipotensores.

La nifedipina se distribuye muy bien por todo el cuerpo, incluyendo la leche materna. Se une en un 92-98% a las proteínas del plasma, aunque esta unión es mucho menor en los pacientes con disfunción hepática o renal.

El metabolismo hepático de la nifedipina es rápido y completo, produciéndose dos metabolitos inactivos que son excretados, junto con el fármaco nativo, en la orina y, en menor extensión en las heces. Sólo un 5% de la nifedipina sin alterar es recuperada en la orina. La semi-vida de eliminación es de 2 a 5 horas, aumentando hasta las 7 horas en los pacientes con una insuficiencia hepática clínicamente significativa.

La nifedipina no se elimina prácticamente por hemodiálisis o hemoperfusión

INDICACIONES

Tratamiento de la enfermedad isquémica cardíaca, incluyendo la angina estable y la angina de Prinzmetal:

Administración oral:

  • Adultos: la dosis recomendada de nifedipina formulación estándar es de 10 mg tres veces al día. Estas dosis se pueden aumentar si fuese necesario hasta un máximo de 180 mg/día. Sin embargo, raras son las ocasiones en que son necesarias dosis de > 120 mg/día.
  • Las dosis recomendadas para las formulaciones de liberación sostenidas son de 30 a 60 mg una vez al día. Las dosis no deben superar los 90 mg/día.

Tratamiento de la hipertensión

Administración oral

  • Adultos y adolescentes: 30 a 60 mg de la nifedipina de liberación sostenida una vez al día. Estas dosis pueden aumentarse sin sobrepasar los 90 mg/día.

Nota: la nifedipina estandar solo se debe utilizar en el tratamiento de la angina crónica estable o vasoespática. Esta formulación de nifedipina puede ocasionar serias reacciones adversas si se administra para tratar urgencias hipertensivas o hipertensión coexistente con infarto de miocardio

Profilaxis de la migraña:

Administración oral:

Adultos: se han utilizado dosis de 30 a 180 mg/día, aunque raras veces son necesarias dosis superiores a los 120 mg/día

Para retrasar la necesidad de una sustitución valvular aórtica en pacientes asintomáticos, con regurgitación áortica y disfunción del ventrículo izquierdo

Administración oral

  • Adultos: en un estudio clínico, se compararon los efectos de la nifedipina y la digoxina en 143 pacientes asintomáticos con regurgitación aórtica. A los 6 años, el 34 ± 6 % de los pacientes bajo digoxina había necesitado la sustitución frente al 15 ± 3 % de los pacientes bajo nifedipina La nifedipina fue administrada en dosis de 20 mg dos veces al día

Para el tratamiento del hipo persistente:

Administración oral:

  • Adultos: se han administrado dosis de 10 -20 mg tres veces al día

Tratamiento de segunda línea para evitar el parto prematuro cuando fracasan o no son tolerados los agonistas-beta adrenérgicos o el sulfato de magnesio:

El uso tocolítico de la nifedipina solo es aceptable en entornos hospitalarios.

Administración oral:

  • Mujeres adultas en las semanas 20-35 de la gestación: se han administrado dosis de 10 mg de nifedipina estándar cada 4-8 horas o dosis de 20 mg cada 6-8 horas. La administración de nifedipina durante 48 horas o menos es capaz de retardar el parto varios días. No se recomiendan tratamientos más prolongados, ni se debe utilizar al mismo tiempo sulfato de magnesio

Dosis máximas recomendadas:

  • Adultos: 180 mg/día. para las formulaciones estándar y 90 mg/día. para las formulaciones de liberación sostenida
  • Adolescentes: 180 mg/día. para las formulaciones estándar y 90 mg/día. para las formulaciones de liberación sostenida
  • Niños: se desconocen las dosis máximas permitidas
  • Pacientes con insuficiencia hepática: no se han publicado pautas específicas sobre la dosificación de la nifedipina en estos pacientes. Es conveniente reducir las dosis y monitorizar la presión arterial
  • Pacientes con insuficiencia renal: no se requieren reajustes de las dosis. La nifedipina no es eliminada por hemodiálisis no siendo necesaria una dosis suplementaria después de una sesión

CONTRAINDICACIONES

La nifedipina se debe utilizar con precaución en los pacientes con bradicardia grave y con insuficiencia cardiaca congestiva, debido que puede precipitar o exacerbar un fallo cardiaco por sus efectos inotrópicos negativos, en particular si se está administrando conjuntamente con beta-bloqueantes. Igualmente, la nifedipina está contraindicada en algunos tipos de enfermedad coronaria como el shock cardiogénico o el infarto de miocardio, ya que sus efectos inotrópicos negativos pueden empeorar estos cuadros.

No se recomienda la administración sublingual de la nifedipina por varias razones: en primer lugar, sus efectos son impredecibles y su absorción puede ser errática. Se han comunicado casos de graves hipotensiones, infartos de miocardio, incluso fatales cuando se ha utilizado la nifedipina sublingual para tratar crisis hipertensivas.

El uso de la nifedipina para el tratamiento de la hipertensión en pacientes de más 70 años ha sido asociado a un aumento del riesgo de mortalidad 4 veces mayor en comparación con otros antihipertensivos (como los beta-bloqueantes, los inhibidores de la ECA o el verapamil). En los ancianos los niveles plasmáticos de la nifedipina son superiores a los de la población en general, ocurriendo lo mismo en pacientes con insuficiencia hepática o cirrosis. Estos pacientes se deberán vigilar cuidadosamente para evitar la acumulación de nifedipina, con sus correspondientes efectos tóxicos

La nifedipina está contraindicado en los pacientes con estenosis aórtica ya que podría empeorar el gradiente de presión asociada a este estado.


Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La nifedipina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo y solo debe utilizarse si los beneficios para el paciente son claramente superiores a los riesgos potenciales.

La nifedipina se excreta en la leche materna y podría causar hipotensión y taquicardia al lactante. No se aconseja la lactancia durante el tratamiento con nifedipina.


 

INTERACCIONES

Las concentraciones de digoxina pueden aumentar hasta el 45% cuando se administra este fármaco concomitantemente con nifedipina. Se cree que este efecto se debe a una reducción del aclaramiento renal y hepático del digitálico, reducción inducida por la nifedipina. En estos casos, se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos de la digoxina.

La administración concomitante de la nifedipina con otros fármacos hipotensores puede ocasionar efectos hemodinámicos aditivos que pueden producir hipotensión, en particular hipotensión ortostática. La nifedipina se utiliza a menudo en combinación con beta-bloqueantes ya que estos últimos reducen la taquicardia refleja ocasionada por el antagonista del calcio. Sin embargo, se han comunicado casos de angina cuando un beta-bloqueante ha sido retirado bruscamente y se ha sustituído por nifedipina. Se recomienda precaución si se desea remplazar un beta-bloqueante por nifedipina, disminuyendo gradualmente las dosis del mismo

La administración de 20 mg de nifedipina de liberación sostenida con 20 mg de benazepril a voluntarios sanos no afectó de forma significativa los niveles plasmáticos de ninguno de los dos fármacos. Por lo demás, el efecto taquicárdico de la nifedipina fue atenuado por el benazepril.

Estudios "un vitro" señalan que la nifedipina inhibe de forma significativa la formación de metabolitos del irbesartan, si bien en los estudios clínicos realizados con ambos fármacos, no se observó ninguna modificación de la farmacocinética del irbesartan cuando se administró concomitantemente nifedipina. Tampoco se han descrito interacciones significativas entre la nifedipina y el candesartan

La cimetidina y, en menor grado la ranitidina aumentan la biodisponibilidad de la nifedipina debido a su efecto inhibitorio sobre el citocromo P-450 y, en consecuencia sobre el metabolismo de primer paso de la dihidropiridina. Se recomienda una reducción de las dosis de nifedipina si se administran concomitantemente antagonistas H2 de histamina

Cuando se administran simultáneamente fentanilo y nifedipina especialmente si esta se administra con beta-bloqueantes, puede resultar una grave hipotensión. Se recomienda retirar la nifedipina unas 36 horas antes del uso del fentanilo.

Las concentraciones plasmáticas de quinidina son reducidas en un 20-40% cuando se añade nifedipina y vuelven a aumentar cuanto se retira. Se recomienda la monitorización cuidadosa de la quinidina sérica cuando se inicia o retira un tratamiento con nifedipina

La rifampina es un potente inductor de las enzimas hepáticas y afecta drásticamente la biodisponibilidad de las dihidropiridinas incluyendo la nifedipina. Tanto los niveles plasmáticos de la nifedipina como sus efectos hemodinámicos son muy alterados por la rifampina. Si este antibiótico se debe utilizar al mismo tiempo que la nifedipina, se recomienda una monitorización de los efectos antihipertensivos para comprobar que el fármaco sigue siendo eficaz. Otros inductores hepáticos tales como la rifabutina, la carbamazepina, la fenitoína, el fenobarbital o la primidona pueden afectar de la misma manera la farmacocinética de la nifedipina. Por su parte, la nifedipina no altera la farmacocinética de la carbamazepina.

No se recomienda el uso concomitante de la nifedipina con la disopiramida o la flecainida, porque las propiedades inotrópicas negativas de la primera podrían ser aditivas a las de las segundas.

Los estrógenos pueden ocasionar una retención de fluídos que puede aumentar el edema periférico y la presión arterial. Los pacientes tratados con nifedipina deberán ser vigilados por si se manifiestan efectos adversos al prescribirse estrógenos.

El tacrolimus es metabolizado por la isoenzima CYP3A4, la misma que metaboliza la nifedipina. Cuando ambos fármacos se utilizan al mismo tiempo, la nifedipina aumenta los niveles plasmáticos del inmunosupresor. En un estudio realizado en pacientes con trasplante hepático, las dosis de tacrolimus tuvieron que ser reducidas entre el 25 y el 39% cuando se añadió la nifedipina. Por su parte, la ciclosporina puede aumentar los niveles plasmáticos de la nifedipina, con el correspondiente aumento de las reacciones adversas, en particular la hiperplasia gingival. Por su parte, la nifedipina no afecta a las concentraciones plasmáticas de ciclosporin a

La administración simultánea de nifedipina y vincristina produce un aumento del 400% de la semi-vida de eliminación de esta última, con el correspondiente aumento de toxicidad. Por su parte, la dalfopristina:quinupristina reduce el metabolismo de la nifedipina.

Los fármacos que se unen fuertemente a las proteínas del plasma como la warfarina, la fenitoína, los anti-inflamatorios no esteroídicos, los salicilatos, la sulfinpirazona o lo amiodarona, pueden desplazar a la nifedipina de su unión a dichas proteínas, con el correspondiente aumento de los niveles de nifedipina libre. También puede ocurrir el proceso inverso, es decir que la nifedipina desplace a los otros fármacos de sus complejos fármaco-proteína. Sin embargo, no se han descrito las consecuencias clínicas de tal interacción.

Se ha comprobado un aumento de la AUC (área bajo la curva) del 20% de la metformina en voluntarios sanos cuando se administró nifedipina, aumentando igualmente la excreción urinaria del antidiabético. Estos efectos se deben a que la nifedipina aumenta la absorción de la metformina

Se han producido interacciones clínicamente significativas, incluyendo bloqueo neuromuscular cuando se han administrado sales de magnesio por vía intravenosa para el tratamiento de la hipertensión y el parto prematuro. Las mujeres afectadas muestran una intensa debilidad muscular e hipotensión y, ocasionalmente, se han producido lesiones fetales debidas a la hipotensión. Estos efectos se atribuyen a un potenciamiento del efecto bloqueante neuromuscular del magnesio. Se recomienda que no se administre la nifedipina concomitantemente con el magnesio en el tratamiento de la eclampsia o hipertensión durante el embarazo

Las bebidas alcohólicas pueden aumentar la absorción de la nifedipina, produciendo una hipotensión. Este efecto puede ser debido a una inhibición del citocromo P450

Monografía del Crataegus

El espino blanco, Crataegus laevigata reduce las resistencias vasculares periféricas y cuando se utiliza conjuntamente con fármacos hipotensores puede producir hipotensiones aditivas. Se recomienda una frecuente monitorización de la presión arterial cuando esta hierba se utiliza con la nifedipina

Monografía del hiperico El hiperico es un inductor de las enzimas CYP3A4 y puede aumentar el aclaramiento de la nifedipina con las correspondiente reducción de sus niveles plasmáticos. Se recomienda una frecuente monitorización de la presión arterial cuando esta hierba se utiliza con la nifedipina
Monografía del Pomelo

El zumo de pomelo contiene un flavonoide, la naringina, que inhibe las isoenzimas del citocromo P450 de la pared intestinal. La administración de este zumo aumenta notablemente las concentraciones plasmáticas de la nifedipina y de otros antagonistas del calcio que se metabolizan a través de este sistema enzimático. Se recomienda discontinuar el consumo del pomelo o de su zumo dos o tres días antes de iniciar un tratamiento con nifedipina.


 

REACCIONES ADVERSAS

En general, las reacciones adversas de la nifedipina no son graves y responden a la reducción de las dosis o a la retirada del fármaco. La mayor parte de las reacciones adversas está relacionadas con sus efectos vasodilatadores y son más pronunciadas con la formulación estándar, siendo además dosis-dependientes

La reacción adversa cardiovascular observada con mayor frecuencia es el edema periférico, que refleja el potente efecto vasodilatador del fármaco. No obstante, el edema puede representar un empeoramiento de una insuficiencia cardíaca congestiva.

Otros efectos secundarios, relacionados con los efectos vasodilatores son sofocos, debilidad, cefaleas, síncope, hipotensión, palpitaciones y mareos. Aunque los antagonistas del calcio son eficaces en el tratamiento de la angina estable, en el 10% de los pacientes tratados con nifedipina se ha observado un emperoramiento de la angina, como resultado de la hipotensión, taquicardia refleja o robo coronario. También se han observado infartos de miocardio asociados a los tratamientos con nifedipina. Los pacientes con angina deberán ser estrechamente vigilados para detectar un posible empeoramiento de la angina, en particular si se ha discontinuado la administración de beta-bloqueantes.

Cuando se ha utilizado la nifedipina formulación estándar para tratar crisis hipertensivas se han comunicado serias reacciones adversas, debidas al descenso impredecible de la presión arterial. Se han descrito hipotensiones, infartos e incluso muertes, en particular en ancianos. Por este motivo, la formulación estandar de nifedipina no se debe utilizar en pacientes con hipertensión crónica, crisis hipertensivas o infarto agudo de miocardio

Otras reaccione adversas menos frecuentes pero potencialmente graves con la disnea, jadeos (especialmente en pacientes con alguna enfermedad pulmonar subyacente), astenia, parestesias, glomerulonefritris inmune, vértigo, priapismo y alteraciones visuales.

Se han observado reacciones de fotosensibilidad durante el tratamiento con nifedipina. Sin embargo estas reacciones son poco frecuentes al igual que las dermatitis exfoliativas, el eritema multiforme, el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis tóxica epidérmica que se presentan raras veces.

La ginecomastia se presenta en menos del 1% de los pacientes, aunque no se ha podido establecer una relación causal inequívoca con la nifedipina

Hiperplasia gingival En raras ocasiones, se han presentado casos de hipertrofia gingival que ha requerido su resección quirúrgica

PRESENTACIONES

  • Adalat, caps blandas rellenas de solución. 10 mg BAYER (formulación estándar)
  • Cordilan, comp. recubiertos. 20 mg (ROCHE) (formulación de liberacion sostenida)
  • Nifedipino Juste, caps. 10 mg
 

REFERENCIAS

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  Monografía creada el 28 de abril de 2008. Equipo de redacción de IQB

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