Vademecum

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MIDAZOLAM

DESCRIPCION

El midazolam es una benzodiazepina de acción muy corta que se utiliza para la sedación consciente, ansiolisis y amnesia durante procedimientos quirúrgicos menores o procedimientos de diagnóstico, o como inductor anestésico o como adyuvante a la anestesia general. El midazolam tiene un tiempo de inducción más lento y un tiempo de recuperación más largo que el tiopental. El midazolam es preferible a otras benzodiazepinas para la sedación consciente debido a su potencia y su corta duración del efecto, aunque algunos estudios han puesto de manifiesto que no posee ventajas clínicas sustanciales con respecto a otras benzodiazepinas de efecto más prolongado como por ejemplo el diazepam.

El midazolam inyectable se utiliza terapeúticamente para el tratamiento de la agitación en los pacientes bajo ventilación asistida en las unidades de cuidados intensivos y para tratar el estado epiléptico refractario. El midazolam oral es útil para reducir la ansiedad e inducir una sedación en niños que necesitarían de otra manera una sedación intravenosa o una anestesia general y también puede ser una alternativa al diazepam rectal que se utiliza para el tratamiento del estado epiléptico.

Mecanismo de acción: las benzodiazepina actúan sobre el sistema límbico, talámico e hipotalámico del sistema nervioso central produciendo sedación, hipnosis, relajación muscular al mismo tiempo que ejercen una actividad anticonvulsiva. Las benzodiazepinas ejercen su acción estimulando el complejo receptor para ácido gamma-aminobutírico (GABA)-benzodiazepina. El GABA es un neurotransmisor inhibitorio que ejerce sus efectos en los subtipos de receptores GABA denominados GABA-A y GABA-B. El GABA-A es el subreceptor primario en el SNC y está implicado en los efectos de los ansiolíticos y sedantes, habiéndose identificado tres subtipos de receptores benzodiazepínicos (BNZ) acoplados al mismo: el BNZ-1 se localiza en cerebelo y en la corteza crebral; el BNZ-2 se encuentra también en la corteza cerebral y en la médula espinal, mientras que el BNZ-3 se encuentra en los tejidos periféricos. La activación del BNZ-1 induce el sueño, mientras que el BNZ-2 se encuentra implicado en la relajación muscular, actividad anticonvulsivante, coordinación motora y memoria. Al unirse a los receptores BNZ, las benzodiazepinas estimulan, de forma indirecta, el GABA. El midazolam muestra una afinidad hacia los receptores benzodiazepínicos muy superior a la diazepam y, exalta los efectos del GABA aumentando la afinidad de este hacia los receptores GABAérgicos. La unión del GABA a su receptor, abre el canal de cloro lo que origina una hiperpolarización de la membrana celular que impide su posterior excitación. La acción ansiolítica de las benzodiazepinas se explica por su capacidad de bloquear el despertar cortical y límbico que sigue a una estimulación de las vías reticulares. Finalmente, los efectos relajantes musculares se deben a una inhibición mono y polisináptica en las vias neuromusculares, aunque también tienen un efecto directo depresor sobre el músculo y el nervio motor.

Las benzodiazepinas aumentan la inhibición pre-sináptica de las neuronas, limitando la dispersión de la actividad eléctrica y reduciendo la posibilidad de convulsiones aunque no inhiben las descargas focales anormales.

Farmacocinética: El midazolam se puede administrar por mútiples vías (incluyendo la vía intranasal o rectal) sin bien las más utilizadas son la administración oral y la parenteral. Después de una inyección intramuscular, la absorción es muy rápida, con una biodisponibilidad de más del 90%. Por esta vía, los efectos farmacológicos se manifiestan en 5-15 minutos, mientras que trás la inyección i.v., los efectos son ya evidente a los 1.5-5 minutos. Los efectos máximos aparecen a los 20-60 minutos y luego disminuyen hasta desaparecer en 2 a 6 horas.

Después de su administración oral, el midazolam experimenta un importante metabolismo de primer paso, siendo biodisponible en un 36%. Aunque su absorción oral no es afectada por los alimentos, el midazolam por sus indicaciones clínicas, se suele administrar en ayunas. Los efectos ansiolíticos y sedantes aparecen a los 10-30 minutos y dependen de la dosis y de que se hayan administrado otras medicaciones. Los efectos desaparecen igualmente, entre las 2 y 6 horas.

El midazolam se distribuye ampliamente, cruzando tanto la barrera hematoencefálica como la placentaria. No se sabe si se excreta en la leche. El midazolam se une en un 94-97% a las proteínas del plasma y muestra una semi-vida de 1 a 5 horas. A su paso por el hígado, el midazolam se hidroxila a a-hidroximidizolam que es equipotente al midazolam y depués se conjuga siendo excretado por vía urinaria en forma de glucurónido de a-hidroximidazolam. Otros metabolitos, que constituyen el 4% de la dosis son el 1-hidroximidazolam y 1,4-dihidroximidazolam, con una actividad menor que el producto de partida y que también se excretan en la orina en forma de glucurónidos.

INDICACIONES Y POLOGIA

Sedación y amnesia previas a procedimientos de diagnóstico o endoscopia:

Administración oral:

  • Niños de 6 meses a 16 años de edad: 0.25—0.5 mg/kg (hasta un máximo de 20 mg) en forma de una dosis única 30-45 minutos antes de la intervención. La dosis más efectiva suele ser la de 0.5 mg/kg. Ocasionalmente, algunos niños pueden necesitar hasta 1 mg/kg para conseguir la respuesta máxima

Administración intravenosa

  • Adultos: usualmente, las dosis oscilan entre 1 y 5 mg/kg i.v. administrados lentamente en un bolo de 2 minutos, inmediatamente antes de iniciar el procedimiento, si bien cada paciente puede mostrar una respuesta diferente. Se recomienda administrar primero una dosis de 2.5 mg/kg (en pacientes de la tercera edad, pacientes debilitados o tratados con otros fármacos depresores del SNC, reducir las dosis a 1.5 mg/kg). Si no se obtuviera una respuesta adecuada después de 2 minutos, administrar pequeñas dosis adicionales. En general, una dosis de 5 mg/kg es suficiente en los adultos normales (3.5 mg/kg en caso de pacientes ancianos o debilitados). Si los pacientes han sido premedicados con opiáceos, estas dosis de midazolam se deben reducir en un 30-50%
  • Niños: 0.05-0.1 mg/kg i.v. administrados 3 minutos antes del procedimiento

Sedación y amnesia previas a cirugía:

Administración oral

  • Niños de 6 meses a < 16 años de edad: 0.25—0.5 mg/kg (máximo 20 mg) en forma de una dosis única antes de la cirugía. La dosis más efectiva suele ser la de 0.5 mg/kg aunque algunos niños pueden necesitar hasta 1 mg/kg (máximo 20 mg) hasta obtener el efecto clínico deseado.

Administración intramuscular:

  • Adultos: 0.07—0.08 mg/kg i.m (unos 5 mg para un adulto de tipo medio) administrados 30—60 minutos antes de la cirugía. Se recomiendan dosis más reducidas en pacientes geriátricos
  • Niños: las dosis de 0.1—0.15 mg/kg suelen ser efectivas y no suelen prolongar la anestesia general. En los pacientes con mayor ansiedad se han utilizado dosis de hasta 0.5 mg/kg con un máximo de 10 mg. Si se ha administrado o se va a administrar un opiáceo, las dosis se deben reducir.

Administración intravenosa:

  • Niños de 6 a 12 años: La dosis inicial es de 0.025—0.05 mg/kg; puede ser necesaria hasta una dosis total 0.4 mg/kg. La dosis máxima es de 10 mg, dado que dosis más altas están asociadas a una sedación prolongada y a un riesgo de hipoventilación.
  • Niños de 6 meses a 5 años: la dosis inicial es de 0.05—0.1 mg/kg; puede ser necesaria una dosis total de hasta 0.6 mg/kg. Las dosis máximas son de 6 mg ya que dosis más altas están asociadas a una hipoventalación y sedación prolongada
  • Niños de < 6 meses: la información sobre las dosis en esta población es muy limitada siendo los niños tan pequeños muy vulnerables a la obstrucción de las vías respiratorias y a la hipoventilación. Comenzar con dosis muy pequeñas y ajustar con incrementos pequeños hasta obtener el efecto clínico deseado, bajo una estrecha supervisión médica.
  • Adultos de < 55 años: inicialmente se administran 200—350 µg/kg, en forma de un bolo de 20 a 30 segundos. La anestesia se debe inducir a los 2 minutos. Si fueran necesarias, pueden administrarse dosis suplementarias equivalentes al 20% de la dosis incial hasta completar la inducción o para mantener la anestesia.

En los pacientes premedicados, las dosis iniciales se deben reducir en 50 µg/kg

  • Adultos > 55 años: pacientes ASA I o II: Inicialmente 150—300 µg/kg, administrados en un bolo de 30 segundos. Para los pacientes ASA III o IV limitar las dosis iniciales a 250 µg/kg para los no premedicados y a 150 µg/kg para los premedicados.
  • Niños: No se han establecido pautas de tratamiento adecuadas. Algunos autores sugieren dosis de 50—200 µg/kg i.v.

Sedación en pacientes con ventilación mecánica

Administración intravenosa:

  • Adultos: comenzar con una dosis inicial de 0.01—0.05 mg/kg (usualmente de 0.5—4 mg) en forma de un bolo lento o en infusión durante varios minutos y repetir la dosis a intervalos de 10—15 minutos hasta conseguir la sedación adecuadas. Para mantener esta sedación, se perfunden 1-7 mg/hora (0.02 a 0.1 mg/kg). Algunos pacientes pueden necesitar dosis algo mas altas. En pacientes con efectos residuales de la anestesia o con tratamiento concomitante con opiodes o sedantes utilizar las dosis más bajas. La velocidad de la infusión debe ser ajustada cada varias horas con incrementos de la dosis del 25 al 50%. Una vez alcanzado el nivel de sedación deseado, las dosis debe reducirse cada pocas horas en un 10-25% hasta encontrar la velocidad de infusión mínima que produce la sedación deseada
  • Niños: administrar inicialmente 0.05—0.2 mg/kg en un bolo de 2 a 3 minutos, seguido de una infusión a razón de 1—2 µg/kg/min. La velocidad de la infusión debe ajustarse mediante incrementos de 0.4—6 µg/kg/min. hasta conseguir la sedación adecuada
  • Neonatos de > 32 semanas: iniciar una infusión a razón de 1 µg/kg/min. No es necesario comenzar por un bolo. Durante las primeras horas, la infusión puede ser algo más rápida hasta lograr la respuesta deseada.
  • Neonatos < 32 semanas:iniciar una infusión a razón de 0.5 µg/kg/min. No es necesario comenzar por un bolo. Durante las primeras horas, la infusión puede ser algo más rápida hasta lograr la respuesta deseada.

Tratamiento del status epilepticus refractario:

Administración intravenosa

  • Niños e infantes de > 2 meses (solo en caso de estar bajo ventilación asistida): 0.15 mg/kg en forma de un bolo seguidos de una infusión continua a razón de 1 µg/kg/min. La dosis debe ser ajustada cada 5 minutos hasta controlar las convulsiones. En la mayor parte de los casos las dosis efectivas oscilan entre 1—18 µg/kg/min (dosis media = 2.3 µg/kg/min)

Pacientes con insuficiencial renal: no se han diseñado pautas especiales de tratamiento. Sin embargo, no parecen necesarios reajustes en las dosis.

 

CONTRAINDICACIONES

El midazolam ha sido asociado a depresión y parada respiratorias, en particular cuando se ha utilizado, por vía intravenosa para la sedación consciente. Sin embargo, pueden ocurrir serios efectos respiratorios después de la administración oral, especialmente si se han utilizado otros agentes depresores del sistema nervioso central. El midazolam se debe utilizar con precaución en pacientes con EPOC, status asthmaticus, anatomía anormal de las vías respiratorias, enfermedad cianótica congénita o cualquier otra enfermedad pulmonar. Las probabilidades de que el midazolam ocasione una depresión respiratoria es mucho mayor cuando se administra a pacientes con depresión del sistema nervioso central debida a ictus, coma, tumores intracraneales, intoxicación alcohólica o traumas en la cabeza. Igualmente, el midazolam se debe usar con precaución en pacientes con enfermedades neuromusculares tales como distrofia muscular, miotonía o miastenia grave.

Los pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada pueden experimentar un empeoramiento de su psicosis y estado cognitivo cuando se administran benzodiazepinas como el midazolam. Las benzodiazepinas también pueden ocasionar incoordinación o reacciones paradójicas que pueden empeorar la enfermedad de Parkinson.

Ocasionalmente el midazolam ha producido hipotensión y parada cardíaca. Por lo tanto, en pacientes con enfermedades cardiovasculares, shock o hipovolemia la administración de midazolam debe ser cuidadosamente monitorizada.

Las personas de la tercera edad son más sensible a algunos de los efectos del midazolam como son la somnolencia, hipoxemia o depresión cardiorespiratoria. Estas personas necesitan un mayor tiempo para recuperar sus capacidades cognitivas después de la cirugía, por lo que es necesario tomar las debidas precauciones si se ha practicado un procedimiento ambulatorio, para asegurarse de que el paciente se encuentra en condiciones de caminar, conducir o realizar otras actividades que requieren una alerta mental completa.

El midazolam se metaboliza en el hígado y, por lo tanto, deberá utilizarse con precaución en pacientes con enfermedades hepáticas. En los pacientes obesos y en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, la semi-vida y el volumen de distribución están aumentados. Por su parte, en los pacientes con insuficiencia renal las concentraciones plasmáticas máximas del midazolam son mayores con lo que pueden experimentar una inducción más rápida y pueden necesitar un mayor tiempo de recuperación después de la anestesia.

El midazolam está contraindicado en los pacientes con glaucoma agudo de ángulo cerrado, aunque puede usarse en los pacientes con glaucoma de ángulo abierto que estén bajo un tratamiento adecuado. La medida de la presión intraocular disminuye ligeramente en los pacientes sin afecciones visuales, pero se desconoce si este efecto también ocurre en el glaucoma.

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El midazolam se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque en los estudios preclínicos, el midazolam no mostró efectos teratogénicos en animales, otras benzodiazepìnas han estado asociadas a anormalidades congénitas. El midazolam atraviesa la barrera placentaria y se ha estado asociado a depresión respiratoria neonatal, por lo que no se recomienda su administración durante el parto.

El midazolam y su metabolito más importante, el hidroximidazolam, se excretan en la leche materna en concentraciones detectables durante las 4-6 horas después de la administración de una dosis única. Se desconocen sus efectos sobre el lactante por lo que se recomienda que la madre deje de dar el pecho durante las 24 horas siguientes a la administración del midazolam

 

Si el midazolam se ha administrado durante perìodos prolongados, su discontinuación abrupta puede originar un síndrome abstinencia que se manifiesta por calambres abdominales, confusión, depresión, sudoración, naúseas y vómitos, fotofobia, taquicardia, hiperacusia, y con menor frecuencia, convulsiones, alucinaciones, delirio y paranoia.

INTERACCIONES

El uso simultáneo del midazolam con otros depresores del sistema nervioso central como el alcohol, los anestésicos generales, algunos antihistamínicos H1 (por ej. la bromfeniramina, carbinoxamina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciproheptadina, dimenhidrinato, difenhidramina, doxilamine, prometazina, trimeprazina), antidepresivos tricíclicos, agonistas opiáceos, butorfanol, nalbufina, pentazocina, tramadol, fenotiazinas, barbitúricos u otros ansiolíticos, sedantes o hipnóticos puede producir una profunda depresión respiratoria, hipotensión y prolongación del tiempo de recuperación de la anestesia.

Además, los efectos hipotensores de muchos antihipertensivos pueden ser potenciados por el midazolam.

El midazolam se metaboliza a través del sistema enzimático hepático CYP3A4, por lo que los inhibidores de este sistema al reducir su aclaramiento, pueden potenciar sus efectos clínicos. Las interacciones de esta naturaleza son más evidentes con el midazolam oral, pero también puede verse afectada la farmacocinética intravenosa. Así, la cimetidina y, posiblemente la ranitidina, que inhiben el sistema enzimático del citocromo P-450 retrasan el metabolismo del midazolam, aumentando las concentraciones plasmáticas de este último hasta en un 30%. De igual forma, estudios realizados en voluntarios tratados con midazolam y claritromicina, eritromicina, diltiazem, verapamil, itraconazol y fluconazol han puesto de manifiesto un aumento de las AUCs del midazolam y una reducción de las capacidades psicomotoras de los participantes. Lo mismo ocurre con la dalfopristina:quinupristina que aumentan las concentraciones de midazolam a través de una inhibición del CYP3A4.

El midazolam es metabolizado mediante el sistema enzimático CYP3A4, por lo que los fármacos que inducen este sistema pueden reducir la biodisponibilidad del fármaco. Aunque no se ha estudiado específicamente la interacción entre la pioglitazona y el midazolam, la primera es un inductor del CYP3A4 y, teóricamente puede reducir el área bajo la curva y la efectividad del segundo

Los inhibidores de la proteasa (p.ej. ritonavir, indinavir, saquinavir, y nelfinavir) también han demostrado aumentar las áreas bajo las curvas (AUC) del midazolam oral y de otras benzodiazepinas hasta en 300% potenciando de forma significatica la sedación producida por las mismas

El pretratamiento con probenecid acorta el tiempo de inducción y aumenta la respuesta al midazolam probabablemente por inhibir la excreción renal de sus metabolitos

Cuando el tiopental se utiliza en la inducción de la anestesia concomitantemente con el midazolam se deben reducir sus dosis en un 15%.

El midazolam reduce la concentración mínima de halotano necesaria para una anestesia general, siendo necesarias menores dosis del anestésico

El flumazenil y las benzodiazepinas son farmacológicamente antagonistas. El flumazenil se utiliza específicamente para revertir los efectos de las benzodiazepinas, pero los clínicos deben tener en cuenta que muchas benzodiapezinas tienen un efecto mucho más prolongado que el del flumazenil y que es posible que sea necesario repetir las dosis de este último.

La mifepristona inhibe in vitro el sistema CYP3A4. La administración concomitante de midazolam y mifepristona puede ocasionar un aumento de los niveles plasmáticos de midazolam. Además, dada la lenta eliminación de la mifepristona, estos efectos pueden aparecer mucho tiempo después de su administración.

Monografia del Pomelo
El jugo de pomelo aumenta las concentraciones máximas del midazolam y su AUC hasta en un 50% cuando se ingiere antes de una administración oral de la benzodiazepina. Esto es debido a la presencia de la 6,7-dihidroxibergomatina, un compuesto furano-cumarínico (*) que inhibe el CYP3A4 en los enterocitos. Se recomienda no beber este zumo antes o durante un tratamiento con midazolam.
Estudios en animales de laboratorio han puesto de manifiesto que la melatonina aumenta la fijación de las benzodiazepinas a sus receptores, y se han comunicado casos en los que el uso concomitante de benzodiazepinas y melatonina ocasionó letargia, amnesia y una prolongación de los efectos benzodiazepínicos. Estos efectos pueden ser debidos tanto a interacciones de tipo farmacocinético como farmacodinámico.
Monografia del kava-kava
Existen referencias bibliográficas que describen interacciones entre el kava-kava, Piper methysticum y las benzodiazepinas. Entre ellas, se ha descrito un estado letárgico agudo después de la ingestión de alprazolam y kava-kava durante tres días consecutivos. La posibilidad de este tipo de interacción con el midazolam obliga a recomendar evitar el consumo de kava-kava al mismo tiempo que el midazolam.
Monografia del kava-kava
Cualquier fármaco que actúe sobre el sistema nervioso central puede interaccionar con la Valeriana (Valeriana officinalis). Esta interacción puede ser de naturaleza farmacodinámica, pero también puede ser el resultado de mecanismos de acción aditivos. No se recomienda el uso de la valeriana al mismo tiempo que el midazolam o cuando se prevea una próxima utilización de este fármaco.
 

La dehidroepiandrosterona, DHEA puede inhibir el metabolismo del triazolam y de otras benzodiazepinas (p.ej., alprazolam, midazolam) que experimentan una metabolización vía el sistema CYP3A4. Así se ha comprobado que el aclaramiento del triazolam se reduce en un 30% en los pacientes que han sido tratados con dehidroepiandosterona. Aunque los efectos de la DHEA sobre el metabolismo del sistema CYP3A4 varían mucho según los pacientes, se debe tener en cuenta que los efectos adversos de las benzodiazepinas pueden verse incrementados en presencia de esta hormona.

REACCIONES ADVERSAS

La amnesia a corto plazo es mayor después del midazolam cuando se usa con premedicación que en el caso del placebo, pero este efecto se considera más un beneficio que una reacción adversa. Después de su administración intravenosa, el midazolam produce depresión respiratoria en el 11% de los pacientes. Esta depresión se manifiesta por una menor frecuencia respiratoria y por una reducción del volumen tidal. Se ha observado apnea hasta en el 15% de los pacientes, así como laringoespasmo, obstrucción de las vías respiratorias e hipoxia. Estas reacciones adversas son más frecuentes cuando se tratan condiciones relacionadas con el aparato respiratorio, o cuando los pacientes han recibido medicación opioide o fármacos que deprimen el sistema nervioso central.

Cuando el midazolam por vía oral se administra a las dosis recomendadas, la depresión respiratoria ocurre en el 8% de los pacientes pediátricos.

Otros efectos cardiorespiratorios tales como parada cardíaca o parada respiratoria son poco frecuentes pero pueden ser fatales.

Se ha comunicado hipotensión con cierta frecuencia después de la administración del midazolam por vía intravenosa. También se han reportado taquicardia y contracciones ventriculares prematuras, pero con menor fecuencia, siendo la incidencia de < 2%.

Algunas reacciones adversas que se producen con cierta frecuencia son hipos (en el 3.9% de los casos) y reacciones locales en el lugar de la inyección (5%). Se pueden producirse casos de depresión respiratoria neonatal cuando el midazolam se administra durante el parto.

También se han descrito reacciones paradójicas tanto en adultos como en pacientes pediátricos después de haber sido tratados con midazolam. Tales reacciones incluyen agitación, movimientos involuntarios (temblores, actividad tónico/clónica), hiperactividad y agresividad y ocurren en el < 2% de los pacientes. Se desconocen las causas de estos cambios temporales de comportamiento.

Algunos estudios sugieren que el midazolam puede ocasionar una dependencia similar, por lo menos, a la del diazepam. Puede desarrollarse tolerancia de sus efectos sedantes en casos de administración crónica.

El hecho de que el midazolam produce dependiencia queda demostrado por la aparición de un síndrome de abstinencia. La brusca discontinuación de las benzodiazepinas produce iritabilidad, nerviosismo, insomnio. Auque normalmente el síndrome de abstinencia ocurre cuando las benzodiazepinas se han administrado durante mucho tiempo o se han administrado dosis altas, también puede ocurrir después de dosis terapeúticas durante una o dos semanas. El síndrome de abstinencia se manifiesta por calambres abdominales, confusión, depresión, sudoración, naúseas y vómitos, fotofobia, taquicardia, hiperacusia, y con menor frecuencia, convulsiones, alucinaciones, delirio y paranoia. Las benzodiazepinas deben ser discontinuadas con precaución, con administraciones que lenta y gradualmente se van reduciendo.

PRESENTACIONES

  • DORMICUM, comp recub 7,5 mg ROCHE
  • DORMICUM ROCHE Amp. 15 mg/3 ml ROCHE
  • DORMICUM ROCHE Amp. 5 mg/5 ml ROCHE
  • MiDAZOLAM ROVIM Amp 5 mg/5 ml ROVI
  • MIDAZOLAM ROVI Amp. 15 mg/3 ml ROVI
  • MIDAZOLAM ROVI Amp. 25 mg/5 ml ROVI
  • MIDAZOLAM ROVI Amp. 50 mg/10 ml ROVI

REFERENCIAS

  • Roizen M. Essentials of Anesthesia Practice. Book with PDA Package. 2002. Saunders
  • Stahl, S. Essential Psychopharmacology. The Prescriber's Guide. 2005. Cambridge,. 325 páginas
 
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  • Información adicional
Monografia apta para discapacitados Monografía revisada el 22 de Abril de 2006. Equipo de Redacción de IQB