MICOFENOLATO EN VADEMECUM

 

MICOFENOLATO

 

DESCRIPCION

El micofenolato mofetilo es un pro-fármaco de ácido micofenólico, un agente inmunosupresor aislado de un cultivo de Penicillium en 1898. Sin embargo, no fue hasta la década de los 70 que comenzaron a estudiarse sus propiedades inmunosupresoras. En la clínica, el micofenolato se utiliza concomitantemente con la ciclosporina y corticoides para prevenir el rechazo en los trasplantados de riñón. Aunque el micofenolato asociado a la ciclosporina no muestra unos beneficios significativamente superiores a los de un tratamiento estándar, la nefrotoxicidad del micofenolato es menor que la de la ciclosporina, lo que permite reducir las dosis de esta. El ácido micofenólicos ha sido también utilizado en pacientes con artritis reumatoide, incluyendo a pacientes resistentes al metotrexato

Mecanismo de acción: el ácido micofenólico inhibe la síntesis de las purinas en los linfocitos al inhibir, de forma no competitiva, la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa. Este enzima tiene una importancia vital en la síntesis de novo de las purinas y es un factor limitante en la conversión de inosina monofosfato a guanosina monofosfato. Esta última es un importante intermedio en la síntesis del ADN, ARN, proteínas y glicoproteínas. A diferencia de otras células que pueden utilizar guanosina monofosfato procedente del catabolismo, los linfocitos necesitan sintetizarlo de novo,. El ácido micofenólico, al inhibir la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa impide la proliferación de línfocitos y la formación de moléculas de adhesión en respuesta a un estímulo antigénico o mitógeno. Las moléculas de adhesión se encuentran en la superficie de las células T activadas.

En comparación con otros fármacos inmunosupresores, el micofenolato mofetilo presenta la ventaja de bloquear las respuestas secundarias de los anticuerpos moduladas por la células B de memoria. Además, a diferencia de la azatioprina y del metotrexato que tienen un efecto no selectivo sobre la síntesis del ADN en todo tipo de células, el micofenolato mofetilo actúa solamente sobre la proliferación de los linfocitos. Por otra parte, el micofenolato mofetilo no se incorpora al ADN y, por tanto, no causa la rotura de los cromosomas. Finalmente, el micofenolato mofetilo inhibe la proliferación de líneas celulares derivadas de los linfocitos B humanos transformados por el virus de Epstein-Barr. En resumen, todas estas propiedades permiten explicar porqué el micofenolato mofetilo es un inmunosupresor tan potente como la azatioprina cuando se utiliza en combinación con ciclosporina y corticoides

Farmacocinética: el micofenolato mofetilo se administra por vía oral o intravenosa. Después de la administración oral, el micofenolato mofetilo es rápida y extensamente absorbido. Una vez en la corriente sanguínea, el micofenolato es hidrolizado a ácido mifenólico, que es realmente el fármaco activo. Cuando el fármaco se administra por vía intravenosa, pueden medirse niveles plasmáticos de micofenolato mofetilo. Sin embargo, a los 5 minutos de terminada la infusión ya sólo es observado el ácido micofenólico Las concentraciones máximas de ácido micofenólico después de la administración oral aparecen a los 36-42 minutos. La biodisponibilidad absoluta es del 94% aunque la presencia de alimento en el estómago reduce la absorción en una 40%. El ácido micofenólico se une extensamente a las proteínas del plasma (> 90%) siendo metabolizado en el hígado a un glucurónido inactivo. Los estudios farmacocinéticos en animales muestran que el ácido micofenólico se excreta en la bilis y es extensamente enterohepáticamente recirculado lo que resulta en un segundo pico de altas concentraciones plasmáticas a las 6-12 horas después de la administración. Aproximadamente el 90% de una dosis única es recuperado en la orina las heces en forma de glucurónido

La semi-vida de eliminación es de 17.9 horas después de la administración oral y de 16.6 horas después de la administración intravenosa. Los pacientes con insuficiencia renal muestran un aumento del 50% de las concentraciones del ácido micofenólico, mientras que el glucurónido aumenta entre 3 y 6 veces. La hemodiálisis no elimina el ácido micofenólico aunque parte del glucurónido es filtrado cuando se encuentra en altas concentraciones

INDICACIONES Y TRATAMIENTO

Tratamiento del rechazo agudo del trasplante de riñón:

Administración oral

  • Adultos: en pacientes con rechazo de un trasplante renal, la administración de 1.5 g de micofenolato mofetilo dos veces al día durante 5 días conjuntamente con ciclosporina y corticoides orales de mantenimiento. Aunque la eficacia del micofenolato fue superior a la metilprednisolona intravenosa, no se observaron diferencias estadísticamente significativas

Profilaxis de rechazo del trasplante de riñón con o sin inducción antitimocítica:

Administración intravenosa

  • Adultos: la dosis inicial se debe administrar en las primeras 24 horas después del trasplante. Se recomienda una dosis de 1 g iv. en infusión de 2 horas de duración, en combinación con corticoides y ciclosporina. Seguidamente se administran 2 g/día. No se consiguen mejores resultados con dosis de 3 g/día

Administración oral:

  • Adultos: se recomienda una dosis de 1 g dos veces al día, concomitantemente con corticoides y ciclosporina. No se consiguen mejores resultados con dosis de 3 g/día. La dosis inicial se debe administrar tan pronto como sea posible después del trasplante
  • Niños: 600 mg/m2 dos veces al día de la suspensión oral, no excediendo los 2 g/día. Cuando se administra en cápsulas se recomiendan dos cápsulas de 750 mg para niños de una superficie corporal de 1.25 a 1.5 m2. Se han administrado dosis de 8 a 30 mg dos veces al día (en combinación con ciclosporina y prednisona) después de una inducción secuencial con la globulina antitimocito durante 11 meses. Los rechazos se redujeron en un 13% con respecto a los tratamientos de referencia

Prevención del rechazo en el trasplante de corazón o del trasplante de hígado

Administración intravenosa:

  • Adultos: 1.5 g en infusión intravenosa de al menos 2 horas de duración 2 veces al día en combinación con ciclosporina y corticoides. La primera dosis se debe administrar en las primeras 24 horas después del trasplante

Administración oral:

  • Adultos: 1.5 g dos veces al día en combinación con corticoides y ciclosporina. La primera dosis se debe administrar lo antes posible después del trasplante

Tratamiento de la artritis reumatoide

Administración oral:

  • Adultos: se han utilizado dosis de 250 mg a 2 g al día. Las dosis más altas estuvieron asociadas con una mejoría de los marcadores de la enfermedad reumatoide

Tratamiento de la enfermedad injerto frente al huésped aguda

Administración oral:

  • Adultos: en 17 pacientes con enfermedad injerto frente al huésped después de un trasplante de médula o de células madre hematopoyéticas, el micofenolato en dosis de 2 g/día concomitantemente con ciclosporina y prednisolona produjo una sustancial mejoría de la patología en el 65% de los casos. Además, la administración de micofenolato mofetilo permitió una reducción de las dosis de prednisolona

Ajuste de la dosis:

En los pacientes con una cuenta de neutrófilos < 1300 mm3, se debe discontinuar el tratamiento con micofenolato mofetilo hasta que la cuenta se normalice.

No son necesarios reajustes en las dosis en los pacientes con insuficiencia hepática

Pacientes con insuficiencia renal: si el CrCl < 25 ml/min no se deben sobrepasar los 1 g/día después del trasplante

NOTA: debe evitarse el contacto directo de la piel o las mucosas con la solución intravenosa o el polvo de las cápsulas. Debe evitarse la inhalación del polvo de las cápsulas

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS

El micofenolato mofetilo se debe utilizar con precaución en pacientes con una enfermedad digestiva activa, ya que produce efectos secundarios digestivos que pueden agravar una patología previa. En particular, el micofenolato mofetilo está contraindicado en los pacientes con úlcera péptica. En los pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 25 ml/min) o insuficiencia renal. En los pacientes con trasplante renal no se deben administrar dosis superiores de 1 g dos veces al día después del trasplante, mientras que el CrCl < 25 ml/min. No se conocen las dosis óptimas de micofenolato mofetilo en pacientes con insuficiencia renal grave trasplantados de corazón o de hígado y, por lo tanto, no se debe administrar a estos enfermos a menos que los beneficios sean superiores a los posible riesgos.

La presencia de diarrea reduce notablemente la biodisponibilidad del micofenolato mofetilo, por lo que la eficacia del mismo puede quedar reducida. Adicionalmente, la diarrea puede ser exacerbada por este fármaco. Se recomienda un control previo de la diarrea antes de iniciar un curso de tratamiento con micofenolato

Como ocurre con cualquier tratamiento inmunosupresor, pueden desarrollarse infecciones bacterianas, micóticas o víricas durante el tratamiento con micofenolato mofetilo. Puede ocurrir la reactivación de una infección vírica latente (p.ej. el herpes zoster) por lo que se recomienda precaución a la hora de administrar el fármaco. Además, los pacientes deberán ser aleccionados para que contacten con su médico al menor síntoma de infección. Si esta se desarrollase, se debe reducir la dosis de inmunosupresor e iniciar un tratamiento anti-infeccioso adecuado.

La administración de micofenolato mofetilo puede ocasionar anemia, neutropenia, trombocitopenia y leucopenia. Aunque esta reacción adversa ocurre en menos del 5% de los pacientes tratados, recomienda una estrecha vigilancia de los parámetros hemáticos, en particular si existe un supresión de la función medular. Se deben realizar análisis de sangre una vez a la semana durante el primer mes, dos veces al mes durante el segundo y tercer mes y una vez al mes durante el primer año de tratamiento. Si la cuenta de neutrófilos cayera por debajo de los 1500/mm3, se debe interrumpir el tratamiento con micofenolato mofetilo, reanudándolo cuanto los neutrófilos hayan recuperado su valor normal. Los pacientes recibirán instrucciones para comunicar a su médico cualquier síntoma de una supresión de la médula ósea (infección, hemorragia inexplicable, aparición de cardenales, etc).

Los ancianos, especialmente los tratados con micofenolato mofetilo concomitantemente con otros inmunosupresores tienen un riesgo mayor de padecer infecciones, hemorragias gastrointestinales y edema pulmonar que los pacientes más jóvenes.

 

Ver también
Ciclosporina
Sirolimus
Tacrolimus
 
 

 

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El micofenolato mofetilo se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Se desconoce los efectos que este fármaco puede ocasionar durante la gestación. Si embargo, en los animales de laboratorio, el micofenolato es teratogénico produciendo resorciones fetales y malformaciones. Se recomienda que las mujeres que vayan a recibir el micofenolato se hagan un test de embarazo una semana antes de iniciar el tratamiento e iniciar este solamente si los resultados del test son negativos. Si el embarazo ocurriese durante el tratamiento, el médico y la paciente deberán considerar la posibilidad de interrumpir el embarazo.

El micofenolato mofetilo se excreta en la lecha materna de los animales, desconociendose si lo hace en la humana. Se debe evitar la lactancia mientras que la madre se encuentre bajo un tratamiento con este fármaco.

 

 
 

Debe evitarse el contacto de la piel y las mucosas con los preparados de micofenolato mofetilo y los comprimidos no deben ser triturados.

Los pacientes tratados con micofenolato mofetilo conjuntamente con otros inmunosupresores tienen un mayor riesgo que la población en general de desarrollar linfomas y otras neoplasias, en particular cánceres de piel.

Los pacientes tratados con micofenolato mofetilo deben evitar la exposición al sol, llevando unas prendas adecuadas y utilizando cremas solares con un factor de protección superior a 15.

Dado que el micofenolato mofetilo es un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa, su administración debe ser evitada a pacientes con deficiencia hereditaria de la hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa, tales con los sujetos con síndrome de Lesch-Nyhan o síndrome de Kelly-Seegmiller

Los pacientes que hayan sido vacunados durante el tratamiento con micofenolato mofetilo o dos semanas antes, deben considerarse como NO vacunados y deberán recibir una nueva vacuna a los 3 meses de haber terminado el tratamiento. Por otra parte, en lugar de ser vacunados es preferible administrar inmunoglobulinas.

 

 
 

INTERACCIONES

La administración concomitante de micofenolato mofetilo y aciclovir a voluntarios sanos ocasionó un cambio significativo en las concentraciones plasmáticas del ácido micofenólico y en el área bajo la curva de ambos fármacos. Tanto el metabolito glucurónido del micofenolato como el aciclovir aumentaron sus AUCs en un 10.6% y 21.9% respectivamente. Como las concentraciones del glucurónido del micofenolato y de aciclovir aumentan en la insuficiencia renal, existe una potencial competición entre ambos fármacos para la secreción tubular, lo que puede ocasionar un aumento adicional de las concentraciones de ambos fármacos.

Aunque no se han observado interacciones farmacocinéticas entre el micofenolato y el ganciclovir, los pacientes con alteraciones renales deben ser vigilados cuidadosamente, dado que pueden incrementarse algunas reacciones adversas (p.ej. la leucopenia) cuando los dos fármacos se administran al mismo tiempo. Como tanto las concentraciones del glucurónido del micofenolato como las del ganciclovir están aumentadas en la insuficiencia renal, existe el riesgo de que ambos fármacos compitan por la secreción tubular, lo que puede incrementar aun más sus concentraciones.

La farmacocinética de la ciclosporina no se afecta después de dosis únicas o múltiples del micofenolato. Sin embargo, en un estudio en sujetos receptores de un trasplante de riñón a los que se administraron simultáneamente micofenolato, ciclosporina y prednisona durante seis meses, los niveles plasmáticos de ácido micofenólico casi se duplicaron cuando se discontinuó la ciclosporina. Se desconocen las implicaciones clínicas de este hallazgo, pero sería prudente monitorizar las concentraciones plasmáticas de micofenolato al suprimir la ciclosporina de un tratamiento conjunto.

Dado que el micofenolato es un inmunosupresor, pueden producirse efectos aditivos cuando se administra con otros fármacos inmunosupresores o antineoplásicos. Aunque estos efectos son, por regla general beneficiosos para los tratamientos, los pacientes pueden mostrar una super-inmunosupresión quedando expuestos al desarrollo de infecciones graves o enfermedades malignas como la leucemia, linfomas, síndrome mielodisplásico o desórdenes linfoproliferativos. Este riesgo se debe más a la intensidad y duración de la inmunosupresión que al efecto de uno u otro agente inmunosupresor

La respuesta inmune de los pacientes inmunodeprimidos a las vacunas está disminuida y se requieren dosis de vacuna más altas y mas frecuentes para conseguir la inmunización. Incluso con estas dosis, la respuesta inmune puede no llegar a ser óptima. Las vacunas con virus vivos están contraindicadas durante un tratamiento inmunosupresor debido a que, aún atenuados, estos virus podrían replicarse en estos pacientes. De igual forma, los pacientes inmunodeprimidos no deben exponerse a sujetos que hayan recibido recientemente la vacuna oral del poliovirus. En menor grado, las vacunas con virus muertos están asociadas también a un número mayor de reacciones adversas.

La aspirina, paracetamol y fármacos antiinflamatorios no esteroídicos (AINES) deben utilizarse con precaución en los pacientes tratados con inmunosupresores ya que pueden enmascarar la fiebre, dolor, inflamación y otros síntomas de una infección. Además, la aspirina y los AINES tienen un efecto antiagregante plaquetario y deben ser usados con precaución en pacientes con trombocitopenia.

La colestiramina y los antiácidos disminuyen la biodisponibilidad del micofenolato; el hidróxido de magnesio/aluminio reduce la AUC del micofenolato en 17%, mientras que la colestiramina lo hace en un 40%. Este descenso de la biodisponilidad es debido a que la colestiramina secuestra parte del glucurónido del micofenolato de la circulación enterohepática. Por esta razón, puede ocurrir que también se pierda algo del fármaco después de su administración intravenosa . Debe evitarse el uso de agentes que puedan interferir con la adsorción del micofenolato (p.ej.el colestipol) o con la circulación enterohepática

El micofenolato mofetilo disminuye la unión de la fenitoína y de la teofilina a las proteínas plasmáticas en un 3% y 8%, respectivamente. Se recomienda monitores los niveles plasmáticos de fenitoína y teofilina en los pacientes tratados con el micofenolato. Los salicilatos pueden reducir el grado de unión a las proteínas del plasma del ácido micofenólico, pudiendo aumentar los niveles plasmáticos de éste, con el riesgo de aumento de los efectos secundarios, en particular a nivel gástrico

Los estudios en animales han puesto de manifiesto que la administración concomitante de micofenolato y probenecid aumenta de forma significativa los niveles de ácido micofenólico y de su glucurónido. Es muy probable que se produzca un fenómeno parecido en el ser humano, por lo que los pacientes que sean tratados con ambos fármacos deberán ser cuidadosamente monitorizados

La administración concomitante de micofenolato mofetilo y contraceptivos orales conteniendo etilinil-estradiol y levonorgestrel, desogestrel, o gestodene resultó en una biodisponibilidad equivalente en el caso del etinilestradiol y del 3-cetodesogestrel. Sin embargo, en el caso del levonorgestrel, la biodisponibilidad se redujo en un 15%. Se concluye que el micofenolato puede afectar el efecto anovulatorio de estos contraceptivos. Dado que es conveniente asegurar la contracepción durante el tratamiento con micofenolato, se deberán tomar las medidas adecuadas, aumentando los contraceptivos orales o considerando métodos alternativos

Los alimentos retrasan la absorción del fármaco. Aunque la biodisponibilidad global del ácido micofenólico no es alterada, las concentraciones máximas del fármaco pueden reducirse hasta en un 40%. Por tanto, se recomienda administrar el micofenolato de mofetilo en ayunas.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentes, asociadas con el uso del micofenolato mofetilo, se localizan en el tracto digestivo, siendo sobre todo diarrea y vómitos. Más del 10% de los pacientes tratados experimentan algún efecto secundario digestivo, incluyendo náuseas/vómitos, heces blandas, diarrea, flatulencia, dolor abdominal, constipación, dispepsia, candidiasis oral y anorexia. Adicionalmente, se han descrito casos de hemorragias gástricas con úlcera péptica u otras ulceraciones del tracto digestivo en in 3% de pacientes con trasplante renal y hasta un 5.4% en los pacientes con trasplante de corazón

También son frecuentes los efectos secundarios sobre el tracto urinario incluyendo la urgencia, frecuencia y disuria. Sin embargo, con el tiempo las reacciones adversas sobre los aparatos digestivo y urinario se van mitigando.

Otras reacciones adversas que afecta a más del 10% de los pacientes tratados con micofenolato mofetilo incluyen dolor generalizado, cefaleas, astenia, dolor torácico, hipo- o hipertensión, hematuria, hernia, dolor de espalda, taquicardia, edema, hipercolesterolemia, disnea, faringitis, hipofosfatemia, rash acneiforme, hipo- o hiperpotasemia, necrosis tubular renal, hiperglucemia, temblores, insomnio, sepsis y mareos. En los trasplantados de corazón la incidencia de efectos adversos es parecida a la que se produce con la azatioprina, siendo >10% incluyendo arritmias, bradicardia, insuficiencia cardíaca y efusión pericárdica

En el 2.8% de los trasplantados de corazón, el 2% de los trasplantados de riñón y el 3.6% de los trasplantados de hígado se desarrolla una severa neutropenia (cuenta de neutrófilos < 500/mm3). En estos casos, el tratamiento con micofenolato mofetilo debe interrumpirse o, al menos, las dosis deben ser reducidas. La neutropenia se desarrolla más frecuentemente con las dosis más altas de micofenolato y son más frecuentes a los 30-180 después del trasplante.

Otras reacciones adversas sobre la sangre son anemia (entre el 25 y 43%) leucopenia (23 al 45%), trombocitopenia (10-39%) y leucocitosis (7 al 40%). En general, estos efectos son más frecuentes en los trasplantados de hígado que en los renales y cardiacos.

Como ocurre con la mayor parte de los fármacos inmunosupresores, el problema más importante es la posibilidad de que se produzca una infección oportunística bacteriana, vírica o fúngica. En los estudios clínicos realizados durante la fase de desarrollo del micofenolato mofetilo la se produjeron infecciones o sepsis fatales en el 2% de los trasplantados de corazón y en el 5% de los trasplantados de hígado. En este sentido, las infecciones son algo más frecuentes en los pacientes tratados con micofenolato que en los tratados con azatioprina .También se observó una mayor incidencia de infecciones por citomegalovirus y herpes simple

También se han comunicado algunas infecciones graves como meningitis y endocarditis infecciosas así como una mayor incidencia de tuberculosis y otras infecciones por micobacterias

Como otros inmunosupresores, después de un año de tratamiento, el micofenolato mofetilo ocasiona en el 0.4-1% de los pacientes linfomas o desórdenes linfoproliferativos. También se han comunicado otras enfermedades malignas: así el carcinoma de piel (no melanómico) aparece en el 1.6-4.2% e los casos y otras neoplasias en el 0.7-2.1% de los casos. Sin embargo, la frecuencia de estas patologías no aumenta con el tiempo y, en los trasplantados de riñón la incidencia a los tres años es igual que la incidencia a un año

Finalmente se han descrito ocasionalmente neumonitis intersticial, incluyendo fibrosos pulmonar fatal, patologías que se deben tener en cuenta en el diagnóstico diferencial de otros síntomas respiratorios como disnea o insuficiencia respiratoria que se ocasionan en los pacientes tratados con micofenolato mofetilo

La administración intravenosa de micofenolato mofetilo ocasiona, como reacciones adversas, tromboflebitis en el 4% de los pacientes.

 

 
 

PRESENTACION

  • CELLCEPT Cáps. 250 mg ROCHE
  • CELLCEPT Comp. 500 mg ROCHE
 
 

REFERENCIAS

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  Monografía revisada el 1 de agosto 2014. Equipo de Redacción de IQB  
 
 

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