METRONIDAZOL EN VADEMECUM

METRONIDAZOL

 

PRESENTADESCRIPCION

 

El metronidazol es un nitroimidazol con propiedades antibacterianas y antiprotozoarias, que se utiliza para tratar las infecciones producidas por Tricomonas vaginalis, así como las amebiasis y giardasis. Es uno de los fármacos más eficaces frente a las bacterias anaerobias y, en combinación con otros antibióticos, se utiliza para la erradicación del Helicobacter pylori. También es utilizado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, la diarrea asociada a los tratamientos antibióticos y la rosácea.

 

Mecanismo de acción: el metronidazol es amebicida, bactericida, y tricomonicida. Actúa sobre las proteínas que transportan electrones en la cadena respiratoria de las bacterias anaerobias, mientras que en otros microorganismos se introduce entre las cadenas de ADN inhibiendo la síntesis de ácidos nucleicos. El metronidazol es efectivo tanto frente a las células en fase de división como en las células en reposo. Debido a su mecanismo de acción, bajo peso molecular, y unión a las proteínas muy baja, el metronidazol es muy eficaz como antimicrobiano, y prácticamente no induce resistencias. El espectro de actividad del metronidazol incluye protozoos y gérmenes anaerobios incluyendo el Bacteroides fragilis, Fusobacterium, Veillonella, Clostridium difficile y C. perfringens, Eubacterium, Peptococcus, y Peptostreptococcus. No es efectivo frente a los gérmenes, aerobios comunes aunque sí lo es frente al Haemophylus vaginalis. Entre los protozoos sensibles se incluyen la Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, y el Trichomonas vaginalis.

 

Los siguientes microorganismos son considerados, por regla general, susceptibles al metronidazol: Bacteroides distasonis; Bacteroides fragilis; Bacteroides ovatus; Bacteroides thetaiotaomicron; Bacteroides ureolyticus; Bacteroides vulgatus; Balantidium coli; Blastocystis hominis; Campylobacter fetus; Clostridium difficile; Clostridium perfringens; Dientamoeba fragilis; Dracunculus medinensis; Entamoeba histolytica; Entamoeba polecki; Eubacterium sp.; Fusobacterium sp.; Gardnerella vaginalis; Giardia lamblia; Helicobacter pylori; Mobiluncus sp.; Mycoplasma hominis; Peptococcus sp.; Peptostreptococcus sp.; Porphyromonas asaccharolytica; Porphyromonas gingivalis; Prevotella bivia; Prevotella disiens; Prevotella intermedia; Prevotella melaninogenica; Prevotella oralis; Trichomonas vaginalis; Veillonella sp.

 

El metronidazol muestra también efectos inmunosupresores y antiinflamatorios y se utiliza en enfermos con rosácea. Los efectos antimicrobianos del metronidazol afectan el metabolismo bacteriano de los ácidos biliares en el tracto digestivo disminuyendo el prurito en los pacientes con colestasis secundaria a una cirrosis biliar primaria.

 

Farmacocinética: el metronidazol se puede administrar por vía oral e intravenosa, tópicamente, y por vía intravaginal. Cuando se administra tópicamente, sólo se absorbe en una mínima cantidad, siendo las concentraciones plasmáticas unas 100 veces menores que las obtenidas después de una dosis oral de 250 mg. Después de la administración intravaginal, las concentraciones del fármaco en el plasma son del orden del 2% de las obtenidas después de una dosis oral de 500 mg.

 

La administración de 7.5 mg/kg por vía intravenosa cada 6 horas a voluntarios sanos produce unas concentraciones plasmáticas máximas de unos 26 µg/ml. La absorción del metronidazol oral es muy buena con una biodisponibilidad de al menos 90%. Después de la administración en ayunas de dosis de 250 mg, 500 mg o 2 g a voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas máximas son a las 1-3 horas, de 4.6—6.5 µg/ml, 11.5—13 µg/ml, y 30—45 µg/ml, respectivamente.

 

El metronidazol se distribuye ampliamente en la mayor parte de los tejidos y fluídos corporales incluyendo el hueso, la bilis, la saliva y los fluídos peritoneales, pleurales, vaginales y seminales. También cruza la barrera hematoencefálica produciendo niveles significativos en el líquido cefalorraquídeo, así como la barrera placentaria, excretándose en la leche. Una importante parte del metronidazol es metabolizada en el hígado por hidroxilación, oxidación y conjugación con el ácido glucurónico. El metabolito más importante, el 2-hidroximetil metronidazol, tiene una cierta actividad bactericida y antiprotozoaria. La mayor parte del metronidazol se elimina en la orina (60-80%), mientras que la eliminación en las heces asciende al 6-15% de la dosis. La semi-vida de eliminación es aproximadamente de 8 horas.

 

La disfunción renal no altera los parámetros fármacocinéticos del metronidazol. El fármaco es eliminado por hemodiálisis pero no por diálisis peritoneal. En los pacientes con disfunción hepática, el metabolismo del metronidazol es más lento produciendo una acumulación del fármaco y de sus metabolitos, lo que requiere un reajuste de las dosis. Los ancianos y los niños prematuros muestran una reducción de metabolismo hepático, aumentando la semivida de eliminación.

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la Tricomoniasis:

 

Administración oral:

  • Mujeres adultas y adolescentes: el CDC recomienda una dosis única de 2 g. en mujeres adultas o adolescentes, debiendose evitar su uso durante el primer trimestre del embarazo. Alternativamente, se pueden administrar 500 mg dos veces al día durante 7 días. En las mujeres en situación de lactancia, se recomienda una dosis única de 2 g.
  • Niños: las dosis recomendadas son de 15 mg/kg/dia en tres administraciones durante 7-10 días

Tratamiento de la vaginosis por Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis, y bacterias anaerobias:

 

Administración vaginal:

  • Mujeres adultas y adolescentes embarazadas: el CDC recomienda la administración de unos 5 g de crema (37.5 mg de metronidazol) intravaginalmente dos veces al día durante 5 días, evitando su uso durante el primer trimestre del embarazo. Algunos expertos prefieren el uso del metronidazol sistémico
  • Mujeres adultas y adolescentes no embarazadas: el CDC recomienda la administración de unos 5 g de crema (37.5 mg de metronidazol) intravaginalmente una o dos veces al día durante 5 días

Administración oral:

  • Mujeres adultas y adolescentes embarazadas: evitar su uso durante el primer trimestre. El CDC recomienda 250 mg por vía oral, tres veces al día. Un régimen alternativo es una dosis única de 2 g.
  • Mujeres adultas y adolescentes no embarazadas: 500 mg dos veces al día durante 7 días o alternativamente, una dosis única de 2 g, si bien este régimen es menos eficaz que el primero.

Tratamiento de la amebiasis intestinal debida a Entamoeba histolitica o a la Entamoeba poleckit:

 

Administración oral:

  • Adultos: la dosis recomendada es de 750 mg tres veces al día durante 10 días, bien solo, bien en combinación con iodoquininol o furoato de diloxanida (500 mg tres veces al día durante 10 días)
  • Niños: la dosis recomendada es de 35—50 mg/kg/día o 1.3 g/m2/día en dosis divididas cada 8 horas, durante 5-10 días

Tratamiento de la amebiasis debida a Dientamoeba fragilis:

 

Administración oral:

  • Niños: se han utilizado dosis de 250 mg tres veces al día durante 7 días.

Tratamiento de la giardiasis:

 

Administración oral:

  • Adultos: se han utilizado dosis de 250 mg 3 veces al día durante 5 a 7 días o 2 g/día durante tres días. En los pacientes con SIDA la dosis recomendada es la de 250 mg tres veces al día durante 5 días. En los pacientes en los que coexiste una amebiasis, se recomiendan dosis de 750 mg tres veces al día durante 10 días
  • Niños: 15 mg/kg/día divididos en 3 administraciones durante 5 días.

Tratamiento de infecciones anaerobias (intraabdominales, del tracto respiratorio, piel, sistema nervioso central, articulaciones, ginecológicas, etc):

 

Administración intravenosa:

  • Adultos y adolescentes: se administra una dosis inicial de 15 mg/kg en una horas seguida de 7.5 mg/kg cada 6 horas
  • Niños: la dosis recomendada es de 30 mg/kg/día en 4 infusiones, cada 6 horas. La dosis máxima recomendada es de 4 g/día
  • Neonatos de > 7 días y un peso > 2 kg: 15 mg/kg/día divididos en dos dosis a intervalos de 12 horas

Administración oral

  • Adultos y adolescentes: la dosis recomendada es de 7.5 mg/kg cada 6 horas, sin sobrepasar los 4 g en un período de 24 horas. La duración del tratamiento es usualmente de 7 a 10 días, aunque algunas infecciones de huesos y articulaciones y del tracto respiratorio inferior pueden requerir un tratamiento más largo
  • Niños e infantes: la dosis recomendada es de 30 mg/kg/día en dosis divididas cada 6 horas. No se deben sobrepasar los 4 g/día
  • Neonatos de > 7 días con un peso > 2 kg: la dosis recomendada es de 30 mg/kg/día en dosis divididas cada 12 horas
  • Neonatos de < 7 días con un peso > 2 kg: la dosis recomendada es de 15 mg/kg administrados cada 12 horas
  • Prematuros de < 7 días con un peso de 1.2-2 kg: la dosis recomendada es de 7.5 mg/kg administrados cada 24 horas
  • Prematuros de < 1.2 kg: la dosis recomendada es de 7.5 mg/kg administrados cada 48 horas

Tratamiento de la colitis seudomembranosa debida a Clostridium difficile:

 

Administración oral:

  • Adultos: se han recomendado dosis de 250—500 mg 3—4 veces al día durante 7—14 días
  • Niños: se han utilizado dosis de 20 a 35 mg/kg/día en dosis divididas cada 6 horas

Tratamiento de la enfermedad de Crohn:

 

Administración oral:

  • Adultos: se han utilizado dosis de 250 mg 3—4 veces al día, aunque en algunos pacientes pueden ser necesarias dosis de hasta 20 mg/kg/día

Tratamiento de abscesos hepáticos producidos por la Entamoeba histolytica:

 

Administración oral:

  • Adultos: las dosis recomendadas son de 500 o 750 mg tres veces al día durante 10 días. En enfermos con SIDA, las dosis son las mismas
  • Niños: se recomiendan 35-50 mg/kg al día (equivalentes a 1.3 g/m2/día), administrados en 3 veces durante 5-10 días

Tratamiento del acné rosacea:

 

Administración tópica (crema o gel)

  • Adultos: aplicar una crema o gel al 0.75% o 1% sobre la zona afectada dos veces al día.

Erradicación del Helicobacter pylori:

 

Metronidazol + amoxicilina

Administración oral

  • Adultos: la administración de 500 mg de metronizadol 3 veces al día en combinación con la amoxicilina durante 12 días en pacientes tratados con ranitidina ocasionó un 89% de erradicación de la H. pylori (frente a un 2% en el placebo) con una cicatrización de la úlcera del 92% (75% con placebo) y una menor recurrencia (2% frente al 85% con placebo)

Metronidazol + subsalicilato de bismuto:

 

Administración oral

  • Adultos: se ha sugerido un tratamiento de 250 mg de metronidazol 3 veces al día con subsalicilato de bismuto durante 4 semanas en pacientes en los que han fracasado otros tratamientos

Metronidazol + subsalicilato de bismuto + amoxicilina

 

Administración oral

  • Adultos: se ha sugerido un régimen de tratamiento consistente en 250 mg (o alternativamente 500 mg) 4 veces al dia durante 10 días en combinación con subsalicilato de bismuto y amoxicilina durante 14 días
  • Niños: se han utilizado dosis de 15—20 mg/kg/día en dos administraciones durante 4 semanas en combinación con subsalicilato de bismuto y amoxicilina durante 6 semanas

Metronidazol + subsalicilato de bismuto + tetraciclina

 

Administración oral

  • Adultos: en pacientes tratados con ranitidina, la combinación de 250 mg de metronidazol tres veces al día en combinación con subsalicilato de bismuto y tetraciclina durante 14 días indujo una cicatrización de las úlceras significativamente mayor y una recurrencia menor que el placebo

Metronidazol + omeprazol + claritromicina

 

Administración oral:

  • Niños: Se han utilizado dosis de 250 mg dos veces al día (niños menores de 10 años) o de 500 mg dos veces al día (niños mayores de 10 años) en combinación con omeprazol y claritromicina durante dos semanas

Tratamiento del prurito secundario a la colestasis:

 

Administración oral:

  • Adultos: se han utilizado dosis de 250 mg tres veces al día durante una semana

Tratamiento de la dracunculiasis:

 

Administración oral

  • Adultos: se han recomendado dosis de 250 mg tres veces al día durante 10 días
  • Niños: se han utilizado dosis de 25 mg/kg/día divididos en tres administraciones durante 10 días, sin sobrepasar los 750 mg/día

Prevención de infecciones en la cirugía rectal (sólo el metronidazol o asociado a neomicina oral) :

 

Administración intravenosa:

  • Adultos: se recomiendan 15 mg/kg administrados por infusión i.v. a lo largo de 30 a 60 minutos, una hora antes de la cirugía. Algunos autores recomiendan 0.5-1 g de metronidazol administrados por infusión i.v. de 30-60 minutos una hora antes de la cirugía seguidos de 500 mg en infusión de 30 minutos a las 8 y 16 horas. Alternativamente pueden administrarse 750 mg 2 o 3 veces al día comenzando 2 días antes de la operación

Las dosis máximas recomendadas son:

  • Adultos: 4 g/día por vía oral o intravenosa
  • Anciandos: 4 g/día por vía oral o intravenosa
  • Adolescentes: 4 g/día por vía oral o intravenosa
  • Niños: 30 mg/kg/día por vía oral o intravenosa excepto en casos de amebiasis en los que se puede llegar a 50 mg/kg/día por vía oral. No sobrepasar los 4 g/día por vía oral o i.v.
  • Neonatos > 7 días (peso > 2 kg): 30 mg/kg/día p.os o i.v.
  • Neonatos > 7 días (peso entre 1.2—2 kg): 15 mg/kg/día p.os o i.v.
  • Neonatos < 7 días (peso entre 1200—2000 g): 7.5 mg/kg/day PO or IV.
  • Prematuros de < 1200 g): usualmente 7.5 mg/kg por vía oral o i.v. cada 48 horas.

Pacientes con insuficiencia hepática: la dosis se debe reducir en un 50-60% dependiendo del grado de disfunción y de la respuesta clínica

 

Pacientes con insuficiencia renal: no se requieren reajustes en las dosis. En la hemodiálisis se elimina hasta el 65% de la dosis, por lo que puede ser necesaria administrar el fármaco o una dosis suplementaria después de la diálisis con objeto de mantener unas concentraciones plasmáticas adecuadas. Por el contrario, la diálisis peritoneal ambulatoria continua no afecta a las concentraciones plasmáticas del metronidazol

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

 

El metronidazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a otros derivados nitroimidazólicos. Se debe utilizar con precaución en pacientes con historia o presencia en enfermedades hematológicas. Se han descrito neutropenias durante el tratamiento con el metronidazol, aunque no se trata de anormalidades permanentes. Se recomienda realizar análisis de sangre antes y después de un tratamiento. Igualmente el metronidazol se debe utilizar con precaución en pacientes con supresión de la médula ósea.

 

El metronidazol se metaboliza en el hígado y, por tanto, se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedades o disfunciones hepáticas. En estas condiciones disminuye el aclaramiento del fármaco y de sus metabolitos pudiéndose producir una acumulación. Los pacientes con disfunción hepática grave pueden necesitar un reajuste de la dosis.

 

En los pacientes de la tercera edad la fármacocinética del metronidazol puede estar alterada por lo que puede ser necesario monitorizar los niveles plasmáticos y ajustar las dosis de forma adecuada.

 

El metronidazol ha sido asociado a convulsiones y neuropatías periféricas durante tratamientos prolongados. Los pacientes con historia de enfermedades neurológicas o epilepsia son más propensos a desarrollar estos efectos tóxicos. Los pacientes deben de ser advertidos acerca de esta posibilidad e instruidos para que interrumpan el tratamiento y contacten con su médico si observan cualquier síntoma neurológico.

 

El metronidazol parenteral se debe utilizar con precaución en enfermos con enfermedades cardíacas o con predisposición al edema debido a que la solución contiene 28 mEq de sodio por gramo de metronidazol. Esta elevada cantidad de sodio puede exacerbar un edema periférico o una insuficiencia cardíaca congestiva.

 

 

 

Clasificación de la FDA en el embarazo

El metronidazol se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Aunque no es teratogénico en los animales de experimentación, el metronidazol atraviesa fácilmente la placenta y entra en la circulación fetal. Los datos sobre sus efectos en el hombre durante el embarazo son conflictivos y no se conocen sus efectos sobre la órganogénesis. No se recomienda su utilización durante el primer trimestre del embarazo. Su utilización durante el segundo y tercer trimestres, para tratamiento de la tricomoniasis, es aceptable si otros tratamientos han fracasado.

 

Tampoco se recomienda su utilización durante la lactancia ya que el fármaco se excreta en la leche materna. En caso de ser necesario para tratamiento de la tricomoniasis durante la lactancia, el CDC recomienda una dosis única de 2 g, evitando dar el pecho al bebé durante 12 a 24 horas.

 

 
 

El metronidazol produce xerostomía que puede contribuir al desarrollo de enfermedad periodontal, caries o candidiasis oral.

 

Los efectos anticoagulantes de la warfarina o de otros fármacos cumarínicos pueden ser potenciados cuando se administra el metronidazol. En estos casos se debe monitorizar INR y, si es necesario, reajustar las dosis de los anticoagulantes.

 

El tratamiento con metronidazol puede ocasionar una superinfección por Candida, siendo necesario un tratamiento antimicótico apropiado.

 

Se han comunicado casos de cáncer de mama o de colon en pacientes con la enfermedad de Crohn tratados con altas dosis de metronidazol durante períodos prolongados, sin que se haya con claridad establecido una relación causa-efecto.

 

Las cremas o geles de metronidazol tópico contienen ingredientes que pueden ocasionar irritaciones oculares

 

 
 

INTERACCIONES

 

Se han descrito psicosis aguda y confusión cuando se utilizan concomitantemente metronidazol y disulfiram. Se recomienda discontinuar el disulfiram dos semanas antes de iniciar el tratamiento con metronidazol para evitar estas interacciones.

 

Se debe evitar el uso de bebidas alcohólicas durante tratamiento con metronidazol y por lo menos durante tres días después. El metronidazol inhibe la alcohol deshidrogenasa y otras enzimas que metabolizan el alcohol, ocasionando una acumulación de acetaldehido con el desarrollo de reacciones adversas tipo disulfiram entre las que se incluyen náuseas, vómitos, cefaleas, sofocos y calambres abdominales. Además, el sabor del alcohol queda alterado durante el tratamiento con metronidazol.

 

El metronidazol puede inhibir el metabolismo hepático de la warfarina, potenciando los efectos anticoagulantes de esta. Se recomienda la monitorización de los tiempos de protrombina y del INR si se administra metronidazol pacientes anticoagulados, reduciendo las dosis de anticoagulante si fuera necesario.

 

La cimetidina es un inhibidor enzimático que puede disminuir el metabolismo hepático de metronidazol, aumentando sus concentraciones plasmáticas. Se desconoce el significado clínico de esta interacción, aunque la prolongada administración de dosis altas de metronidazol ha sido asociada a convulsiones. De ser posible se recomienda no administrar cimetidina durante un tratamiento con el metronidazol.

 

El metronidazol aumenta la creatinina sérica y los niveles de litio en sangre, aumentando la posibilidad de una toxicidad por litio en pacientes estabilizados con esta medicación. Se recomienda monitorizar los niveles de litio y la creatinina sérica a los pocos días de comenzar el tratamiento con metronidazol para detectar cualquier síntoma de intoxicación por litio.

 

El uso del metronidazol con otros fármacos neurotóxicos puede aumentar su toxicidad.

 

El fenobarbital es un inductor de las enzimas microsomales y puede reducir la semi-vida plasmática del metronidazol. Sin embargo se desconoce la significación clínica de esta interacción. Otros barbitúricos pueden actuar de la misma manera.

 

Se ha comunicado un aumento de la toxicidad del 5-fluoruracilo en pacientes tratados con metronidazol, toxicidad que se manifiesta por el granulocitopenia, úlceras orales, anemia, náuseas y vómitos. Se cree que este interacción se debe a una reducción del aclaramiento del 5-fluoruracilo. De igual forma, el metronidazol disminuye el aclaramiento de la metadona lo que conduce a un aumento de los niveles en sangre de este fármaco y a un aumento de su toxicidad.

 

Debido a sus efectos sobre las isoenzimas CYPA34, el metronidazol puede inhibir el metabolismo de algunos fármacos como la dofetilida, el tacrolimus o el sirolimus, con el correspondiente aumento de la toxicidad.

 

Debe de tenerse en cuenta que el metronidazol interfiere con el metabolismo del alcohol y puede producir efectos secundarios serios cuando se administra conjuntamente con fármacos que se presentan en elixir (es decir en soluciones hidroalcohólicas con grandes cantidades de alcohol)

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

 

Las reacciones adversas más frecuentes después del metronidazol administrado sistémicamente son náuseas y vómitos, sequedad de boca, disgeusia (sabor metálico la boca), anorexia y dolor abdominal. Otros efectos adversos frecuentes durante un tratamiento con metronidazol son mareos y cefaleas. Además se ha descrito toxicidad sobre sistema nervioso central que se manifiesta como ataxia, encefalopatía y inestabilidad emocional. Se han descrito convulsiones y neuropatías periféricas durante el tratamiento con el metronidazol.

 

Algunos pacientes manifiestan reacciones de hipersensibilidad con urticaria, rash inespecifico, eritema, sofocos, congestión nasal, fiebre y prurito. En raras ocasiones se han comunicado artralgia.

Puede haber una correlación entre el metronidazol y la neuritis óptica. También se han comunicado casos de deterioro visual y fotofobia.

 

Durante el tratamiento con metronidazol parenteral se pueden producir flebitis así como dolor, induración y eritema en el lugar de la inyección. Esta reacciones pueden ser prevenidas evitando el uso prolongado de catéteres intravenosos.

 

Los efectos genitourinarios de metronidazol son poco frecuentes pero se han descrito disuria, cistitis, poliuria, incontinencia urinaria y una sensación de presión en la pelvis. En casos muy raros, el metronidazol puede producir una coloración oscura de la orina que no tiene ninguna importancia clínica: aunque no se identificado el producto responsable de está coloración es casi seguro que se trata de un metabolito del metronidazol.

 

El tratamiento con metronidazol sistémico puede ocasionar una superinfección con candidiasis que afecta la boca, la lengua o la vagina en las mujeres. Aproximadamente 6-10% de los pacientes tratados por vía vaginal desarrollan candidiasis durante o poco después del tratamiento.

 

Otros efectos locales descritos con el metronidazol vaginal han sido flujo, irritación vulvar o vaginal, sequedad, y dispareunia.

 

Algunos efectos dermatológicos en el caso de metronidazol aplicado localmente sobre la piel son irritación, eritema transitorio, xerosis y sensaciones de ardor o quemazón, siendo incidencia global inferior al 2%

 
 

PRESENTACIONES

  • BLASTOESTIMULINA OVULOS Ovulos vag.
  • FLAGYL Comp. orales 250 mg
  • FLAGYL Comp. vag. 500 mg
  • FLAGYL INYECTABLE 1,5 G Minibolsas Viaflex IV 0,5%
  • FLAGYL INYECTABLE Frasco 500 mg/100 ml
  • METRONIDAZOL VIÑAS Gel 0,75%
  • RHODOGIL Comp.
  • ROZEX Gel 0,75%
 
 

REFERENCIAS

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Monografía revisada el 26 de Noviembre de 2010. Equipo de Redacción de IQB