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DESCRIPCION El melfalan es un fármaco antineoplásico inespecífico que pertenece a la familia de los quimioterápicos alquilantes. El melfalan se utiliza en el tratamiento del mieloma múltiple, en el cáncer testicular, cáncer de mama y de ovario, en el linfoma no de Hogdkin y en el sarcoma osteogénico. Se administra por vía oral o intravenosa. Mecanismo de acción: los fármacos quimioterápicos interfieren la síntesis del ADN actuando sobre las enzimas o los sustratos que participan en la misma. Por este motivo, las células son más sensibles a sus efectos durante la mitosis. El melfalan ejerce sus efectos reaccionando con las bases que constituyen el ADN produciendo escisiones, depurinaciones y entrecruzamientos que impiden la correcta transducción del DNA y su transcripción al m-RNA. Al quedar interrumpida la función de los ácidos nucleicos, se para la síntesis de proteínas y la celula tumoral muere. Sin embargo, el melfalan no discrimina entre las células normales y las cancerosas por lo que también tiene propiedades citotóxicas, mutagénicas y carcinogénicas. Farmacocinética: después de su administración oral, los niveles plasmáticos son muy variables tanto en lo que se refiere al tiempo en el que el fármaco comienza a ser detectable como a las concentraciones máximas que alcanza. Esto es debido a varias causas como son una absorción incompleta por el tracto digestivo, a un metabolismo hepático de primer paso variable o a una hidrólisis muy rápida. Después de la administración de 0.6 mg/kg por vía intravenosa y oral, las áreas bajo la curva de los niveles plasmaticos después de las dosis orales fueron aproximadamente el 60% de las obtenidas después de las dosis intravenosas. La semi-vida de eliminación después de dosis orales de 0.6 mg/kg es de 1.5 horas. El fármaco se distribuye ampliamente por todos los tejidos siendo el volumen de distribución de 0.5 L/kg. El fármaco se une a las proteínas del plasma en 60-90%, sobre todo a la albúmina. Parte de esta unión a la albúmina se lleva a cabo a través de enlaces covalentes siendo, por lo tanto, irreversible. Su penetración en el líquido cefalorraquídeo es pequeña. El melfalan se elimina fundamentalmente del plasma por hidrólisis química a monohidroximelfalan y dihidroximelfalan. Tanto el fármaco sin alterar cono sus metabolitos se eliminan por vía renal. INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración oral:
Administración intravenosa:
Administración oral:
Administración intravenosa
Adminisración oral:
Administración oral
En el caso de un trasplante de médula ósea por leucemia mielógena o síndrome mielodisplásico, las dosis aconsejadas por vía intravenosa son de 140 mg/m2 en un día o divididas en dos días antes de la intervención. En el caso de un trasplante de médula óseo por neuroblastoma se han sugerido dosis intravenosas de 70 a 100 mg/m2/día los días 7 y 6 previos al procedimiento, o 140-220 mg/m2 en una sola inyección antes del trasplante o 70 mg/m2/dia por vía intravenosa durante 3 días. Pacientes con insuficiencia renal: las dosis deben ser reducidas en función de la respuesta clínica y el grado de disfunción. Sin embargo, no se han descrito pautas de tratamiento cuantitativas. CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES
El melfalan posee un índice terapeútico muy bajo y es muy posible que las dosis terapeúticas causen toxicidad. El melfalan se debe administrar con precaución en los pacientes que hayan recibido previamente un tratamieto mielosupresor como radioterapia o quimioterapia. Según la enfermedad, una grave mielosupresión constituiría una contraindicación relativa. Los pacientes con una leucemia agresiva o con linfoma pueden necesitar un tratamiento con melfalan a pesar de esta mielosupresión, por lo que este fármaco sólo debe ser utilizado por oncólogos experimentados. Durante todo el tratamiento con melfalan, el estado hematológico del paciente (plaquetas y leucocitos) debe ser monitorizado, discontinuando su administración o reduciendo las dosis si aparecen signos de neutropenia (neutrófilos < 3.000/mm3) o trombocitopenia (plaquetas < 100.000/mm3). Los pacientes con una infección de cualquier tipo deben ser tratados antes de iniciar un ciclo con melfalan. Además, los pacientes con historia varicela, infecciones por herpes (p.ej. herpes simple) u otras viriasis tienen un cierto riesgo de que la infección víríca se reactive durante el tratamiento con melfalan. Los efectos inmunosupresores del melfalan aumentan el riesgo de infección y de sangrado. Los pacientes con enfermedades de la boca deben ser advertidos sobre el uso de cepillos de dientes, hilo dental o palillos de dientes, todos los cuales pueden provocar sangrados. Además, cualquier intervención odontológica se debe retrasar hasta que los análisis de sangre hayan retornado a la normalidad. No se deben administrar inyecciones intramusculares a los pacientes tratados con melfalan por el riesgo de hematomas o hemorragias internas debidas a la trombocitopenia. Durante el tratamiento con melfalan puede producirse un síndrome de lisis tumoral caracterizado por una intensa hiperuricemia, por lo que se deben tomar medidas apropiadas (hidratación apropiada, alcalinización de la orina y administración de alopurinol). La hiperuricemia desencadenada por la lisis del tumor puede agravar una gota previa o resultar en una nefrolitiasis por uratos. El melfalan está relativamente contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática o renal, debido a que bajo estas condiciones puede producirse una acumulación del fármaco con su consiguiente toxicidad. Los expertos recomiendan una reducción de las dosis en los pacientes con insuficiencia renal y azoemia. Deben evitarse las vacunaciones durante el tratamiento con melfalan y en las dos semanas previas a un tratamiento programado. Asimismo se recomienda que los pacientes tratados con melfalan no se expongan a contactos con personas que hayan sido vacunadas con la vacuna oral del poliovirus. La vacuna sarampión-rubeola-varicela no impide el contacto de las personas vacunadas con los pacientes bajo el melfalan. Si fuera necesario, puede utilizarse una inmunoprofilaxis pasiva con inmunoglobulinas en lugar de las vacunaciones. Hay que destacar que los pacientes inmunodeprimidos expuestos a algunas enfermedades como la varicela pueden resultar infectados aún cuando hayan sido vacunados. El melfalan
produce una supresión de la función ovárica en las
mujeres premenopáusicas, presenta muchas de ellas amenorrea. En
los hombres se ha comunicado la supresión reversible e irreversible
de la función testicular. |
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El melfalan está clasificado dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. Este fármaco es un conocido teratógeno y abortivo en los animales de laboratorio. Las malformaciones resultantes de tratamientos con melfalan incluyen malformaciones encefálicas, meningocele y encefalocele, y retraso del desarrollo del cerebro, anoftalmía o microftalmías, malformaciones óseas y hepatocele. Las mujeres tratadas con este fármaco deben conocer sus efectos sobre el feto y saber que no pueden quedar embarazadas bajo ningún concepto. Se desconoce si el melfalan se excreta en la leche materna, por lo que se desaconseja la lactancia durante el tratamiento con este fármaco
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INTERACCIONES La administración del melfalan rebaja el umbral de la toxicidad pulmonar de la carmustina, otra mostaza nitrogenada. Por su parte, el cisplatino es nefrotóxico y puede afectar la farmacocinética del melfalan. Si se administran ambos fármacos los pacientes deben ser vigilados de cerca al aumentar la toxicidad sobre la médula ósea. El riesgo de nefrotoxicidad inducida por la ciclosporina aumenta cuando se administra concomitantemente el melfalan. No se conoce el mecanismo preciso de esta interacción, pero si se utilizan ambos fármacos, se recomienda una estrecha monitorización de la función renal. La respuesta inmune de los pacientes tratados con melfalan se encuentra seriamente deprimida por lo que estos pacientes necesitan dosis más altas y más frecuentes de vacunas. Durante el tratamiento, están contraindicadas las vacunas con virus vivos atenuados debido a que los antineoplásicos potencian la replicación de los virus y las reacciones adversas producidas por ellos. Tampoco deben entrar en contacto los pacientes bajo melfalan con personas que hayan recibido recientemente la vacuna oral del poliovirus. Los expertos sugieren postponer las vacunaciones entre 3 meses y 1 año después del tratamiento antineoplásico, dependiendo del fármaco utilizado y del estado del paciente. Los efectos depresores del melfalan sobre la médula ósea puede ser potenciados por la administración concurrente o secuencial de otros inmunusupresores. Puede estar indicada en estos casos una reducción de la dosis de uno o de ambos fármacos. La radioterapia no aumenta excesivamente los efectos adversos al melfalan. La administración de fármacos antineoplásicos puede reducir la absorción de la fenitoína, lo que produce un aumento de la actividad convulsiva. Se recomienda monitorizar las concentraciones plasmáticas de fenitoína cuando este fármaco se administra conjuntamente con medicaciones antineoplásicas. Algunos fármacos antineoplásicos reducen la absorción de los comprimidos de digoxina debido a sus efectos adversos sobre la mucosa gástrica (no se han detectado cambios significativos con la digoxina en sólución o en cápsulas). Esta interacción con los comprimidos de digoxina se traduce en una reducción de hasta el 50% en los niveles plasmáticos de este fármaco, con el correspondiente riesgo de fracaso terapeútico. Los comprimidos de digoxina se deben sustituir por cápsulas o solución en dosis equivalentes. Además, es prudente vigilar estos pacientes por si se produjera una pérdida de la eficacia clínica de la digoxina durante el tratamiento antineoplásico. Debido a los efectos trombocitopénicos del melfalan, existe el riesgo de hemorragias en los pacientes que estén anticoagulados o reciban tratamiento con anti-inflamatorios no esteroídicos, antiagregantes plaquetarios, aspirina, cloruro de estroncio-89 o agentes trombolíticos. Los salicilatos en grandes dosis (> 6 d/dia) pueden además, producir hipoprotrombinemia, lo que representa un factor adicional del riesgo. Como el melfalan ejerce su efecto tóxico sobre las células en crecimiento rápido (como las células progenitoras hematopoyéticas), la administración de fármacos como el sargamostim, filgrastim o factor estimulante de la formación de colonias de granulocitos (GM-CSF) está contraindicada en las 24 horas previas a un tratamiento con melfalan. La producción de ácido úrico en grandes cantidades debido a la lisis del tumor que ocasiona el melfalan puede reducir la eficacia de los fármacos uricosúricos como el probenecid o la sulfinpirazona, siendo necesario un reajuste de la dosis para controlar la hiperuricemia. En cualquier caso, el alopurinol es el fármaco uricosúrico de elección para los pacientes tratados con melfalan REACCIONES ADVERSAS La reacción adversa más importante, que limita las dosis que pueden administrarse, es la toxicidad hemática que se manifiestas como leucopenia, neutropenia y trombocitopenia. También se han comunicado anemia, agranulocitosis y pancitopenia. El fármaco produce un test de Coombs positivo asociado a hemólisis con anemia. Las dosis usuales de melfalan no producen naúseas o vómitos, pero estos síntomas son frecuentes con las dosis más altas. Se han producido reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia, después de múltiples ciclos de tratatamiento. La destrucción de células ocasionada por el melfalan produce grandes cantidades de ácido úrico, con la correspondiente hiperuricemia. Además, pueden ocurrir nefropatía por ácido úrico, nefrolitiasis e insuficiencia renal aguda. Estos problemas son tanto más importantes cuanto mayor es la masa tumoral que está siendo destruída. Se recomienda la alcalinización de la orina y la administración a alopurinol para prevenir la nefropatía por uratos. Otros efectos secundarios observados con el melfalan son rash, prurito y angina. Aunque sólo en raras ocasiones, se han comunicado algunos casos de fibrosis pulmonares que pueden llegar a ser fatales.
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PRESENTACION
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REFERENCIAS
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Monografía
revisada el 25 de Enero de 2014. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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Tratamiento
de cáncer testicular, linfoma no de Hodgkin, sarcoma osteogénico
o cancer de mama:
El
melfalan se debe administrar bajo la supervisión de un médico
cualificado, experimentado en el manejo de fármacos quimioterápicos.
El melfalan puede ocasionar una grave supresión de la médula
ósea que puede resultar en infecciones o hemorragias. El melfalan
es un potencial inductor de leucemias. El melfalan produce aberraciones
cromosómicas in vitro e in vivo, siendo considerado como un mutágeno
potencial para el hombre.