LUMIRACOXIB EN VADEMECUM

Vademecum

LUMIRACOXIB
Nota importante

DESCRIPCION

El lumiracoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa COX-2, utilizado en algunos países como fármaco anti-inflamatorio, aunque rechazado por la FDA y la EMEA debido a su potencial toxicidad hepática.

El lumiracoxib difiere de otros inhibidores de la COX-2 en que se parece más desde el punto de vista químico a los anti-inflamatorios no esteroídicos clásicos que son ácidos arilalcanoicos como el diclofenac y en el hecho de que se une a la ciclooxigenasa en una región diferente que los inhibidores tradicionales de la COX-2

Mecanismo de acción: el lumiracoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX 2). La ciclooxigenasa cataliza los primeros pasos en la generación de la síntesis de prostaglandinas y es codificada por dos genes. El producto de esos genes son las dos enzimas conocidas como COX-1 y COX-2. La COX-1 se expresa de manera constitutiva en la mayoría de los tejidos, incluyendo estómago, intestino, riñón y plaquetas y sus efectos fisiológicos incluyen protección gástrica, favorecer la filtración renal y la agregación plaquetaria. La COX-2 es inducida mediante estímulos proinflamatorios y/o mitogénicos y es responsable de la síntesis de prostaglandinas mediadoras de síntomas como la inflamación, el dolor y la fiebre. Igualmente promueve la angiogénesis y participa en los procesos de proliferación y remodelación tisular. De esta manera, la COX-2 juega un papel en la oncogénesis, en la ovulación, en la implantación y en el cierre del conducto arterioso, siendo posible que también juegue un papel en la reparación tisular. La COX-2 se expresa principalmente los riñones (donde aumenta el filtrado glomerular) y a nivel de sistema nervioso central (modulando la inducción de fiebre, la percepción del dolor y funciones cognitivas)

A nivel vascular la prostaciclina, la cual es producida por ambas ciclooxigenasas, previene la activación plaquetaria y promueve la vasodilatación. El tromboxano derivado de COX-1, posee el papel opuesto; promueve la agregación plaquetaria y la vasoconstricción. Por este motivo, la diferencia entre la actividad antiplaquetaria entre algunos inhibidores no selectivos AINEs y los inhibidores selectivos COX-2 puede ser clínicamente significativa en pacientes con riesgo de reacciones tromboembólicas.

Los inhibidores selectivos COX-2 reducen la formación de prostaciclina (y por ende posiblemente a nivel endotelial) sistémica sin afectar la síntesis del tromboxano plaquetario. La relevancia de estos acontecimientos no ha sido aún suficientemente establecida.

 

Farmacocinética: después de una dosis oral de 400 mg, el lumiracoxib se absorbe rápidamente originando a los 15 minutos unos niveles plasmáticos de 0,6 µg/ml, es lo suficientemente elevados como para lograr más de 90% de inhibición de la COX 2. La semi-vida plasmática es de 2 horas

La biodisponibilidad absoluta del lumiracoxib es cerca de 74%. Los alimentos no afectan de forma significativa la absorción de esta fármaco
. El lumiracoxib se une extensamente a las proteínas del plasma (> 98%) siendo esta unión es independiente de la concentración, El volumen de distribución es de 9 litros. Al cabo de cinco horas después de la administración, las concentraciones de lumiracoxib en el líquido sinovial humano son superiores a las plasmáticas y siguen siendo sustancialmente más elevadas que las plasmáticas. El lumiracoxib atraviesa la barrera placentaria de las ratas y los conejos.

El lumiracoxib es objeto de un extenso metabolismo hepático a través de la isoenzima CYP2C9 principalmente. Se han identificado tres metabolitos principales en el plasma que posteriormente forman diversos conjugados (glucurónidos y sulfoconjugados).

El lumiracoxib se elimina predominantemente por medio del metabolismo hepático. Después de la administración de una dosis de 400 mg de lumiracoxib a individuos sanos, 54% la dosis se excreta en la orina y 43% lo hace en las heces. Sólo 5% de la dosis administrada se recupera en los excrementos en forma de lumiracoxib inalterado.

El aclaramiento plasmático del lumiracoxib es de 7.7 l/h. La semivida plasmática media del lumiracoxib es aproximadamente de 4 horas. Después de dosis repetidas, el lumiracoxib no se acumula en el plasma y el estado estacionario se alcanza el primer día de administración, sin un aumento de la Cmáx ni del AUC después de una administración prolongada.

No hay diferencias de exposición del lumiracoxib entre los varones y las mujeres. En los sujetos de edad avanzada (de más de 65 años), se aprecia un incremento de 15 % en el AUC en comparación con los individuos más jóvenes. No es necesario ajustar la dosis en los individuos de edad avanzada. La farmacocinética del lumiracoxib es similar en individuos de raza amarilla, negra y blanca.
Insuficiencia hepática: La exposición al lumiracoxib no presenta variaciones entre los pacientes con insuficiencia hepática moderada y los individuos sanos (puntuación de Child-Pugh de 7-8). Tampoco se encontraron diferencias entre ambos grupos con respecto a la unión con proteínas plasmáticas. Por consiguiente, no es necesario hacer ningún ajuste posológico en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. La farmacocinética de lumiracoxib no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh superior a 9). Sin embargo, debida a una toxicidad hepática intrínseca propia del lumiracoxib, su administración está contraindicada en la insuficiencia hepática

La insuficiencia renal leve (CrCl entre 50 a 65 mL/min) o insuficiencia renal moderada (CrCl entre 30 y 49 ml/min) no tienen efecto alguno sobre la farmacocinética de lumiracoxib. Cuando se administró lumiracoxib a pacientes con enfermedad renal en estadio terminal, se apreció una disminución de 33% de la Cmáx y otra de 27% del AUC del fármaco en comparación con los pacientes sanos.

INDICACIONES

Tratamiento sintomático de la artrosis (osteoartritis) de rodilla y cadera.

Administración oral

  • Adultos: las dosis recomendadas son de 100 mg una vez al día, si bien se pueden aumentar a 200 mg al día si fuese necesario

Dado que los riesgos cardiovasculares y hepatotóxicos del Lumiracoxib pueden incrementarse con la dosis y la duración de la exposición, se deberá medicar al paciente durante el menor tiempo posible y a la menor dosis diaria efectiva. Se deberá revisar la necesidad de alivio de los síntomas y la respuesta del paciente a la terapia en forma periódica, especialmente en pacientes con osteoartritis

Tratamiento del dolor agudo, moderado y severo, por corto tiempo, asociado a cirugía odontológica
o cirugía ortopédica


La decisión de prescribir un inhibidor COX-2 selectivo deberá estar basada en la evaluación del riesgo global de cada paciente en forma indivi
dual

Administración oral

  • Adultos: La dosis recomendada es de 400 mg una vez al día. No debe excederse esta dosis. La duración del tratamiento para el dolor agudo no deberá extenderse mas allá de los 5 días. La duración máxima de tratamiento en estudios clínicos fue de 24 horas para dolor en cirugía odontológica y 5 días para dolor en cirugía ortopédica.
 
 

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS

El lumiracoxib está contraindicado en pacientes en hipersensibilidad a este fármaco o a los AINES tradicionales. También esta contraindicado en pacientes con alergia a cualquiera de los componentes de la formulación

Monitorización hepática: Se recomienda realizar un hepatograma antes de comenzar el tratamiento así como controles periódicos mensuales de la función hepática a partir de los 120 días de tratamiento.

Un paciente con signos o síntomas de disfunción hepática o anomalías en las pruebas de función hepática no debe comenzar el tratamiento con Lumiracoxib. Si se manifiestan signos y síntomas de una enfermedad hepática y/o elevaciones de la alaninaaminotransferasa (ALT) y de la aspartatoaminotransferasa (AST) por encima del limite normal superior, se ha de interrumpir la administración de Lumiracoxib.

En estudios de post-marketing, se han notificado 8 casos de pacientes que habiendo ingerido lumiracoxib en dosis mayores a las recomendadas y/o en indicaciones NO APROBADAS y/o en asociación con otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos, presentaron hepatotoxicidad severa, requiriendo algunos de ellos trasplante hepático

El lumiracoxib está contraindicado en pacientes con antecedentes de hepatotoxicidad por drogas y en pacientes en tratamiento con drogas potencialmente hepatotóxicas

Se recomienda tener precaución en los pacientes que corren un alto riesgo de desarrollar una complicación gastrointestinal con los AINEs: Los ancianos, los que toman de forma simultánea cualquier otro AINE o ácido acetilsalicílico/aspirina o aquellos con antecedentes de enfermedad gastrointestinal, como úlcera o hemorragia son más propensos a desarrollar esta complicación. No se recomienda el uso de lumiracoxib en los pacientes con úlcera péptica activa, hemorragia gastrointestinal o enfermedad intestinal inflamatoria.

Las prostaglandinas renales pueden desempeñar una función compensatoria en el mantenimiento de la perfusión renal. Por lo tanto, en condiciones de perfusión renal insuficiente, la administración de lumiracoxib puede causar una reducción de la síntesis de prostaglandinas y ello, a su vez, de la circulación sanguínea del riñón, con lo que la función renal puede verse afectada.

Los pacientes más propensos a una afectación renal son aquellos que ya padecen disfunción renal, insuficiencia cardiaca descompensada o cirrosis y también los que reciben diuréticos o inhibidores de la ECA. Deberá considerarse la posibilidad de supervisar la función renal en tales pacientes. Se debe tener cuidado al iniciar un tratamiento con lumiracoxib en pacientes deshidratados. Es aconsejable rehidratar al paciente antes de instaurar el tratamiento con lumiracoxib.

Como ocurre con otros fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, el lumiracoxib puede inducir retención de líquido y edema. Por lo tanto, lumiracoxib debe utilizarse con cuidado en los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca, disfunción ventricular izquierda o hipertensión, así como en aquellos con edema preexistente de cualquier origen.

Los inhibidores selectivos de la COX 2 no son sustitutos del ácido acetilsalicílico/aspirina, dado que no ejercen efecto alguno sobre las plaquetas. Por lo tanto, los tratamientos antiplaquetarios no deben interrumpirse. Dado que los riesgos cardiovasculares de lumiracoxib, como los de otros inhibidores selectivos de la COX 2, pueden incrementarse con la dosis y la duración de exposición, se deberá administrar el tratamiento más breve posible en la dosis diaria más baja que sea eficaz. Los pacientes con factores significativos de riesgo de acontecimientos cardiovasculares (por ejemplo, los afectados de hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus o tabaquismo) únicamente recibirán tratamiento con lumiracoxib tras una cuidadosa consideración.

No se recomienda el uso de lumiracoxib en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA II-IV), enfermedad cardiaca isquémica demostrada, enfermedad arterial periférica o enfermedad cerebrovascular.

 
 

No se ha estudiado el uso de lumiracoxib en mujeres embarazadas. Por consiguiente, lumiracoxib no se debe utilizar durante los dos primeros trimestres del embarazo, salvo si el potencial beneficio de la paciente justifica el posible riesgo para el feto. Debe evitarse la administración de lumiracoxib en el tercer trimestre del embarazo pues, al igual que otros fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, lumiracoxib puede causar un cierre prematuro del conducto arterioso. No se aconseja el uso de lumiracoxib en mujeres que desean concebir.

No se sabe si lumiracoxib pasa a la leche humana, aunque si lo hace en los animales de experimentación. No se recomienda el uso de este fármaco durante la lactancia

 
 

INTERACCIONES

Los antiinflamatorios no esteroídicos pueden potenciar el efecto antiagregante de varios fármacos. Aunque este efecto no ha sido asociado particularmente con el lumiracoxib se sugiere precaución ante esta asociación y estar alerta ante la eventualidad de que aparezcan signos de sangrado.

En algunos estudios se ha observado una relación entre el uso de lumiracoxib y el aumento de la actividad anticoagulante de dicumarínicos. Se sugiere controlar el tiempo de protrombina y la razón internacional normalizada (IRN y estar alerta ante la aparición de signos de sangrado especialmente en los primeros días del inicio de la asociación. Igualmente se han observado aumentos en el tiempo de protrombina y en las complicaciones hemorrágicas en pacientes que reciben warfarina y lumiracoxib. Se recomienda la monitorización del tiempo de protrombina y del IRN especialmente en los primeros días del tratamiento combinado.

Se ha descrito que varios antiinflamatorios no esteroideos (especialmente la indometacina) pueden potenciar los efectos nefrotóxicos de los aminoglucósidos especialmente con la amikacina y la gentamicina. Este efecto ha sido descrito en recién nacidos pretérmino. Aunque este efecto no ha sido observado con lumiracoxib, se sugiere tener especial cuidado al asociar ambas drogas, especialmente en los pacientes antes mencionados.

El uso concomitante del lumiracoxib con la aspirina favorece los efectos lesivos de la aspirina sobre la mucosa gastroduodenal. Este efecto no se produciría con dosis bajas de aspirina. Se recomienda la monitorización de posibles signos de sangrado digestivo.

Algunos AINEs pueden disminuir la eficacia antihipertensiva de los beta bloqueantes, especialmente del atenolol y del propranolol. Se sugiere controlar la presión arterial del paciente al asociar el lumiracoxib a un beta-bloqueante. Igualmente el lumiracoxib (y los AINEs en general) puede disminuir la eficacia antihipertensiva y diurética de los diuréticos de asa y tiazídicos por disminución de la producción de prostaglandinas vasodilatadoras renales y posiblemente por modificaciones en el intercambio del cloro a nivel distal. Debe monitorizase la presión arterial y la diuresis durante el tratamiento combinado, estando atento a la aparición de edemas o disminución del ritmo diurético. También puede reducir la eficacia antihipertensiva de la hidralazina y del diltiazem.

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) disminuyen la síntesis de prostaglandinas con efecto vasodilatador y natriurético por lo cual pueden disminuir la eficacia antihipertensiva de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Otro posible efecto de esta interacción es la aparición de hiperkaliemia. Se sugiere monitorizar la presión arterial, la función renal y el ionograma durante el tratamiento combinado, especialmente en pacientes con nefropatía preexistente.

En algunos estudios se ha observado una relación entre el uso de AINE con ciclosporina y el aumento en los valores plasmáticos de urea y creatinina. Aunque este efecto no ha sido relacionado particularmente con el lumiracoxib se sugiere precaución al asociar ambas drogas.

Los antiinflamatorios no esteroideos pueden potenciar el efecto antiagregante de varios fármacos como el clopidogrel, la ticlopidina o el tirofibán. Aunque este efecto no ha sido asociado particularmente con el lumiracoxib se sugiere precaución ante esta asociación y estar alerta ante la eventualidad de que aparezcan signos de sangrado.

Existe el riesgo de sangrado al asociar un AINE con alguno de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

La administración de lumiracoxib puede aumentar la litemia con el riesgo de toxicidad. Debe controlarse el nivel plasmático de litio estrictamente.

Algunos AINEs, aunque no particularmente el lumiracoxib, pueden disminuir la excreción renal del metotrexato.

 
Varias hierbas, incluyendo el ajo (Allium sativum) han mostrado que pueden favorecer la aparición de sangrado secundario al uso de un AINE. Se sugiere precaución al asociar estos compuestos.  
El regaliz (Glycirrhiza glabra)ha mostrado que puede favorecer la aparición de sangrado secundario al uso de un AINE. Se sugiere precaución al usar esta hierba.  
El Gingko biloba puede favorecer la aparición de sangrado secundario al uso de un AINE. Se sugiere precaución al asociar esta hierba al lumiracoxib  
  Varias hierbas, entre las que se incluye el Gingsen han mostrado que pueden favorecer la aparición de sangrado secundario al uso de un AINE. Se sugiere precaución al asociar estos compuestos.  
 

REACCIONES ADVERSAS

Se ha evaluado la toxicidad de lumiracoxib en ensayos clínicos que estudiaron aproximadamente 18,500 pacientes, entre los cuales había unos 15,850 con osteoartritis y 2,650 con artritis reumatoide. De ellos, aproximadamente 13,500 pacientes recibieron tratamiento durante 3 meses, aproximadamente 9,640 durante 6 meses y aproximadamente 6,650 durante 1 año. El perfil de reacciones adversas fue similar en los pacientes con osteoartritis y con artritis reumatoide.

En los estudios clínicos se comunicaron las siguientes reacciones adversas con una incidencia superior a la del placebo en pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide tratados diariamente con lumiracoxib durante un máximo de un año.

  • Infecciones: frecuentes: síntomas seudogripales, infección en las vías respiratorias (por ejemplo: bronquitis), infección en las vías urinarias; poco frecuentes: candidiasis, infección de oído, herpes simple, infección dental.
  • Trastornos de los sistemas circulatorio y linfático: poco frecuentes: anemia; raros: pancitopenia, trombocitopenia.
  • Trastornos psiquiátricos: poco frecuentes: depresión, insomnio, ansiedad.
  • Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: mareos, cefalea; poco frecuentes: síncope, hipoestesia, migraña, parestesia, disgeusia, vértigo.
  • Trastornos de la visión: poco frecuentes: conjuntivitis, xeroftalmia, trastornos de la vista (por ejemplo: vista borrosa); raros: reducción de la acuidad visual.
  • Trastornos cardiacos: poco frecuentes: palpitaciones, infarto al miocardio; Raros: bloqueo auriculoventricular de primer grado.
  • Trastornos vasculares: poco frecuentes: hipotensión, accidente vascular cerebral.
  • Trastornos respiratorios: frecuentes: tos, faringitis.; poco frecuentes: disnea, epistaxis, rinitis, congestión sinusal.
  • Trastornos gastrointestinales: frecuentes: abdominalgia, estreñimiento, diarrea, dispepsia, náuseas, vómitos, flatulencia; poco frecuentes: erosiones o úlceras gastrointestinales, gastritis, esofagitis, distensión abdominal, estomatitis aftosa (afta), xerostomía, disfagia, malestar epigástrico, eructación (eructo), enfermedad por reflujo gastroesofágico, gingivitis, hiperacidez, dolor de muelas; raros: hemorragia gastrointestinal.
  • Trastornos hepatobiliares: raros: colecistitis, colelitiasis, hepatitis.
  • Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos: poco frecuentes: contusión, exantema, prurito, sarpullido, urticaria.
  • Trastornos osteomusculares: poco frecuentes: hinchazón de articulaciones, calambres musculares.
  • Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes: disuria, poliuria; raros: cromaturia, insuficiencia renal.
  • Trastornos del aparato reproductor: raros: impotencia.
  • Trastornos generales: frecuentes: fatiga, edema; poco frecuentes: dolor torácico, escalofríos, sed; raros: anafilaxia.

Los pacientes que en los ensayos clínicos recibieron 400 mg de lumiracoxib una vez al día como tratamiento analgésico a corto plazo (dolor tras la cirugía dental, dismenorrea primaria, dolor tras la cirugía ortopédica) presentaron un perfil similar de efectos adversos. Como cabía esperar, hubo más casos de anemia en los estudios del dolor tras la cirugía ortopédica. La duración del tratamiento con 400 mg de lumiracoxib una vez al día no debe exceder de 10 días consecutivos.

Los efectos adversos graves siguientes, notificados de forma esporádica con el uso de los AINEs, no pueden descartarse con el uso de lumiracoxib: nefrotoxicidad, incluidos la nefritis intersticial, el síndrome nefrótico y la insuficiencia renal; hepatotoxicidad, incluidas la insuficiencia hepática y la ictericia; reacciones adversas mucocutáneas y reacciones graves en la piel.

Muy raramente, durante la fase de farmacovigilancia, se han comunicado reacciones cutáneas graves, algunas de ellas mortales, en asociación con el uso de AINEs y de algunos inhibidores selectivos de la COX 2, que incluyen la dermatitis exfoliativa, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Los pacientes parecen correr el mayor riesgo de estas reacciones al principio del tratamiento y en la mayoría de los casos el inicio de la reacción tiene lugar durante el primer mes del tratamiento.


PRESENTACION

PREXIGE, comp. 100 y 400 mg NOVARTIS

En algunos países, el lumiracoxib ha sido retirado y en otros no ha sido aprobado su uso hasta que se disipen las dudas relativas a su hepatotoxicidad.

Recientemente (2010), se está comercializando el lumiracoxib con un biomarcador genético que identifica los pacientes con riesgo de padecer reacciones hepáticas inducidas por este fármaco.

 

 
 

REFERENCIAS

  • Celikel S, Isik SR, Karakaya G, Kalyoncu AF. Tolerability of lumiracoxib in patients with analgesic intolerance. J Investig Allergol Clin Immunol . 2008;18(4):318-9.

 
 
  • Stricker K, Yu S, Krammer G. A 6-week, multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, active-controlled, clinical safety study of lumiracoxib and rofecoxib in osteoarthritis patients. BMC Musculoskelet Disord . 2008 Sep 8;9:118.
  • Kyle C, Zachariah J, Kinch H, Ellis G, Andrews C, Adekunle F.A randomised, double-blind study comparing lumiracoxib with naproxen for acute musculoskeletal pain. Int J Clin Pract . 2008 Nov;62(11):1684-92.
  • Hinz B, Renner B, Cheremina O, Besz D, Zolk O, Brune K. Lumiracoxib inhibits cyclo-oxygenase 2 completely at the 50 mg dose: is liver toxicity avoidable by adequate dosing? Ann Rheum Dis . 2009 Feb;68(2):289-91
  • Sheldon EA, Beaulieu A, Paster Z, Yu S, Rebuli R. Long-term efficacy and safety of lumiracoxib 100 mg: an open-label extension of a 13-week randomized controlled trial in patients with primary osteoarthritis of the knee. Clin Exp Rheumatol . 2008 Jul-Aug;26(4):611-9.
  • Geusens P, Lems W. Efficacy and tolerability of lumiracoxib, a highly selective cyclo-oxygenase-2 (COX2) inhibitor, in the management of pain and osteoarthritis. Ther Clin Risk Manag . 2008 Apr;4(2):337-44
 
 

Monografía creada el 16 de Noviembre de 2009. Equipo de Redacción de IQB

 
   
 
 
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