DESCRIPCION

El lorazepam es una benzodiazepina activa por vía oral y parenteral utilizada en el tratamiento de la ansiedad y de las convulsiones epilépticas. También se utiliza en la sedación preoperatoria y en la amnesia anterograda. En el alcoholismo crónico, algunos autores prefieren el lorazepam al diazepam o al clordiazepóxido por no ser metabolizado a metabolitos activos, lo que permite un mejor control de la condición.

Mecanismo de acción: las benzodiazepinas actúan a nivel de las regiones límbica, talámica e hipotalámica del cerebro produciendo sedación, hipnosis, relajación muscular, actividad anticonvulsivante y coma. Los efectos farmacológicos se deben al efecto del GABA, un neurotransmisor inhibitorio. Al interactuar alostéricamente los receptores benzodiaze-pínicos con los receptores GABA-érgicos, se potencia el efecto del GABA con las correspondiente inhibición del sistema reticular ascendente. Las benzodiazepinas bloquean además los efectos corticales y límbicos que tienen lugar al estimular las vías reticulares. Como anticonvulsivante, el lorazepam es la benzodiazepina parenteral de primera elección, ya que aunque su semi-vida de eliminación es más corta que la del diazepam, sus efectos sobre el sistema nervioso central persisten mucho más.

Farmacocinética: el lorazepam se administra por vía oral y parenteral. Después de una dosis oral es rápidamente absorbido, distribuyéndose ampliamente en todos los tejidos corporales. Aproximadamente el 91% del lorazepam presente en la circulación se encuentra unido a las proteínas del plasma. El lorazepam se conjuga formando glucurónidos inactivos. La semi-vida del lorazepam es de 42, 10.5 y 13 horas en los neonatos, niños mayores y adultos respectivamente. La semi-vida mucho mayor del lorazepam en los neonatos se debe a que en estos niños la via metabólica de glucuronidación no está madura. Los metabolitos del lorazepam son excretados en la orina.

Toxicidad: en los estudios de toxicidad de 18 meses de duración no hubo evidencias de efectos carcinogénicos. No se han realizado estudios de mutagénesis.

Los estudios de reproducción en animales se realizaron en ratones, ratas y dos cepas de conejos. Se observaron anomalías ocasionales (de reducción de tarsos, tibia, metatarsos, malrotación de las extremidades, la gastrosquisis, cráneo mal formado, y microftalmia) en los conejos tratados con el fármaco sin relación con la dosis. Aunque todas estas anomalías no estaban presentes en el grupo de control correspondiente, estas malformaciones pueden aparecer aleatoriamente en controles históricos. Con las dosis de 40 mg / kg y superiores, no hubo evidencia de resorción fetal y aumento de la pérdida fetal en conejos que se observó con dosis más bajas.

No se conoce la importancia clínica de los hallazgos anteriores. Sin embargo, se ha sugerido un aumento del riesgo de malformaciones congénitas asociadas con el uso de tranquilizantes menores (clordiazepóxido, diazepam, meprobamato) durante el primer trimestre del embarazoen varios estudios. Debido a que el uso de estos medicamentos es rara vez con carácter de urgencia, el uso de lorazepam durante este período debe ser evitado.

INDICACIONES Y POSOLOGIA.

Tratamiento del insomnio:

Administración oral:

• Adultos y adolescentes: usualmente de 2 a 4 mg a la hora de acostarse según sea el insomnio debido a un estrés pasajero. No se recomienda este fármaco como somnífero de rutina.
• Ancianos o pacientes debilitados 0.5 a 1 mg a la hora de acostarse.

  En todos los casos, limitar las dosis iniciales a las mínimas que sean efectivas para minimizar una sedación excesiva. Las guías clínicas recomendan que no se superen los 3 mg/día por vía oral en los residentes en cuidados intensivos de larga duración

Tratamiento de la ansiedad:

A] Manejo de rutina de la ansiedad generalizada:

Administración oral:

• Adultos y adolescentes: inicialmente se recomiendan 2—3 mg/día en dos o 3 dosis divididas, Si se necesitan dosis más elevadas es conveniente incrementar la dosis de por la noche. Las dosis oscilan entre 1 y 10 mg/día
• Ancianos y pacientes debilitados: inicialmente 1-2 mg/día divididos en 2 o 3 dosis. Estas dosis se pueden incrementar posteriormente si fuese necesario. Se aconseja utilizar las dosis mínimas para evitar una sedación excesiva o ataxia. En los ancianos los tratamientos a largo plazo no deben exceder los 3 mg/día si se desea mantener el estado funcional de los mismos.
• Niños: inicialmente 0.05 mg/kg (maximo 2 mg/dosis) cada 4-8 horas. Usualmente las dosis oscilan entre 0.02 y 0.1 mg/kg/dosis, si bien una dosis única no debe ser superior a los 2 mg.

B] Como adyuvante de los antieméticos en la prevención de la nausea/vómitos y de la ansiedad producida por la quimioterapia:

Administración intravenosa

• Adultos y adolescentes: se han utilizado dosis de 0.025 mg/kg/i.v. con efectos adversos mínimos. Alternativamente, se pueden administrar 1.5 mg/m2, 45 minutos antes de iniciar la quimioterapia. Estas dosis generalmente producen algo de amnesia de la memoria a corto plazo
• Niños: 0.04—0.08 mg/kg (max: 4 mg) IV cada 6 horas si fuera necesario:

Inducción de la sedación preoperatoria y/o alivio de la ansiedad preoperatoria en adultos:

Administración intramuscular o intravenosa:

• Adultos y adolescentes: 0.044 mg / kg IV 15-20 minutos antes de la cirugía o el procedimiento. La dosis máxima es de 2 mg IV. Alternativamente, 0,05 mg/kg IM administrado dos horas antes de la cirugía o el procedimiento. La dosis máxima es de 4 mg IM.

Inducción de amnesia operativa en los adultos:

Administración vía intravenosa:

• Adultos y adolescentes: hasta 0.05 mg / kg IV durante la cirugía o procedimiento. La dosis máxima es de 4 mg IV.

Para la sedación previa al procedimiento y el alivio de la ansiedad en niños y lactantes:

Administración oral, intramuscular o intravenosa

• Niños y bebés: 0.05 mg/kg PO, IM o IV (rango: desde 0.02 hasta 0.09 mg / kg, sin superar los 2.4 mg/dosis) una hora antes del procedimiento. Alternativamente, para efectuar la titulación lenta si se utiliza la ruta IV, administrar 0.01-0.03 mg/kg IV inicialmente, puede repetir cada 20 minutos hasta conseguir el efecto deseado dentro de la hora antes del procedimiento.

Para mantenimiento de la sedación en pacientes ventilados mecánicamente, para aliviar la agitación y/o ansiedad:

Administración intravenosa (dosis intermitente):

• Adultos y adolescentes con ventilación mecánica: 0.044 mg/kg (por ejemplo, 4.2 mg) IV cada 2-4 horas , según sea necesario; Sin embargo, la dosis requerida es muy variable y debe ajustarse al grado deseado de sedación. Una sola dosis no debe exceder de 4 mg IV.
• Niños mecánicamente ventilados: 0.05 mg / kg IV (rango: 0,02-0,1 mg/kg) cada 4-8 horas. Las dosis únicas no deben exceder de 4 mg IV

Administración intravenosa continua en infusión:

• Adultos y adolescentes con ventilación mecánica: El rango de dosis habitual es de 0.5 a 8 mg/hora (0,01-0,1 mg/kg /hora). a dosis requerida es muy variable y se debe ajustar con el grado deseado de sedación. Generalmente se requiere una dosis de carga (es decir, 2-4 mg IV)
• Niños: La dosis no establecido.

Tratamiento del estado epiléptico:

Administración intravenosa:

• Adultos: 4 mg IV dada lentamente durante 2-5 minutos. Una segunda dosis se puede administrar de 10 a 15 minutos si es necesario. La dosis máxima es de 8 mg por cualquier período de 12 horas.
• Adolescentes: 0,7 mg / kg (máximo: 4 mg) IV da lentamente durante 2-5 minutos. Una segunda dosis se puede administrar de 10 a 15 minutos si es necesario. La dosis máxima es de 8 mg por cualquier período de 12 horas.
• Niños y bebés: 0,1 mg / kg IV dan lentamente durante 2-5 minutos. Dosis única máxima es de 4 mg. Una segunda dosis de 0,05 mg / kg IV se puede repetir en 10-15 minutos si es necesario.
• Neonatos: 0,05 mg / kg IV lentamente durante 2-5 minutos. La segunda dosis se puede administrar de 10 a 15 minutos si es necesario.

NOTA: inyección de lorazepam contiene alcohol bencílico que pueden ser tóxicos para los recién nacidos si se administra en dosis altas.

Tratamiento y prevención de los síntomas de abstinencia de etanol:

Administración intravenosa, intramuscular, o formas de dosificación oral:

• Adultos: Inicialmente 1-2 mg IV, IM, o PO cada 8 horas. Ajustar la dosis para la respuesta clínica deseada. Dosis única máxima es de 4 mg. Disminuir la dosis después de 1-2 días de tratamiento clínicamente indicados y tolerados.

NOTA: La dosificación es muy variable en esta condición. Existen informes de varios miligramos de benzodiazepinas siendo administradas en un solo día a pacientes con abstinencia aguda de etanol.

Los pacientes con insuficiencia hepática: el lorazepam sufre glucuronidación en el hígado a metabolitos inactivos; Los estudios en pacientes con cirrosis u otra enfermedad hepática significativa indican que por lo general no hay necesidad de reducir la dosis.

Los pacientes con insuficiencia renal: La dosis debe ser modificado en función de la respuesta clínica y el grado de insuficiencia renal, pero no hay recomendaciones cuantitativas disponibles.

Algunas formulaciones del lorazepam inyectable contienen alcohol bencílico, un preservativo contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al mismo. En particular en los neonatos, el alcohol bencílico puede causar serias reacciones adversas como el síndrome de los jadeos.

Los niños son más susceptibles a los efectos de las benzodiazepinas. El uso seguro y eficaz del lorazepam por via oral no ha sido establecidas en niños < 12 años de edad. El lorazepam inyectable no se ha evaluado en niños o bebés < 18 años de edad. Sin embargo, existen pautas de dosis para el uso del lorazepam en niños y bebés en ciertas indicaciones que amenazan la vida, incluido el estado epiléptico

La inyección lorazepam no debe utilizarse en pacientes con depresión respiratoria preexistente o en casos de shock o coma ya que el medicamento puede empeorar la depresión respiratoria y del SNC. El lorazepam no debe utilizarse en pacientes con enfermedades pulmonares que disminuyen la función respiratoria tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o la apnea del sueño excepto en aquellos pacientes ventilados mecánicamente. El lorazepam debe utilizarse con precaución en pacientes que roncan regularmente, porque la obstrucción parcial de las vías respiratorias puede progresar a apnea obstructiva del sueño con la administración de benzodiacepinas.

No se deben administrar grandes dosis de lorazepam a pacientes con conocida ideación o tendencias suicidas.

Debido a los efectos depresores sobre SNC, los pacientes deben ser advertidos de no conducir o manejar maquinaria hasta que sepan cómo lorazepam puede afectarles. Algunos pacientes pueden experimentar una sedación excesiva y deterioro de la capacidad para realizar tareas, si bien esto es generalmente menor que la observada con las benzodiazepinas de acción intermedia o prolongada. El aumento de los efectos sobre el SNC pueden producirse con el uso concomitante de lorazepam y otros fármacos depresores del SNC, y en pacientes con intoxicación aguda de etanol, síndromes cerebrales orgánicos, o psicosis. Los pacientes con intoxicación por etanol, que también consuman lorazepam tienen un mayor riesgo de depresión respiratoria y coma.

Lorazepam está contraindicado en casos de glaucoma agudo de ángulo cerrado.

Las benzodiazepinas deben administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia renal o enfermedad hepática. Las funciones hepática renal deben ser controladas regularmente durante la terapia prolongada. Debido a que el lorazepam experimenta un metabolismo conjugativo en oposición al metabolismo oxidativo, puede ser relativamente más seguro de usar en pacientes con disfunción hepática con monitorización clínica cuidadosa frente a algunas otras benzodiazepinas.

El lorazepam puede causar dependencia física y psicológica, y debe usarse con precaución en pacientes con sabe, sospecha o un historial de abuso de sustancias. La interrupción brusca de lorazepam después de un tratamiento prolongad debe ser evitada. La interrupción brusca del tratamiento con benzodiazepinas causa un síndrome de abstinencia, especialmente después de dosis altas o la terapia prolongada.

Sin embargo, la dependencia de las benzodiazepinas puede ocurrir después de la administración de dosis terapéuticas de tan sólo 1-2 semanas, y los síntomas de abstinencia aparecer después de la interrupción del tratamiento. La abstinencia de benzodiazepinas puede ser más intensa con las benzodiazepinas de acción corta como el lorazepam. Los pacientes con antecedentes de un trastorno convulsivo no deben retirarse abruptamente de las benzodiazepinas debido al riesgo de precipitar una convulsión. Las benzodiazepinas deben retirarse lentamente, con una reducción gradual de la dosis.

El aclaramiento y/o eliminación de muchos fármacos, incluyendo el lorazepam, se reducen en los ancianos. La eliminación retardada puede intensificar o prolongar las reacciones adversas del fármaco. Las benzodiazepinas se han asociado con caídas en las personas mayores.

Los pacientes con enfermedad de Parkinson avanzado pueden experimentar empeoramiento de la psicosis o la cognición deteriorada con la administración de benzodiacepinas. Las benzodiazepinas también puede causar falta de coordinación o reacciones paradójicas que pueden empeorar los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

La capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria puede verse negativamente afectada por la sedación, amnesia, dificultad en la concentración y deterioro de la función muscular que pueden aparecer como consecuencia del tratamiento. En casi todos los países de Europa conducir en un estado clínico deteriorado por las benzodiazepinas, incluso si se utilizan correctamente por prescripción médica, constituye un delito.

El lorazepam se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. En general, el uso de estos agentes no es salvar la vida y por lo tanto se debe evitar en el embarazo siempre que sea posible. La inyección lorazepam no debe administrarse a mujeres embarazadas excepto en situaciones graves o potencialmente mortales (por ejemplo, estados epiléptico). Se asocia con el uso de benzodiazepinas en el primer trimestre un aumento del riesgo de malformaciones congénitas. Lorazepam se asocia con efectos teratogénicos en modelos animales.

INTERACCIONES

La fenitoína puede aumentar el metabolismo hepático del lorazepam, reduciendo sus concentraciones plasmáticas.

La administracioón concomitante de lorazepam con la fenitoína puede aumentar el metabolismo hepático de lorazepam, reducir las concentraciones séricas lorazepam. La cimetidina, eritromicina o disulfiram pueden disminuir el metabolismo hepático de lorazepam si se administra de forma concomitante. El probenecid también se ha demostrado que disminuir el aclaramiento de lorazepam y aumentar su vida media de eliminación, aunque la importancia clínica de esto no está clara. Los pacientes que recibieron lorazepam deben ser monitorizados para detectar signos de respuesta benzodiazepina alterado cuando se inicia o se suspende la cimetidina, eritromicina, disulfiram, o posiblemente probenecid.

La administración concomitante de lorazepam con fármacos depresores del SNC, incluyendo agonistas opiáceos, butorfanol, nalbufina, pentazocina, fenotiazinas, barbitúricos, entacapona, etanol, algunos antagonistas H1 (por ejemplo, bromfeniramina, carbinoxamina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciproheptadina, dimenhidrinato, difenhidramina , doxilamina, metdilazina, prometazina, trimeprazina), anestésicos generales, tramadol, antidepresivos tricíclicos, u otros ansiolíticos, sedantes, hipnóticos y, puede potenciar sus efectos del sistema nervioso central (es decir, el aumento de la sedación o depresión respiratoria).

Los anticonceptivos orales pueden aumentar los efectos de lorazepam porque estos fármacos inhiben el metabolismo oxidativo, lo que aumenta las concentraciones séricas de benzodiazepinas administrados simultáneamente, que experimentan oxidación. Los pacientes que reciben anticonceptivos orales deben observarse por si hubiera evidencia de un aumento de la respuesta al lorazepam.

El flumazenil y benzodiazepinas son opuestos farmacológicos. El flumazenil se utiliza específicamente para revertir las acciones de benzodiazepinas. Los médicos deben tener en cuenta que la duración de la acción de algunas benzodiazepinas puede ser mucho mayor que la de flumazenil y repetir dosis de flumazenil puede ser necesario.

Parece prudente recomendar precaución si el lorazepam se prescribe en combinación con la melatonina. En estudios con animales, la melatonina se ha demostrado que aumenta la unión de la benzodiazepina a sus receptores, y esto puede dar lugar a interacciones medicamentosas clínicamente significativas. Existen informes de casos tratamientos con benzodiazepina concomitantes con el uso de la melatonina en los seres humanos; los casos resultaron en letargo, respuestas amnésicos a corto plazo, o una mayor duración de la actividad de las benzodiazepinas. Estas interacciones aparentes podrían haber sido el resultadode interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas de la actividad de las benzodiazepinas por la melatonina.

Las sustancias que actúan sobre el SNC, incluyendo agentes psicofarmacológicos, pueden interactuar con la valeriana, Valeriana officinalis. Estas interacciones son probablemente farmacodinámica en la naturaleza, o el resultado de los mecanismos de aditivos de acción. La posibilidad de interacciones farmacodinámicas con las dosis recetadas normalmente de ansiolíticos, sedantes, hipnóticos y señales de la necesidad de evitar la administración concomitante de valeriana

Se ha comunicado una interacción entre la kava-kava, (Piper methysticum) y las benzodiazepinas. En un paciente tratado con alprazolam y kava-kava durante 3 días consecutivos se observó un estado letárgico y desorientado. Por este motivo se desaconseja el consumo de kava-kava concomitantemente con las benzodiazepinas.

REACCIONES ADVERSAS

La mayor parte de los efectos adversos relacionados con el sistema nervioso central son dosis dependientes. Los más frecuentes son cefaleas, somnolencia, ataxia, mareos, confusión, disartria, síncope, fatiga, temblores y vértigo. Puede desarrollarse tolerancia a estos efectos. Ocasionalmente, puede ocurrir una estimulación paradójica del sistema nervioso central, en particular en pacientes psiquiátricos y en niños hiperactivos. Algunos síntomas de esta estimulación paradójica incluyen hostilidad, pesadillas, excitación, verborrea excitación, manía, alteraciones del sueño, aumento de la espasticidad muscular, reacciones de rabia, ansieda, euforia e hiperreflexia.

Otras reacciones adversas al lorazepam observadas con menor frecuencia son bradicardia, hipotensión, rash, urticaria, vision borrosa, diplopia, soficis, constipación, naúseas/vómitos, disminución de la líbido, disfunción hepática y dolor abdominal. Después de la administración parenteral del lorazepam se han comuninado apnea, hipotensión u parada cardíaca, en particular en ancianos y en pacientes gravemente enfermos o en pacientes con la función respiratoria comprometida.

Aún después de tratamientos cortos de ha comprobado que el lorazepam induce dependencia, con los consiguientes síntomas al discontinuarse el fármaco.

La interrupción brusca del tratamiento con benzodiazepinas causa síntomas de abstinencia que incluyen irritabilidad, nerviosismo e insomnio. La abstinencia de benzodiacepinas es más probable que se produzca tras la interrupción brusca de dosis excesivas o prolongadas, pero puede ocurrir a raíz de la suspensión de una dosis terapéuticas que se hayan administrado por tan sólo 1-2 semanas. También se producen durante la abstinencia de benzodiazepinas calambres abdominales, confusión, depresión, alteraciones de la percepción, sudoración, náuseas / vómitos, parestesias, fotofobia, hiperacusia, taquicardia y temblores, pero estas reacciones son menos frecuentes. Igualmente se han descrito convulsiones, alucinaciones, delirio y paranoiar. Las benzodiazepinas deben retirarse con cuidado y poco a poco, con una pauta de disminución gradual de la dosificación.

La sobredosis de lorazepam se ha producido sobre todo en combinación con el alcohol y/u otras drogas. Por lo tanto, en el manejo de una sobredosificación, debe tenerse en cuenta que pueden haber sido ingeridos múltiples agentes.

La sobredosis de benzodiazepinas se manifiesta generalmente por distintos grados de depresión del sistema nervioso central que van desde somnolencia hasta coma. En los casos leves, los síntomas incluyen somnolencia, confusión mental, reacciones paradójicas, disartria y letargo. En casos más graves, y especialmente cuando se ingirieron otras drogas o alcohol, los síntomas pueden incluir ataxia, hipotonía, hipotensión, depresión cardiovascular, depresión respiratoria, estado hipnótico, coma y muerte.

Se recomiendan medidas generales de apoyo. Los signos vitales deben ser controlados y el paciente observado estrechamente. Cuando hay un riesgo de aspiración, no se recomienda la inducción del vómito. El lavado gástrico puede estar indicado si se realiza poco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. La administración de carbón activado también puede limitar la absorción del fármaco. La hipotensión, aunque poco probable, por lo general se puede controlar con la inyección de bitartrato de norepinefrina. El lorazepam es poco dializable. Por el contrario el glucurónido del lorazepam, el metabolito inactivo, puede ser altamente dializable.

El antagonista de las benzodiazepinas flumazenilo puede ser utilizado en pacientes hospitalizados como un complemento y no como un sustituto de un manejo adecuado de la sobredosis de benzodiazepinas. El médico debe estar al tanto de un riesgo de convulsiones en asociación con el tratamiento con flumazenilo, sobre todo en los usuarios de benzodiazepinas a largo plazo y en caso de sobredosis de antidepresivos tricíclicos.

PRESENTACION

ATIVAM®Lorazepam , Lorazepam Mylan, Lorazepam Purepac, comp. 0.5, 1 y 2 mg

REFERENCIAS

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