LETROZOL EN VADEMECUM


	DESCRIPCION El letrozol es un inhibidor de la aromatasa no esteroideo, activo por vía oral. A diferencia de la aminoglutetimida el letrozol no inhibe la síntesis de los esteroides suprarrenales. Los pacientes tratados con letrozol, por lo tanto, no requieren una terapia de reemplazo de glucocorticoides o mineralocorticoides. El letrozol parece ser más eficaz y mejor tolerado que el megestrol. Mecanismo de acción: el letrozol inhibe la aromatasa, enzima que cataliza el último paso en la síntesis de los estrógenos. El letrozol se une competitivamente a la hemo de la subunidad del citocromo P450 de la aromatasa sin afectar la formación de los corticosteroides adrenales, de la aldosterona, o de las hormonas tiroideas. Sólo las concentraciones de estradiol en suero se ven afectados por el letrozol. En las mujeres posmenopáusicas, la fuente principal de estrógenos circulantes procede de la conversión de los andrógenos suprarrenales y del ovario (androstenodiona y testosterona) a estrógenos (estrona y estradiol) por la aromatasa en los tejidos periféricos. La inhibición de la aromatasa resulta en un bloque de estrógenos más completa que la ablación quirúrgica de los ovarios. La inhibición de la biosíntesis de estrógenos es una forma de privar al tumor de los estrógenos y para restringir su crecimiento El letrozol puede reducir las concentraciones circulantes de estrógeno por 75 a 95% en un plazo de 2-3 días. La hormona luteinizante sérica (LH) o los niveles de la hormona folículo-estimulante (FSH) no se ven afectados por letrozol. Los inhibidores de la aromatasa también pueden inhibir la producción de estrógeno en la célula tumoral. Farmacocinética: El letrozol se administra por vía oral. Se absorbe rápida y completamente en el tracto gastrointestinal, sin que la absorción se vea afectada por los alimentos. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan en 2-6 semanas y son de 1.5 a 2 veces mayores que las concentraciones medidas después de una sola dosis, lo que indica una ligera no linealidad en la farmacocinética del fármaco tras dosis repetidasa El letrozol ese une débilmente a las proteínas del plasma y muestra un gran volumen de distribución. El metabolismo se llava a cabo a través de las enzimas del citocromo P450 (CYP). Específicamente, la isoenzima CYP 3A4 transforma el letrozol en metabolito inactivo carbinol (4,4 '-metanol-bisbenzonitrile); La CYP 2A6 produce ell mismo metabolito y su análogo cetonónico. En los microsomas hepáticos,el letrozol inhibe la CYP2A6 y la CYP2C19 esta última de manera moderada. Los metabolitos inactivos son conjugados a glucurónidos. La excreción urinaria es la principal vía de eliminación. Cuando se utiliza letrozol marcado con ¹⁴-C, al menos el 75% de la radioactividad se excreta en forma de glucurónido del metabolito carbinol, aproximadamente el 9% como dos metabolitos no identificados, y 6% como fármaco inalterado. El letrozol tiene una semi-vida de eliminación terminal de la vida de alrededor de 2 días. En pacientes avanzados del cáncer de mama con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 20-50 ml/ min), las concentraciones plasmáticas en estado estacionario dle letrozol no se vieron afectados. En sujetos con varios grados de disfunción hepática (por ejemplo, cirrosis clase A de Child-Pugh A y B), los valores medios de AUC fueron un 37% mayores que en sujetos normales, pero aún dentro del rango de los sujetos normales. Los pacientes con insuficiencia hepática grave no ha sido estudiada. Toxicidad: cuando el letrozol se administra a ratas en dosis iguales o superiores a 0.003 mg/kg durante el período de organogénesis, se observa que el letrozol es embriotóxico y fetotóxico, como indica la mortalidad intrauterina, el aumento de las resorciones y de las pérdidas postimplantación, la disminución del número de fetos vivos y las anomalías fetales, incluyendo ausencia y acortamiento de papila renal, la dilatación de uréter, edema y osificación incompleta del cráneo y metatarsianos. El letrozol es teratogénico en ratas: una dosis de 0.03 mg/kg (aproximadamente 1/10 de la dosis diaria máxima recomendada humana) causa una cabeza fetal abovedada y la fusión vertebral. El letrozol es embriotóxico en dosis iguales o mayores a 0.002 mg/kg y fetotóxico cuando se administra a conejos en dosis de 0.02 mg / kg. Las anomalías fetales incluyen osificación incompleta del cráneo, esternón, y patas delanteras y traseras.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Tratamiento del cáncer de mama: • como tratamiento de primera línea de mujeres posmenopáusicas con estado positivo del receptor hormonal: Administración oral: Adultos y mujeres posmenopáusicas mayores: 2,5 mg por vía oral una vez todos los días. En un ensayo aleatorizado de gran tamaño, el letrozol fue superior a tamoxifeno en el tiempo hasta la progresión (9,4 frente a 6 meses, respectivamente) y la tasa de respuesta objetiva del tumor (30% vs 20%, respectivamente), con una mediana de seguimiento de 18 meses. No se observaron diferencias en la duración de la respuesta tumoral • para el tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres posmenopáusicas con progresión de la enfermedad después una terapia antiestrógeno: Administración oral: Adultos y mujeres posmenopáusicas de edad avanzada: La dosis recomendada es de 2,5 mg por vía oral una vez al día. El tratamiento debe continuar hasta la progresión del tumor es evidente. No se recomienda ningún ajuste de la dosis: Los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderado deterioro (Child-Pugh clase A y B). Deterioro grave (Child-Pugh clase C): El letrozol no se ha estudiado en estos pacientes. Debido a que el letrozol se elimina casi exclusivamente por el metabolismo hepático, los pacientes con insuficiencia severa deben ser tratados con precaución. Pacientes con insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina > 10 ml/min: No es necesario ajustar la dosis. Aclaramiento de creatinina < 10 ml / min: Directrices específicas para ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal no están disponibles. • para el tratamiento del cáncer de mama avanzado en tumores que sobreexpresan HER2 (ErbB2) en combinación con el lapatinib: Administración oral: Adultos y mujeres posmenopáusicas mayores: La dosis recomendada es de 2,5 mg de letrozol por vía oral una vez al día concomitantemente con con cinco dosis de 250 mg de lapatinib . • para el tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres post-menopaúsicas con receptor a estrógeno positivo y receptor a factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo en combinación con palbociclib . Administración oral: Adultos y mujeres posmenopáusicas mayores: La dosis recomendada es de 2,5 mg de letrozol por vía oral una vez al día concomitantemente con con cinco dosis de 125 mg de palbociclib.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El letrozol no se debe administrar a mujeres premenopáusicas. El letrozol puede no ser capaz de inhibir la formación de estrógenos de los ovarios, y por lo tanto puede no ser eficaz. En las mujeres post-menopausicas, no debe administrarse la terapia de reemplazo hormonal (es decir, los estrógenos exógenos) simultáneamente con letrozol. El letrozol se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad hepática. Aproximadamente el 3% de los pacientes del estudio tenían anormalidades en las enzimas del hígado que puede haber estado relacionado con la terapia con letrozol. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, el letrozol no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.
	El letrozol se clasifica dentro de categoría D de reisgo en el embarazo ypuede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. En estudios con animales, el letrozol ha demostrado ser embriotóxico, fetotóxico y teratogénico a dosis 1/100 a 1/10 de la dosis humana máxima diaria en mg/m2. No se han realizado estudios adecuados en mujeres embarazadas, y el letrozol solo está aprobado para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas. Si se produce el embarazo, sin embargo, mientras que el paciente está recibiendo el letrozol, se le debe advertir sobre el posible riesgo para el feto y la posible pérdida del embarazo. No se sabe si el letrozol se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando letrozol se administra a una mujer en periodo de lactancia. No se ha establecido la seguridad y eficacia de este fármaco en niños.
	INTERACCIONES Debe prestarse atención a las posibles interacciones farmacológicas con los fármacos metabolizados por el citocromo P450 (CYP) 2A6 y/o CYP2C19. El letrozol es metabolizado por las enzimas del citocromo P450 3A4, 2A6 y 2C19. Los estudios de interacciones con cimetidina y warfarina no mostraron efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de letrozol. El uso de letrozol en combinación con otros agentes quimioterapéuticos contra el cáncer no se ha estudiado. El letrozol no se debe administrar simultáneamente con cualquier estrógenos o l os productos que contienen estrógenos, incluidos los anticonceptivos orales y algunos preparados hormonales (por ejemplo, la androstenediona o prasterona, dehidroepiandrosterona, DHEA), ya que podrían interferir con la acción farmacológica de letrozol. La coadmininistración del letrozol con tamoxifen en dosis de 20 mg/día ocasiona una reducción de los niveles plasmáticos de un 38% de media. Sin embargo, los efectos terapeúticos del letrazol no se ven afectado si el fármaco es administrado inmediatamente después del tamoxifen.
	REACCIONES ADVERSAS Las reacciones más adversas al tratamiento con letrozol son entre leves y moderados y, en general, son indistinguibles de las consecuencias del cáncer metastásico de mama, de los efectos de la privación de estrógeno, o de enfermedades intercurrentes. Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante los ensayos clínicos fueron artralgia, dolor de huesos, tos, disnea, fatiga, dolor de cabeza, sofocos, dolor musculoesquelético (incluyendo dolor de espalda, dolor en el brazo, dolor en las piernas), y náuseas/vómitos. Las siguientes reacciones adversas, independientemente de su relación con el letrozol, se han reportado en al menos 5% de los pacientes que recibieron este fármacol: dolor abdominal, anorexia, astenia, dolor en el pecho (no especificado), estreñimiento, diarrea, vértigo, disnea, hipertensión, insomnio, edema periférico, erupción cutánea (incluyendo erupción eritematosa, erupción maculopapular, rash psoriaforme y rash vesicular), e infecciones virales. Otras reacciones adversas reportadas en <5% de los pacientes incluyen alopecia, ansiedad, fracturas óseas, depresión, diaforesis, somnolencia, dispepsia, hipercalcemia, hipercolesterolemia, derrame pleural, prurito, vértigo, y aumento de peso. En < 2% de los pacientes tratados con letrozol, se observó tromboembolia periférica, eventos cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares. Los eventos tromboembólicos periféricos incluyen la trombosis venosa, tromboflebitis, trombosis de la vena porta, y la embolia pulmonar. Los eventos cardiovasculares incluyen la angina de pecho, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, y la enfermedad cardíaca coronaria. Los eventos cerebrovasculares notificados fueron ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares trombóticos o hemorrágicos y el desarrollo de hemiparesia. Los eventos tromboembólicos fueron significativamente menores en los pacientes tratados con letrozol que en los tratados con megestrol. En los estudios que compararon las reacciones adversas del letrozol a los del megestrol, hubo menos pacientes tratadas con letrozol que requieron la interrupción del tratamiento de las reacciones adversas. El sangrado vaginal fue significativamente menor en los pacientes tratados con letrozol (0,3%) en comparación con los tratados con megestrol (3,2%).
	PRESENTACION Letrozol CINFA, comp. 2.5 mg FEMARA, letrozol comp. recubiertos 2.5 mg
	REFERENCIAS Bradlow HL. A reassessment of the role of breast tumor aromatization. Cancer Res 1982;3382—6. Martin H. Cohen, John R. Johnson, Robert Justice, Richard Pazdur: Approval Summary: Letrozole (Femara® Tablets) for Adjuvant and Extended Adjuvant Postmenopausal Breast Cancer Treatment: Conversion of Accelerated to Full Approval. Oncologist. 2011 December; 16(12): 1762–1770. Lee S. Schwartzberg, Sandra X. Franco, Allison Florance, Lisa O'Rourke, Julie Maltzman, Stephen Johnston. Lapatinib plus Letrozole as First-Line Therapy for HER-2+ Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer. Oncologist. 2010 February; 15(2): 122–129. Henning T. Mouridsen. Letrozole in advanced breast cancer: the PO25 trial. Breast Cancer Res Treat. 2007 October; 105(Suppl 1): 19–29. R Torrisi, V Bagnardi, A Cardillo, F Bertolini, E Scarano, L Orlando, P Mancuso, A Luini, A Calleri, G Viale, A Goldhirsch, M Colleoni. Preoperative bevacizumab combined with letrozole and chemotherapy in locally advanced ER- and/or PgR-positive breast cancer: clinical and biological activity. Br J Cancer. 2008 November 4; 99(10): 1564–1571 Bhatnagar AS. The discovery and mechanism of action of letrozole.Breast Cancer Res Treat. 2007;105 Suppl 1:7-17. Gershanovich M, Chaudri HA, Campos D, Lurie H, Bonaventura A, Jeffrey M, Buzzi F, Bodrogi I, Ludwig H, Reichardt P, O'Higgins N, Romieu G, Friederich P, Lassus M. Letrozole, a new oral aromatase inhibitor: randomised trial comparing 2.5 mg daily, 0.5 mg daily and aminoglutethimide in postmenopausal women with advanced breast cancer. Letrozole International Trial Group (AR/BC3).Ann Oncol. 1998 Jun;9(6):639-45.
	Monografía revisada el 17 de abril 2015 .Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).