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DESCRIPCION La lamotrigina es un fármaco anticonvulsivante activo por vía oral que fue desarrollado a partir de la observación de que algunos fármacos antiepilépticos muestran una actividad antifolato. Sin embargo, aunque estructuralmente emparentada con estos fármacos, la lamotrigina no tiene un excesiva actividad antifolato. La lamotrigina es eficaz como anticonvulsivante y se utiliza cono tratamiento adyuvante en el caso de convulsiones refractarias a otros tratamientos. También se utiliza en los adultos en monoterapia en pacientes con convulsiones parciales. Es eficaz en el síndrome de Lennox-Gastaut |
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Mecanismo de acción: se desconoce el mecanismo de acción exacto de la lamotrigina. En los modelos animales diseñados para detectar una actividad anticonvulsivante, la lamotrigina inhibió las convulsiones producidas por electroshock y pentilentetrazol así como en los modelos de convulsiones post-descarga evocados eléctrica o visualmente. Algunos estudios sugieren que la lamotrigina estabiliza las membranas neuronales actuando sobre los canales de sodio voltaje-dependientes. El bloqueo de los canales de sodio inhibiría la liberación pre-sináptica de glutamato y aspartato, reduciendo la frecuencia de los ataques convulsivos. En este sentido, el mecanismo de acción de la lamotrigina sería similar al de la carbamazepina o fenitoína. Por el contrario, la lamotrigina tiene un débil efecto inhibitorio sobre los receptores de serotonina 5-HT3 y no se fija a los receptores de adenosina A1 y A2, adrenérgicos a1 y a2, dopaminérgicos D1 y D2, GABAérgicos A y B, histaminérgicos H1, opioides kappa, muscarínicos o serotoninérgicos 5-HT2. Tampoco es un ligando de los receptores de dihidropiridinas sensibles al calcio, y sólo muestra una débil actividad hacia los receptores opioides sigma. No es un inhibidor de la recaptación de norepinefrina, dopamina, o serotonina en las plaquetas humanas o en los sinaptosomas de rata. Se ha observado una elevada afinidad de la lamotrigina hacia una a-2 microglobulina de la rata macho, específica de esta especie y de los machos, lo que ocasiona una acumulación del fármaco en los riñones, causando una nefrosis progresiva con necrosis y mineralización del tejido. Este efecto no ha sido observado en el hombre ni en otras especies animales. También se ha observado una fijación de la lamotrigina a los tejidos que contiene melanina como la piel o la retina. Después de la administración de una dosis única a algunos roedores el fármaco pudo ser detectado en el tracto uveal 52 semanas después. La lamotrigina es un débil inhibidor de la dihidrofolato-reductasa, una enzima que reduce el ácido dihidrofólico a tetrahidrofólico, la forma activa de los folatos, necesarios para el metabolismo de las células que se dividen con rapidez. Sin embargo, en los estudios clínicos no se observaron deficiencias en folatos en los pacientes tratados con lamotrigina. Farmacocinética: la lamotrigina se administra por vía oral. Después de una dosis oral, el fármaco se absorbe rápida y casi completamente (la biodisponibilidad es del orden del 98%). Los alimentos no afectan la biodisponibilidad, aunque retrasan algo velocidad de absorción.Las máximas concentraciones plasmáticas se alcanzan a las 1.4-2.3 horas en un adulto normal tratado en monoterapia. Cuando el paciente recibe concomitantemente ácido valproico, las concentraciones plasmáticas máximas tienen lugar hasta 4.8 h después de la dosis. Además, en estos pacientes aparece un segundo máximo a los 4-6 horas, lo que sugiere la presencia de una circulación enterohepática importante. Aunque no se han establecido los niveles plasmáticos terapéuticos de la lamotrigina, en los adultos tratados con dosis de 300 a 500 mg/día,. estos niveles se mantienen entre los 2 y 5 mg/ml. El volumen aparente de distribución después de una dosis oral de lamotrigina oscila entre 0.3 y 1.3 L/kg y es independiente de la duración del tratamiento y de la dosis y es igual en pacientes y en voluntarios sanos. Se desconoce como se distribuye la lamotrigina en el sistema nervioso central. Cuando la concentración es de 10 mg/ml la unión a las proteínas del plasma alcanza el 55% La lamotrigina se metaboliza en el hígado por glucuronación, siendo despreciable el efecto de primer paso. Aproximadamente el 70% de la dosis se excreta por vía renal, ascendiendo al 70-90% los metabolitos. Por esta vía, menos del 10% de la lamotrigina se elimina como tal. En el adulto la semi-vida plasmática media es de unas 24 horas. Cuando se administran dosis repetidas, la lamotrigina induce su propio metabolismo, con lo que las concentraciones plasmáticas se reducen en un 25% y el aclaramiento aumenta en un 37%. Los anticonvulsivantes inductores hepáticos como la carbamazepina, la fenitoína, el fenobarbital y la primidona disminuyen la semi-vida de la lamotrigina, mientras que el ácido valproico ejerce el efecto inverso Los pacientes mayores muestran un menor aclaramiento de la lamotrigina, con mayores concentraciones plasmáticas, mayor AUCs y semi.vida de eliminación más prolongada que los pacientes más jóvenes. En los niños, el aclaramiento y la semi-vida de eliminación son más cortas que en los adultos, siendo además más afectados por la administración concomitante de otros fármacos anticonvulsivantes. La hemodiálisis reduce la semi-vida de eliminación en un 70-80%. En pacientes anúricos la semi-vida se reduce desde 43-57 horas entre las diálisis a 13 h durante las mismas. Por lo tanto, aproximadamente el 20% del fármaco presente en el organismo es eliminado en una sesión de 4 horas de diálisis |
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración oral
En el caso de discontinuar el tratamiento con lamotrigina, las dosis se deben reducir progresivamente durante 2 semanas a menos que los efectos adversos aconsejaran una retirada más rápida.
Administración oral
Recomendaciones generales Mujeres que toman anticonceptivos hormonales: a) Inicio de tratamiento con lamotrigina en pacientes que están tomando anticonceptivos hormonales: Aunque se ha demostrado un incremento del aclaramiento de la lamotrigina tras el uso de un anticonceptivo oral, no son necesarios ajustes en las pautas de escalada de dosis recomendadas para lamotrigina, basándose únicamente en el uso de anticonceptivos hormonales. La escalada de dosis deberá seguir las pautas recomendadas basándose en si lamotrigina se añade a un inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina (ej. valproato), a un inductor de la glucuronidación de lamotrigina (ej. carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o rifampicina), o si la lamotrigina se añade en ausencia de valproato, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o rifampicina. b) Inicio de tratamiento con anticonceptivos hormonales en pacientes que están tomando dosis de mantenimiento de lamotrigina y no están tomando inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ej, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o rifampicina): Puede ser necesario incrementar la dosis de mantenimiento de lamotrigina hasta el doble dependiendo de la respuesta clínica individual En pacientes que si están tomando inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ej. carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o rifampicina), no se requiere ningún ajuste de la dosis de mantenimiento de lamotrigina cuando se inicia el tratamiento con anticonceptivos hormonales. c) Discontinuación de tratamiento con anticonceptivos hormonales en pacientes que están tomando dosis de mantenimiento de lamotrigina y no están tomando inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ej, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o rifampicina): Puede ser necesario reducir la dosis de mantenimiento de lamotrigina hasta un máximo del 50% dependiendo de la respuesta clínica individual. En pacientes que si están tomando inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ej. carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o rifampicina), no se requiere ningún ajuste de la dosis de mantenimiento de lamotrigina cuando se discontinua el tratamiento con anticonceptivos hormonales. Ancianos (más de 65 años de edad): No se requiere ningún ajuste de la posología con respecto a la pauta recomendada. La farmacocinética de lamotrigina en este grupo de edad no varía significativamente con relación a la población no anciana. Insuficiencia hepática: Las dosis iniciales, las dosis posteriores utilizadas en la escalada de dosis y las dosis de mantenimiento se deben reducir generalmente en aproximadamente un 50 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada (grado B de la clasificación Child-Pugh) y un 75 % en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C de la clasificación Child-Pugh). Las dosis posteriores utilizadas en la escalada de dosis y las dosis de mantenimiento se deben ajustar en función de la respuesta clínica. Insuficiencia renal: Se debe tener precaución al administrar lamotrigina a pacientes con insuficiencia renal. En casos de insuficiencia renal terminal, la dosis inicial de lamotrigina debe ajustarse a lo indicado en las recomendaciones posológicas, teniendo en consideración la medicación concomitante que esté tomando el paciente; puede ser eficaz reducir las dosis de mantenimiento en pacientes con insuficiencia renal significativa. |
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CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS La lamotrigina está contraindicado en individuos con hipersensibilidad conocida a lamotrigina o a cualquiera de los excipientes de la formulación
Se ha comunicado un caso de fallecimiento relacionado con el rash en un paciente pediátrico epiléptico tratado con lamotrigina y se han descrito algunos otros casos aislados de necrólisis tóxica epidérmica, si bien estos casos son tan escasos que no es posible establecer su incidencia Con la excepción de la edad, no se han identificado factores de riesgo que puedan predecir el riesgo a la gravedad del rash asociado a la lamotrigina. Se baraja la posibilidad de que el riesgo aumente cuando la lamotrigina se administra concomitantemente con el ácido valproico y cuando se superan las dosis recomendadas o el escalado de la dosis se lleva a cabo más rápidamente. Sin embargo, se han dado casos de esta reacción adversa en ausencia de estos factores Casi todos los casos de rashes potencialmente fatales se han producido en las 2-8 semanas de tratamiento. Sin embargo, también se han comunicado casos en los que esta reacción adversa apareció a los 6 meses, por lo que la duración del tratamiento no puede ser utilizada para descartar el riesgo de la aparición del rash. Aunque también se han producido casos de rashes benignos con la lamotrigina no es posible predecir si un rash será o no potencialmente grave por lo que se deberá discontinuar el tratamiento al primer síntoma de rash a menos que este no esté relacionado con el fármaco. Por otra parte, la discontinuación del tratamiento no evita que el rash pueda agravarse o que pueda producir secuelas permanentes |
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La lamotrigina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque en los animales de laboratorio, la lamotrigina no es teratogénica, o se han realizado estudios controlados durante el embarazo. Sin embargo, se han obtenido datos postcomercialización en más de 1.000 mujeres que tomaron lamotrigina en monoterapia durante el primer trimestre de embarazo. Los datos no sugieren un aumento en el riesgo de malformaciones congénitas en estas pacientes. Los datos del uso de lamotrigina en terapia añadida no son suficientes para saber si el riesgo de malformación congénita asociado a otros fármacos, varía por el uso concomitante con lamotrigina. Estudios in vitro han puesto de manifiesto que la lamotrigina inhibe la dihidrofólico reductasa y, en los animales, las concentraciones de folatos en la madre, la placenta y el feto son reducidas de forma significativa. La suplementación de ácido fólico en el pienso hizo retornar a la normalidad los niveles de folatos a la normalidad. Es bien sabido que el déficit de las concentraciones de folatos está asociado a malformaciones fetales, en particular las que se producen en el tubo neural. Por este motivo se debe utilizar la lamotrigina con precaución en pacientes con deficiencia de folatos o si la paciente quedase embarazada. La lamotrigina se distribuye en la leche materna en concentraciones normalmente del orden del 40-60% de la concentración sérica. En un pequeño número de niños que han sido alimentados con leche materna, las concentraciones séricas de lamotrigina alcanzaron niveles con los que pueden aparecer efectos farmacológicos. En consecuencia, se desaconseja la lactancia materna. |
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La lamotrigina suele ocasionar visión borrosa, mareos y somnolencia. Los pacientes deben ser alertados acerca del peligro que estos afectos adversos suponen a la hora de conducir o manejar maquinaria. Los pacientes de más edad pueden ser mas afectados debido a la reducción del aclaramiento y la semi-vida mas larga que se aprecian en esta población en comparación con los pacientes más jóvenes. La lamotrigina se debe usar con precaución en los pacientes con enfermedades hepáticas debido a que el fármaco es extensamente metabolizado en el hígado. El metabolito principal 2-N-metil-lamotrigina ocasiona un alargamiento del intervalo PR, aumentando la duración del complejo QRS y, con dosis muy elevadas, provocando un bloqueo AV completo. Aunque en el ser humano, las concentraciones de este metabolito son mínimas, la lamotrigina se administrará con suma precaución en pacientes con alteraciones de la conducción. La incidencia de reacciones adversas dermatológicas es mucho mayor en los niños, siendo la incidencia del 1% en pacientes pediátricos. Se recomienda un adecuado escalado de las dosis. INTERACCIONES La lamotrigina se metaboliza mediante las UDP-glucuronil transferasas. No se tiene evidencia de que lamotrigina origine inducción o inhibición clínicamente significativa de las enzimas responsables del metabolismo oxidativo hepático de fármacos, y es poco probable que se produzcan interacciones entre lamotrigina y fármacos metabolizados por enzimas del citocromo P-450. Lamotrigina puede inducir su propio metabolismo pero este efecto es escaso, con pocas probabilidades de presentar consecuencias clínicas significativas. La administración concomitante de fármacos antiepilépticos que sean inductores hepáticos produce importantes cambios en la semi-vida plasmática de la lamotrigina: algunos de los fármacos que afecta el aclaramiento de la lamotrigina se muestran en la tabla siguiente
Cuando la fenitoína o la fosfenitoína se utilizan concomitantemente con la lamotrigina ocasiona cambios de los parámetros farmacocinéticos tanto en los niños como en los adultos. Cuando se añaden fenitoína o fosfenitoína a un tratamiento inicial con lamotrigina, las concentraciones de esta se reducen aproximadamente en un 50%. Por el contrario, la lamotrigina no parece afectar las concentraciones plasmáticas de fenitoina o fosfenitoína cuando se añade a un tratamiento estabilizado con estos fármacos. Si la lamotrigina se administra concomitantemente con otros antiepilépticos y se discontinua alguno de ellos, es necesario un reajuste de la dosis. En efecto tanto la primidona como el fenobarbital reducen la semi-vida de la lamotrigina en un 40% por lo que al retirar estos fármacos es necesario una reducción de las dosis. Los antiepilépticos del tipo succinimida (p.ej. etosuximida, metsuximida o fensuximida) reducen las concentraciones plasmáticas de la lamotrigina hasta en un 70%, también por inducción de las enzimas hepáticas. Por lo tanto, si estos anticonvulsivantes son retirados, es necesario reducir las dosis de lamotrigina. Algo parecido ocurre en el caso de la carbamazepina que reduce las concentraciones plasmáticas de la lamotrigina en un 40%. A su vez, la lamotrigina aumenta las concentraciones del metabolito 10,11-diepóxido de la carbamazepina por lo que, si no se ajustan las dosis adecuadamente puede aumentar los síntomas de una disfunción cerebelar. Se recomienda una estrecha vigilancia del paciente si se añade la lamotrigina a un pacientes estabilizado con carbamazepina ya que existen evidencias de que la adición de lamotrigina a estos pacientes incrementa la incidencia de diplopía, ataxia, mareos y visión borrosa. Si se discontinua la carbamazepina, las dosis de lamotrigina deben ser revisadas a la baja. En el caso de la oxcarbazepina, la reducción de la semi-vida plasmática de la lamotrigina es del 29%, si bien en este caso, esta interacción se atribuye a una inducción del citocromo P450 por la oxcarbazepina. Si se retira este antiepiléptico de un tratamiento conjunto, las dosis de lamotrigina tienen que se revisadas a la baja En el caso del ácido valproico, la situación es la inversa. El ácido valproico inhibe el metabolismo de la lamotrigina duplicando la semi-vida de eliminación de esta, tanto en adultos como en pacientes pediátricos. Por este motivo, si se añade lamotrigina a pacientes estabilizados bajo ácido valproico, las dosis iniciales deben ser mucho menores de lo normal (menos de la mitad). Por su parte, la lamotrigina no parece afectar significativamente las concentraciones plasmáticas del ácido valproico. Si se retira el ácido valproico de un tratamiento conjunto, las dosis de lamotrigina deben ser revisadas al alza. En un estudio con 16 voluntarias, la administración 30 mg de etinilestradiol/150 mg levonorgestrel causó un aumento del aclaramiento de lamotrigina de aproximadamente el doble, dando lugar a una reducción del AUC y la Cmax de lamotrigina del 52% y 39%, respectivamente. Las concentraciones séricas de lamotrigina aumentaron de forma gradual durante la semana libre de píldora , siendo las concentraciones pre-dosis al final de dicha semana de media, aproximadamente dos veces superiores al período de tratamiento concomitante. En un estudio con 16 voluntarias, no se produjo ningún efecto en la farmacocinética del etinilestradiol de la píldora anticonceptiva oral de combinación con una dosis de 300 mg de lamotrigina en estado de equilibrio estacionario. Sin embargo, si se observó un leve aumento en el aclaramiento de levonorgestrel, dando lugar a una reducción del AUC y Cmax de levonorgestrel del 19% y 12%, respectivamente. Las medidas realizadas durante el estudio de los niveles sanguíneos de FSH, LH y estradiol, indicaron cierta perdida de la actividad hormonal ovárica de algunas mujeres, aunque las medidas de los niveles sanguíneos de progesterona indicaron que no había evidencia hormonal de ovulación en ninguna de las 16 pacientes. Se desconoce el impacto sobre la actividad ovulatoria de este leve aumento en el aclaramiento de levonorgestrel y de los cambios en los niveles sanguíneos de FSH y LH. No se han realizado estudios de estos efectos con otras dosis de lamotrigina diferentes a 300 mg/día, ni con otros preparados hormonales femeninos. El paracetamol, cuando se administra en dosis de 900 mg tres veces al día, aumenta el aclaramiento de la lamotrigina en un 15%. Sin embargo, al ser la dosis del analgésico elevadas y la interacción mínima es poco probable que se produzca alguna interacción significativa con el uso normal del paracetamol La lamotrigina inhibe la dihidrofolato reductasa y, por lo tanto, se deberán tomar precauciones cuando se administren fármacos que también inhiben esta enzima (fluoruracilo, metotrexato, pirimetamina o trimetoprim) La farmacocinética del litio, después de la administración de 2 g de gluconato de litio anhidro dos veces al día durante seis días a 20 sujetos sanos, no se vio alterada por la administración concomitante de 100 mg/día de lamotrigina. Los datos del metabolismo de bufuralol en microsomas hepáticos humanos, sugieren que lamotrigina no reduce el aclaramiento de fármacos eliminados predominantemente por el CYP2D6. REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas a la lamotrigina son difíciles de interpretar debido a que los estudios clínicos fueron realizados en pacientes tratados concomitantemente con otros anticonvulsivantes Las reacciones adversas mas frecuentes producidas por la lamotrigina asociada a otros fármacos anticonvulsivantes fueron mareos, diplopía, somnolencia, cefaleas, visión borrosa, náusea/vómitos y astenia. Algunas de estas reacciones fueron mas graves con las dosis más altas y las mujeres fueron más sensibles que los hombres. Otras reacciones adversas sobre el sistema nervioso central incluyen temblores, depresión ansiedad e insomnio El rash es la causa más frecuente de discontinuación de la lamotrigina. Aproximadamente el 10% de los pacientes desarrollan eritema y rash maculopapular. Usualmente, el rash se desarrolla en las 2-8 primeras semanas de tratamiento y puede desaparecer a pesar de mantener la medicación. En la epilepsia, la incidencia de rash graves es del 0.8% en pacientes pediátricos y del 0.3% en los adultos cuando se usa en monoterapia y del 0.13% en los adultos cuando se utiliza como tratamiento adyuvante. El riesgo de un rash grave es mayor en los pacientes pre-tratados con valproato y en los que reciben una dosis iniciales mas elevadas o en los que se lleva a cabo el escalado de la dosis más rápidamente de lo aconsejado. En el tratamiento de los desórdenes bipolares, son muy pocos los casos de rash reportados (0.06%) Las reacciones dermatológicas más graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrosis tóxica epidermolítica, angioedema o prurito ocurren en el 1% de los pacientes. Ocasionalmente, alguna de estas reacciones dermatológicos ha sido fatal. También se han descrito reacciones de hipersensibilidad, algunas de ellas potencialmente fatales o fatales. Estas reacciones se caracterizan por disfunción multiorgánica con anormalidades hepáticas y coagulación intravascular diseminada. Pueden darse manifestaciones precoces de hipersensibilidad (p.ej, fiebre o adenopatía) aún cuando el rash no sea todavía evidente Las reacciones hematológicas observadas durante el tratamiento con lamotrigina incluyen anemia, eosinofilia, leucopenia y trombocitopenia. Estas reacciones adversas son bastante raras. Aunque la lamotrigina tiene propiedad antifolato, no se han observado alteraciones en las concentraciones de folato en los eritrocitos En un caso de sobredosis de 3000 mg de lamotrigina en un intento de suicidio, las concentraciones plasmáticas del fármaco alcanzaron los 18 mg/ml manifestándose ataxia, náusea y nistagmo, resolviéndose los síntomas en los días siguientes. Otros casos de intoxicación por sobredosis de lamotrigina (entre 1000 y 3000 mg) también se han resuelto favorablemente |
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PRESENTACIONES
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REFERENCIAS
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| Monografía creada el 12 de Junio de 2007. Equipo de Redacción de IQB | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Tratamiento en monoterapia o tratamiento añadido en epilepsia, convulsiones generalizadas en el síndrome de Lennox-Gastaut y convulsiones generalizadas tónico-clónicas en pacientes adultos y pediátricos: 
Se han comunicado graves rashes que han requerido la hospitalización del paciente y la retirada del fármaco en casos de tratamientos con Lamotrigina. La incidencia de estas reacciones adversas, entra las que se incluyen el síndrome de Stevens-Johnson es de aproximadamente 0.8% en pacientes pediátricos (de < de 16 años) y del 0.3% en los adultos tratados con la lamotrigina como terapia adyuvante en la epilepsia. En el tratamiento del trastorno bipolar y otros desórdenes del comportamiento, la incidencia de graves rashes fue del 0.08% en los sujetos tratados con lamotrigina en monoterapia y del 0.13% en los pacientes que recibieron lamotrigina como terapia adyuvante. 