IDELALISIB
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DESCRIPCION El idelalisib
es un inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa p110d (PI3Kd), enzima que
está sobreexpresada en las neoplasias malignas de linfocitos B y que
fundamental para numerosas vías de señalización que impulsan
la proliferación, supervivencia, migración y retención
de células malignas en los tejidos linfoides y en la médula
ósea. Solo en monoterapia o en combinación con rituximab Mecanismo de acción: Idelalisib induces apoptosis and inhibits proliferation in cell lines derived from malignant B cells and in primary tumor cells. Idelalisib inhibits several cell signaling pathways, including B-cell receptor (BCR) signaling and CXCR4 and CXCR5 signaling, which are involved in trafficking and homing of B cells to the lymph nodes and bone marrow. Treatment of lymphoma cells with idelalisib results in inhibition of chemotaxis and adhesion and reduced cell viability. Farmacocinética: después de una dosis oral, las concentraciones plasmáticas máximas de idelalisib se obtienen 2 a 4 horas despúes de su administración con alimentos y tras 0.5 a 1.5 horas en condiciones de ayuno. La administración de 150 mg de idelalisib dos veces al dia ocasiona una Cmax y un AUC en estado estacionario de 1.953 ng/ml y 10.439 ng*h/ml para el idelalisib y de 4.039 ng/ml y 39.744 ng*h/ml para su principal metabolito (GS-563117). La farmacocinética del idelalisib es lineal para las dosis entre 50 mg y 100 mg si bien ocasiona concentraciones menores que las proporcionales a la dosis por encima de 100 mg. La Cmax del idelalisb
no se altera en presencia de la comida, si bien el AUC aumenta en un 36%. El idelalisib se metaboliza principalmente a través de una aldehido-oxidasa y, en menor grado, mediante las CYP3A y UGT1A4. Su principal y único metabolito circulante, GS-563117, es inactivo frente a la fosfatidilinositol-3-quinasa. La semivida de
eliminación terminal del idelalisib es de unas 8.2 horas y su aclaramiento
aparente es 14.9 L/hora tras la administracion oral de 150 mg de idelalisib
dos veces al dia. Tras una dosis única por via oral de 150 mg de idelalisib
marcado con 14C, se excreta aproximadamente un 78 % y un 15 % con
las heces y la orina, respectivamente. El idelalisib sin modificar constituye
el 23 % de la radiactividad total recuperada en la orina durante 48 horas
y el 12 % de la radiactividad total recuperada en las heces durante 144 horas. Toxicidad: en los estudios de toxicidad crónica de hasta 26 semanas de duración en ratas y perros, el idelalisib indujo indujo una disminución del número de linfocitos en el bazo, el timo, los ganglios linfáticos y el tejido linfoide asociado al tubo digestivo. En las ratas, el idelalisib indujo la inhibición de las respuestas de anticuerpos dependientes de los linfocitos T, pero no inhibió la respuesta normal del huésped a Staphylococcus aureus y no exacerbó el efecto mielosupresor de la ciclofosfamida. Tanto en la rata como en el perro, el idelalisib indujo alteraciones inflamatorias. En los estudios de hasta 4 semanas en ratas y perros, se observó necrosis hepática a 5 y 7 veces, respectivamente, la exposición en humanos basada en el AUC. Las elevaciones de las transaminasas séricas se correlacionaban con necrosis hepáticas en perros, pero no se observaron en las ratas. No se observó insuficiencia hepática ni elevaciones crónicas de las transaminasas en ratas ni en perros en estudios de 13 semanas de duración o más. El idelalisib no fue mutagénico en la batería estandar de pruebas ( mutagénesis microbiana de Ames, ensayo de aberraciones cromosómicas "in vitro" con linfocitos de sangre periférica humana y ensayo demicronúcleos de rata "in vivo"). En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas, se observó un aumento de la pérdida post-implantación, malformaciones (ausencia de vértebras caudales y, en algunos casos, también de vértebras sacras), cambios esqueléticos y menores pesos corporales fetales. Se observaron malformaciones a exposiciones a partir de 12 veces la exposición en humanos basadas en el AUC. Se observó
una degeneración de los túbulos seminíferos testiculares
después de dosis repetidas de 2 a 13 semanas de duración en
perros y ratas, pero no en estudios de 26 semanas de duración o más.
En un estudio de fertilidad masculina en ratas, se observaron reducciones
en el peso de los epidídimos y de los testículos, pero no se
observaron efectos adversos sobre los parámetros de apareamiento y
fertilidad ni degeneración o pérdida de la espermatogénesis.
La fertilidad femenina no se vio afectada en las ratas. |
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración oral:
No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. No es necesario ajustar la dosis al iniciar el tratamiento con idelalisib en los pacientes con insuficiencia hepatica leve o moderada, pero se recomienda intensificar la vigilancia de las reacciones adversas. No hay datos suficientes para realizar recomendaciones posologicas para pacientes con insuficiencia hepatica grave. Por tanto, se recomienda precaucion cuando se administre idelalisib en esta poblacion y se recomienda intensificar la vigilancia de las reacciones adversas. No se ha establecido
la seguridad y eficacia del idelalisib en niños menores de 18 años. |
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Se debe interrumpir el tratamiento con idelalisib en caso de elevacion de grado 3 o 4 de las aminotransferasas (alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa >5 veces el limite superior de la normalidad [LSN]). Una vez que los valores hayan retornado al grado 1 o inferior, se puede reanudar el tratamiento en dosis de 100 mg dos veces al dia. Si el problema no recurre, la dosis se puede incrementar de nuevo a 150 mg dos veces al dia según el criterio del medico responsable del tratamiento. Si el problema recurre, se debe interrumpir el tratamiento con idelalisib hasta que los valores retornen al grado 1 o inferior, despúes de lo cual se puede considerar el reinicio en dosis de 100 mg dos veces.
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Se debe interrumpir el tratamiento con idelalisib en caso de diarrea/colitis de grado 3 o 4. Una vez que la diarrea/colitis haya retornado al grado 1 o inferior, se puede reanudar el tratamiento en dosis de 100 mg dos veces al dia. Si la diarrea/colitis no recurre, la dosis se puede incrementar de nuevo a 150 mg dos veces al dia segun el criterio del medico responsable del tratamiento.
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Se debe interrumpir el tratamiento con idelalisib en caso de exantema de grado 3 o 4. Una vez que el exantema haya retornado al grado 1 o inferior, se puede reanudar el tratamiento en dosis de 100 mg dos veces al dia. Si el exantema no recurre, la dosis se puede incrementar de nuevo a 150 mg dos veces al dia segun el criterio del medico responsable del tratamiento
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El idelalisib está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a alguno de los componentes de su formulación. Se han reportado reacciones alérgicas graves, incluyendo anafilaxia, con idelalisib. En los pacientes muestren reacciones alérgicas graves, el idelalisib debe ser discontinuado permanente y se deben tomar medidas de soporte adecuadas. Se ha producido hepatotoxicidad fatal o grave en el 14% de los pacientes tratados con idelalisib con elevación de las transaminasas por encima de 5 veces l límite superior de lo normal. Estos hallazgos se observaron en general en las primeras 12 semanas de tratamiento y fueron reversibles con la interrupción de la administración. En el caso de síntomas de hepatotoxidad recurrente con una dosis menor se debe suspender definitivamente la medicación. Se debe evitar el uso concomitante con otros fármacos que pueden causar toxicidad hepática. En los ensayos clínicos, en 14% de los pacientes tratados idelalisib se desarrolló una diarrea o colitis severa. La diarrea puede ocurrir en cualquier momento y responde mal a los agentes antidiarreicos. La resolución de esta reacción adversa oscila desde una semana a un mes después de la interrupción de la terapia con idelalisib y, en algunos casos, con el uso de corticosteroides. Ha ocurrido perforación intestinal grave y fatal pacientes usando idelalisib. En el momento de la perforación, algunos pacientes tenían diarrea entre moderada y severa. Los pacientes deben informar rápidamente aparición o empeoramiento de dolor abdominal, escalofríos, fiebre, náuseas o vómitos. Se ha descrito neumonitis grave y a veces fatal ocurrido en pacientes tratados con idelalisib. Los pacientes que toman este medicamento que se presenten con síntomas pulmonares, como tos, disnea, hipoxia, infiltrados intersticiales en un examen radiológico, o una disminución de más del 5% de la saturación de oxígeno deben ser evaluados para una neumonitis. Si se sospecha neumonitis, se debe interrumpir el idelalisib hasta que se haya determinado la etiología de los síntomas pulmonares. En los pacientes con neumonitis causada por idelalisib se debe retirar el tratamiento y administrar corticosteroides. Se han descrito un caso de necrólisis epidérmica tóxica cuando el idelalisib se administró combinación con rituximab y bendamustina. Tambien se han reportado otras reacciones cutáneas graves. Se ha producido neutropenia de grado 3 o 4 en el 31% de los pacientes tratados con idelalisib. Los recuentos sanguíneos se deben realizar al menos cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento, y por lo menos uan vez por semana cuando la cuenta de neutrófilos sea < 1.000-1500 células/mm3 |
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El idelalisib
se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. Los
estudios en animales han mostrado que el idelalisib puede causar daños
fetales. Las mujeres deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento
con idelalisib y hasta un mes después de su finalización. Actualmente
se desconoce si el idelalisib puede reducir la efectividad de los anticonceptivos
hormonales y por tanto las mujeres deben añadir un método de
barrera como segundo método anticonceptivo.
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INTERACCIONES Idelalisib se metaboliza principalmente a través de una aldehído oxidasa y, en menor grado, mediante CYP3A y una glucuronidación (UGT1A4). Su principal metabolito es GS-563117, que carece de actividad farmacológica. Tanto el idelalisib y como su metabolito son sustratos de P-gp y BCRP. La administración concomitante de una dosis única de 150 mg
de idelalisib con rifampicina (un potente inductor de CYP3A) generaba una
reducción de aproximadamente el 75 % en la AUCinf de idelalisib. Se
debe evitar la administración concomitante de Zydelig con inductores
moderados o potentes de CYP3A como la rifampicina, la fenitoína, la
hierba de San Juan o la carbamazepina, ya que esto puede ocasionar una disminución
de la eficacia (ver sección 4.4). In vitro, la inhibición de CYP3A4 fue irreversible y se espera por tanto que se tarde varios días en regresar a una actividad enzimática normal después de interrumpir la administración de idelalisib.
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REACCIONES ADVERSAS
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PRESENTACION |
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REFERENCIAS
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Monografía
revisada el 17 de mayo de 2015.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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Tratamiento
de una recaída de leucemia linfocítica crónica (CLL),
en combinación con rituximab, en pacientes para los que rituximab solo
no sería considerada una terapia apropiada debido a otras comorbilidades
o como tratamiento de primera línea en presencia de deleción
en 17p o mutación de TP53 en pacientes no adecuados para quimioinmunoterapia