DESCRIPCION

La insulina glulisina es un análogo de insulina humana recombinante, equipotente a la insulina humana regular, producida por ingeniería genética por una cepa de laboratorio de Escherichia coli en el que se ha introducido un gen modificado de la insulina humana. La insulina glulisina difiere de la insulina regular en que el aminoácido en posición 23 de la cadena B ha sido sustituido por una lisina y que la lisina en posición B29 ha sido remplazado por ácido glutámico. La insulina glulisina tiene un comienzo de acción más rápido y una duración de acción más corta que la insulina humana regular.

Mecanismo de acción: La actividad principal de las insulinas y análogos de insulina, donde se incluye la insulina glulisina, es la regulación del metabolismo de la glucosa. Las insulinas reducen los niveles de glucosa en sangre mediante la estimulación de la captación de la glucosa periférica, especialmente del músculo esquelético y la grasa, y por inhibición de la producción de la glucosa hepática. La insulina inhibe la lipólisis en el adipocito, inhibe la proteólisis y aumenta la síntesis de proteínas.

Farmacocinética: las concentraciones postprandiales máximas de glucosa (glucosa máxima - glucosa basal) después de la inyección subcutánea de la insulina glulisina 2 minutos antes de la comida fueron las mismas que las de una inyección subcutánea de insulina regular administrada 30 minutos antes de la comida, lo que indica una acción más rápida. Después de la administración intravenosa, se observaron un inicio más rápido y una duración de acción más corta, así como un mayor pico de respuesta en comparación con la administración subcutánea. Las actividades reductoras de glucosa de la insulina glulisina y de la insulina humana regular son equipotentes cuando se administran por vía intravenosa. Una unidad de insulina glulisinatiene la misma actividad reductora de glucosa que una unidad de insulina humana regular.

La distribución y eliminación de la insulina glulisina administrada por vía intravenosa son idénticas a las de la insulina regular, con volúmenes de distribución de 13 y 21 L, y semi-vidas de eliminación de 13 y 17 minutos, respectivamente. Después de la administración subcutánea, la semi-vida de eliminación de la insulina glulisina es de 42 minutos frente a los 86 minutos de la insulina regular.

La insulina glulisina muestra una unión baja a las proteinas plasmáticas, similar a la insulina humana.

El perfil farmacocinético de la insulina glulisina no varía significativamente con la edad de los pacientes ni con su índice de masa corporal. Los diabéticos obesos reaccionan a la insulina glulisina de una forma similar. En un estudio clínico realizado en sujetos no diabéticos con un amplio rango de función renal (ClCr >80 ml/min, 30-50 ml/min, < 30 ml/min), el perfil farmacocinético se mantivo prácticamente constante. Sin embargo, las necesidades de insulina podrían verse reducidas en caso de insuficiencia renal.

Toxicidad: se han llevado a cabo estudios de toxicidad crónica en ratas de 12 meses de duración con dosis de insulina glulisina subcutánea de 2.5, 5, 20 or 50 Unidades dos veces al día, lo que supone exposiciones 1,, 2, 8 y 20 veces mayores que las dosis humanas medias.

Se observó una mayor incidencia de tumores en las glándulas mamarias en comparación con los controles, pero que fue similar a la producida por la insulina regular. Se desconoce la significancia de estos hallazgos en el ser humano.

La insulina glulisina no fue mutagénica en los tests usuales (test de Ames, test de aberración cromosómica en células de hamster chino y test del micronúcleo en eritrocitos de mamífero).

En los estudios de fertilidad en ratas machos y hembras, las dosis subcutáneas de 10 U/kg (unas dosis veces la dosis humana) no produjeron efectos adversos sobre la fertilidad de los machos y de las hembras, y tampoco cambios en la capacidad reproductiva de estos animales.

La insulina glulisina ha sido administrada por vía subcutánea en dosis de hasta 1.5 U/kg/día a conejas a lo largo de todo el embarazo (aproximadamente la mitad de la dosis humanas). Se observaron efectos adversos en los embriones solo con las dosis que indujeron hipoglucemia en las madres. Con las dosis de 1.5 U/kg/día, se observó un aumento de las pérdidas post-implantación, defectos esqueléticos y un aumento de las muertes fetales. Con las dosis de 0.5 U/kg/día se observaron graves hipoglucemias en las madres pero no alteraciones significaticas en las pérdidas post-implantación. Además, estos efectos de la insulina glulisina fueron los mismos que los obervados con la insulina regular y se atribuyen a las hipoglucemias maternas.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la diabetes mellitus

Administración subcutánea:

• Adultos y niños: las dosis de insulina glulisina deben ser ajustadas para cada paciente. En todos los casos, la insulina glulisina se utilizar mezclada con otras insulinas de acción lenta tales como la insulina NPH o la insulina glargina. También puede utilizarse con agentes hipoglucémicos orales. Los requerimentos diarios totales de insulina oscailan entre 0.5 a 1 Unidad/kg/dia. Puede ser necesario ajustar la dosis si el paciente aumenta su actividad física, cambia su dieta habitual o sufre una enfermedad concomitante.

La insulina glulisina debe administrarse mediante inyección subcutánea en los 15 minutos antes o después de las comidas o mediante bomba de perfusión continua subcutánea. Se debe administrar subcutáneamente en la pared abdominal, muslo o deltoide o por perfusión continua en la pared abdominal. Los lugares de inyección y perfusión dentro de un área de inyección (abdomen, muslo o deltoide) deben alternarse de una inyección a otra. La velocidad de absorción y consecuentemente el comienzo y la duración de acción, pueden verse afectados por el lugar de inyección, el ejercicio y otras variables. La inyección subcutánea en la pared abdominal asegura una absorción un poco más rápida que en los otros lugares de inyección. Debe tenerse precaución para no atravesar un vaso sanguíneo. Después de la inyección, no debe masajearse el lugar de inyección.

Administración intravenosa:

• Adultos y niños: la insulina glulisina se puede administrar por vía intravenosa bajo supervisión médica con objeto de conseguir el contro glucémico, con una monitorización continua de los niveles de glucosa y de potasio. Para su uso intravenoso, se deben utilizar concentraciones de 0.05 U/mL a 1 U/mL en sistemas de infusión que utilicen bolsas de cloruro de polivinilo. La insulina glulisina solo es estable en solución salina al 0.9%. No se deben administrar mezclas de insulinas por vía intravenosa.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La insulina glulisina está contraindicada en el caso de hipoglucemia o en aquellos pacientes que hayan mostrado una hipersensibilidad cualquiera de los componentes de su formulación.

Los potenciales efectos adversos asociados a todas las insulinas son la hipoglucemia y la hipokaliemia. Se tomarán precauciones especiales en aquellos pacientes predispuestos, como por ejemplo los que tengan neuropatías o estén bajo tratamiento con fármacos que reducen el potasio. Otros efectos adversos potenciales son la lipodistrofia y las reacciones de hipersensibilidad.

La insulina glulisina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque los estudios sobre reproducción animal no han revelado ninguna diferencia entre insulina glulisina e insulina humana con respecto al embarazo, desarrollo embrio/fetal, parto o desarrollo postnatal no existen datos suficientes sobre la utilización de insulina glulisina en mujeres embarazadas.Se deberá evaluar, por tanto, los posibles riesgos sobre el feto frente a los beneficios que puede aportar a la madre la adminictración de insulina glulisina.

En pacientes con diabetes pre-existente o gestacional es fundamental mantener un buen control metabólico durante todo el embarazo. Las necesidades de insulina podrían disminuir durante el primer trimestre, y generalmente incrementarse durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen rápidamente.

No se sabe si insulina glulisina se excreta en leche humana, pero por lo general la insulina no pasa a la leche materna y no se absorbe después de la administración oral.

INTERACCIONES

Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina. Entre las sustancias que pueden intensificar el efecto hipoglucemiante e incrementar la sensibilidad a la hipoglucemia se cuentan los medicamentos antidiabéticos orales, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la mono amino-oxidasa, la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas. Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos, los derivados de fenotiacina, la somatotropina, los agentes simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina, salbutamol, terbutalina) las hormonas tiroideas, medicamentos antipsicóticos atípicos (p. ej. clozapina y olanzapina) e inhibidores de la proteasa.

Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia, que algunas veces puede ir seguida de una hiperglucemia.

Por otra parte, los beta-bloqueantes pueden enmascarar los síntomas de una hipoglucemia. Debido a que puede producir hipopotasemia, debe usarse con precaución en pacientes digitalizados.

Son muy numerosas las plantas medicinales con efectos antidiabéticos cuyos mecanismos de acción son más o menos conocidos. Así, los extractos de Morus Alba, contiene la 1-desoxinojirimicina , una sustancia inhibidora de las glucosidasas de puede reducir la glucemia post-prandial. En todos los casos en los que se consuma una planta medicinal con insulinas, deberá mantenerse una estricta monitorización de la glucosa.

REACCIONES ADVERSAS

Hipoglucemia: es la reacción adversa más frecuente de las insulinas, incluyendo la insulina glulisina, reacción que de acuerdo a su gravedad se manifiesta clínicamente por signos neuroglucopénicos (sudación, hambre, parestesias, palpitaciones, temblor, ansiedad, confusión, desvanecimiento, visión borrosa) en caso de hipoglucemias leves a moderadas, o por crisis convulsivas y coma en caso de hipoglucemias severas.

Reacciones de hipersensibilidad:la aparición de reacciones de hipersensibilidad generalizada (que incluyen exantema cutáneo generalizado, prurito, sudor, molestias gastrointestinales, edema angioneurótico, dificultad en la respiración, palpitaciones e hipotensión) es muy rara pero éstas pueden ser potencialmente mortales. Sin embargo, la insulina glulisina parece ser menos inmunogénica que otras insulinas modificadas.

Al igual que con cualquier terapia insulínica, se puede producir una lipodistrofia en el punto de inyección que retrase la absorción local de la insulina. La rotación continua del punto de inyección dentro de una misma área de inyección puede ser útil para reducir o evitar estas reacciones.

Se han descrito reacciones en el punto de inyección que incluyen enrojecimiento, dolor, prurito, urticaria, tumefacción o inflamación. La mayor parte de las reacciones leves a la insulina, en el punto de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.

Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal debido a la alteración temporal de la concentración de glucosa en los líquidos corporales y, por lo tanto, en el índice de refracción de los cristalinos.

Aunque el control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética, un tratamiento excesivamente intenso con insulina, con una abrupta mejoría en el control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética. En pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se ha tratado con láser, los episodios hipoglucémicos graves pueden ocasionar amaurosis transitoria.

Sobredosis: No existen datos disponibles específicos de sobredosis con insulina glulisina. Sin embargo, la hipoglucemia podría desarrollarse en etapas consecutivas:los episodios de hipoglucemia leves pueden tratarse mediante la administración oral de glucosa o productos con azúcar. Por ello se recomienda que el paciente diabético siempre lleve terrones de azúcar, caramelos, galletas o zumo de fruta azucarado.

Los episodios de hipoglucemia graves, cuando los pacientes pierden la conciencia, pueden tratarse con glucacón (0,5 mg a 1 mg) administrado por vía intramuscular o subcutánea por una persona que haya recibido las instrucciones adecuadas, o con glucosa administrada por vía intravenosa por un profesional sanitario. También se debe administrar glucosa por vía intravenosa, si el paciente no responde al glucagón después de 10 a 15 minutos. Después de recobrar el conocimiento, se recomienda la administración oral de carbohidratos al paciente para evitar una recaída. Después de la inyección de glucagón, el paciente debe monitorizarse en un hospital para encontrar la causa de esta hipoglucemia severa y prevenir otros episodios similares.

PRESENTACIONES

Apidra. Sanofi-Aventis

REFERENCIAS

• Carter J, Beilin J, Morton A, De Luise M.Usability, participant acceptance, and safety of a prefilled insulin injection device in a 3-month observational survey in everyday clinical practice in Australia. J Diabetes Sci Technol. 2009 Nov 1;3(6):1425-38
• Fordan S, Raskin P. Vascular effects of rapid-acting insulin analogs in the diabetic patient: a review. Vasc Health Risk Manag. 2009;5(1):225-31. Epub 2009 Apr 8. Review.
• Umpierrez GE, Jones S, Smiley D, Mulligan P, Keyler T, Temponi A, Semakula C, Umpierrez D, Peng L, Cerón M, Robalino G. Insulin analogs versus human insulin in the treatment of patients with diabetic ketoacidosis: a randomized controlled trial. Diabetes Care. 2009 Jul;32(7):1164-9. Epub 2009 Apr 14.
• Philotheou A, Arslanian S, Blatniczky L, Peterkova V, Souhami E, Danne T. Comparable efficacy and safety of insulin glulisine and insulin lispro when given as part of a Basal-bolus insulin regimen in a 26-week trial in pediatric patients with type 1 diabetes. Diabetes Technol Ther. 2011 Mar;13(3):327-34
• Bolli GB, Luzio S, Marzotti S, Porcellati F, Sert-Langeron C, Charbonnel B, Zair Y, Owens DR.Comparative pharmacodynamic and pharmacokinetic characteristics of subcutaneous insulin glulisine and insulin aspart prior to a standard meal in obese subjects with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2011 Mar;13(3):251-7
• Cobry E, McFann K, Messer L, Gage V, VanderWel B, Horton L, Chase HP. Timing of meal insulin boluses to achieve optimal postprandial glycemic control in patients with type 1 diabetes. Diabetes Technol Ther. 2010 Mar;12(3):173-7.
• Garnock-Jones KP, Plosker GL. Insulin glulisine: a review of its use in the management of diabetes mellitus. Drugs. 2009 May 29;69(8):1035-57.