ISOTRETINOINA EN VADEMECUM

VADEMECUM

ISOTRETINOINA

Nota importante

DESCRIPCION

La isotretinoína es un retinoide de uso oral para el tratamiento de serias enfermedades dermatológicas. Es el isómero 13-cis de la ácido retinoico todo-trans, un producto natural derivado de la vitamina A. Como todos los retinoides, la isotretinoína es un regulador de la reproducción, proliferación y diferenciación celular. A diferencia de la vitamina A, la isotretinoína no es convertida en rodopsina. La isotretinoína menos reacciones secundarias que la tretinoína, siendo estas, además menos serias. La isotretinoína se utiliza en el tratamiento del acné quístico recalcitrante, y otros desórdenes de la queratinización

Mecanismo de acción: los retinoides son mediadores intracrinos y paracrinos de la diferenciación celular interviniendo en la reproducción, proliferación y apoptosis al fijarse a los receptores nucleares retinoicos. Existen dos tipos de receptores retinoicos, los RXRs (receptores para retinoides X) y RARs (receptores para ácido retinoico). Cada uno de ellos, se divide además en a, b y g. Todos estos receptores son estructuralmente parecidos pero muestran diferentes afinidades hacia los distintos tipos de retinoides y, además, su distribución en el organismo difiere, lo que explica la multiplicidad de procesos fisiológicos en los que interviene.

La isotretinoína actúa preferentemente sobre los receptores RAR y sus efectos sobre el acné y otras condiciones dermatólogicas serias se debe a que actúa sobre los cuatro factores patogénicos:

  • Supresión del sebo: la isotretinoína es un agente efectivo en la reducción del tamaño de las glándulas sebáceos (más del 90%) a través de la disminución de los sebocitos basales, evitando la producción de sebo y la diferenciación del sebocito in vivo. En consecuencia se produce una disminución de los ésteres de cera y del escualeno y un incremento de los niveles de colesterol. Además, la isotretinoína disminuye la fracción de triglicéridos, así como de esteroles libres y de las ceramidas totales, mismas que se encuentran incrementadas en la composición de los lípidos presentes en los comedones. Estudios in vitro han mostrado los efectos directos de la isotretinoína en la proliferación, síntesis de lípidos y diferenciación de sebocitos humanos, así como reducción del volumen de la glándula.
  • Inhibición de la hiperqueratinización intraductual: la isotretinoína inhibe la proliferación de los queratinocitos foliculares y altera su diferenciación terminal hacia epitelios no queratinizados con reducción de los tonofilamentos. Se produce una disminución de la cohesión de las células del estrato córneo, con alteración de la función de barrera, y un incremento de la pérdida de agua transepidérmica, causando el efecto queratolítico de los retinoides.
  • Inhibición del crecimiento de Propionibacterium acnes: aunque la isotretinoína no tiene un efecto bactericida directo contra P. acnes ; sin embargo, su efecto inhibitorio sobre la producción de sebo le permite actuar en el microambiente folicular e indirectamente inhibe el crecimiento y la diferenciación de este microorganismo.
  • Propiedades antiinflamatorias: la isotretinoína es un potente inhibidor del leucotrieno B4 y de la colagenasa, los cuales inducen la migración de las células polimorfonucleares en la piel. La isotretinoína inhibe la producción de óxido nítrico y el factor de necrosis tumoral por los queratinocitos humanos.

Farmacocinética: la isotretinoína se absorbe en el tracto gastrointestinal siendo considerable la variación interindividual en la biodisponibilidad. Después de la administración oral de 80 mg de de isotretinoína en ayunas a voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas máximas fueron de 167 a 459 ng/ml alcanzándose en unas 3.2 horas. Las mismas dosis en pacientes con acné ocasionaron unas concentraciones plasmáticas máximas de 98 a 535 ng/ml (promedio 262 ng/ml) en una media de 2.9 horas. La biodisponibilidad de la isotretinoína se incrementa de 1½ a 2 veces más cuando se ingiere con alimentos. Uno de los principales metabolitos, la 4-oxo-isotretinoína está presente en concentraciones plasmáticas máximas después de 6 horas de una dosis única, permaneciendo constante después de 7 días. La semi-vida de eliminación de la isotretinoína es de 7 a 37 horas. Este fármaco atraviesa la barrera placentaria.

El fármaco se une a las proteínas plasmáticas, casi exclusivamente a la albúmina (99.9%). La semivida de eliminación en voluntarios sanos después de una dosis de 80 mg es de 10 a 20 horas en voluntarios, siendo de hasta 90 horas en los pacientes s.

Los principales metabolitos de isotretinoína detectados en sangre y orina son la 4-oxo-isotretinoína y la 4-hidroxi-isotretinoína, mientras que otros glucurónidos conjugados se detectan en la bilis. La semi-vida de la 4-oxo isotretinoína es de 29 horas (11 a 50 horas),siendo su metabolismo es predominantemente a nivel hepático. La concentración sérica de la 4-oxo isotretinoína generalmente fue superior a la de la isotretinoína después de 6 horas.

El transporte de isotretinoína en plasma ocurre a través de la unión con la albúmina. La concentración epidérmica es bastante baja y no se ha encontrado una acumulación progresiva en suero, epidermis o tejido celular subcutáneo. Al descontinuar el tratamiento, isotretinoína desaparece del suero y piel de 2 a 4 semanas.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento del acné recalcitrante:

Administración oral:

  • Adultos y adolescentes: 0.5—1 mg/kg/día administrados en dos dosis durante 15 a 20 semanas o hasta que los quistes se hayan reducido en un 70% si ocurriera en menos de este tiempo. Los pacientes cuya enfermedad es muy grave o se manifiesta primariamente en el tronco pueden necesitar dosis de hasta 2 mg/kg/día divididos en 2 dosis. Las dosis pueden ser ajustadas en función de la respuesta del paciente. Si fuera necesario reanudar el tratamiento, esperar al menos 8 semanas antes de comenzar un nuevo ciclo. Las dosis máximas recomendadas son de 2 mg/kg/día
  • Niños: no se han establecido la seguridad de la isotretinoína

Tratamiento de los desórdenes de la queratinización (queratosis folicular, ictiosis lamelar y pitiriasis rubra pilaris):

Administración oral:

  • Adultos y adolescentes: Se han utilizado dosis de hasta 4 mg/kg/día. Las dosis más adecuadas se determinarán en función de la enfermedad y de su gravedad
  • Niños: no se ha establecido la seguridad de este fármaco

Pacientes con insuficiencia renal: no se han desarrollado pautas específicas de tratamiento. No parecen ser necesarios reajustes en las dosis

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La isotretinoína está contraindicada en los pacientes con hipersensibilidad a la isotretinoína o a otros retinoides incluyendo la vitamina A.

La isotretinoína sólo debe ser prescrita por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento del acné nodular recalcitrante y con experiencia en el uso de retinoides sistémicos.

Clasificación del riesgo en el embarazo

La isotretinoína se clasifica dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo y está absolutamente contraindicada en el embarazo. Aunque no siempre la exposición a la tretinoína produce defectos, existe un alto riesgo de que se produzcan malformaciones. El tratamiento con isotretinoína no se debe iniciar en las mujeres que puedan quedarse embarazadas hasta que se tengan pruebas del embarazo negativas y al menos hasta el mes siguiente de establecer medidas anticonceptivas apropiadas. Estas medidas no se deberán retirar hasta un mes después de discontinuar el tratamiento con isotretinoína

Si el embarazo ocurre a pesar de los métodos anticonceptivos, durante el tratamiento con isotretinoína o durante el mes después del tratamiento, hay un elevado riesgo de anormalidades fetales serias como: anormalidades del sistema nervioso central (hidrocéfalo, microcefalia, malformación cerebelar), anormalidades del oído (microtia, anotia, hipoplasia o ausencia de canales auditivos externos), anormalidades cardiovasculares (anormalidades del conus o troncus arteriosus: tetralogía de Fallot, transposición de los capilares mayores...), anormalidades del timo.

La donación de sangre de sujetos tratados con isotretinoína debe ser evitada por el riesgo de que fuera trasfundida a una mujer embarazada

 
 

Se desconoce si la isotretinoína se excreta en la leche humana. La vitamina A, estructuralmente parecida, si se excreta en la leche materna. Debido a las reacciones adversas que puede producir sobre la lactante, la lactancia está contraindicada si la madre se encuentra bajo tratamiento con este fármaco.

Se deben tomar precauciones cuando la isotretinoína se administra a pacientes con hiperlipidemia o con condiciones que los predisponen a desarrollar elevados niveles de triglicéridos tales como obesidad, alcoholismo, diabetes mellitus o hipercolesterolemia. Antes de iniciar un tratamiento con isotretinoína, se deberán determinar los niveles de triglicéridos en todos los pacientes, y luego cada dos semanas hasta conocer la respuesta triglicerídica. Una vez estabilizados los lípidos, el perfil lipídico en plasma se debe determinar cada mes. Si los triglicéridos no pueden ser controlados o aparecen síntomas de pancreatitis, se debe discontinuar la isotretinoína. Es igualmente posible una hepatitis inducida o favorecida por la tretinoína. Si las enzimas hepáticas no se normalizasen al mantener el tratamiento o reducir la dosis o si se sospechase una hepatitis, el fármaco se debe discontinuar.

La isotretinoína ha estado temporalmente asociada a la enfermedad intestinal inflamatoria, incluyendo ileítis regional. La isotretinoína puede exacerbar los síntomas digestivos y, se debe administrar con cautela a los pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria

La isotretinoína se debe utilizar con precaución en pacientes psicóticos En algunos casos pueden ocasionar depresión y psicosis y, ocasionalmente, idea o intento de suicidio. A veces, la retirada de la isotretinoína no es suficiente en estos pacientes y se debe instaurar un tratamiento adecuado.

La isotretinoína reduce la visión nocturna por lo que los pacientes que conducen o manejan maquinaria pesada por las noches deben ser convenientemente advertidos. También este fármaco ocasiona durante y después del tratamiento intolerancia a las lentillas que deberán ser sustituidos por gafas. Todos los problemas oftalmológicos deben ser cuidadosamente evaluados durante el tratamiento con isotretinoína, y si de detectaran complicaciones visuales, se debe retirar el fármaco y enviar el paciente a un oftalmólogo.

También se ha observado un deterioro de la agudeza auditiva que puede mantenerse después de discontinuar la isotretinoína. Los pacientes que experimenten tinnitus y pérdida de audición deben discontinuar el tratamiento y ser vigilados posteriormente.

Los pacientes deben evitar exposiciones prolongadas al sol durante el tratamiento con isotretinoína, utilizando protectores solares y prendas adecuadas si deben estar al sol durante mucho tiempo.

Durante el tratamiento con isotretinoína y al menos durante los 6 meses siguientes a su retirada, se deben evitar la depilación a la cera y otros procedimientos que puedan afectar la superficie de la piel (dermabrasión, tratamientos con láser, etc.) con objeto de evitar la formación de cicatrices.

INTERACCIONES

Se debe evitar el uso concomitante de la isotretinoína y otras fuentes de vitamina A (p.ej., otros retinoides o suplementos vitamínicos que contengan vitamina A) debido a que esta vitamina puede potenciar los efectos tóxicos de la isotretinoína.

El uso de la isotretinoína con fármacos o productos que desequen la piel como el peróxido de benzoilo, el resorcinol, los jabones abrasivos o medicinales y los productos que contengan alcohol puede aumentar los efectos desecantes propios de la isotretinoína.

El consumo de alcohol puede potenciar los efectos hipertrigliceridémicos de la isotretinoína, por lo que la determinación de un perfil lipídico se debe postponer al menos 36 horas después de la consumición alcohólica.

Los retinoides, incluyendo la isotretinoína aumentan los efectos fotosensibilizantes de los fármacos utilizados en la terapia fotodinámica.

 
Fármacos que pueden inducir fotosensibilidad

De igual forma, se recomienda precaución al administrar isotretinoína con fármacos que potencialmente puedan inducir fotosensibilización (quinolonas, fenotiazinas, sulfonamidas, tetraclinas y diuréticos tiazídicos)


 
 

Debe evitarse el uso concomitante de isotretinoína y tetraciclinas por haberse descrito ocasionalmente seudotumores cerebrales (hipertensión intracraneal benigna)

REACCIONES ADVERSAS

Los efectos mucocutáneos son los que se observan con mayor frecuencia:

Queilitis persistente: caracterizada por sequedad e irritación de la piel, especialmente de la cara; irritación de la conjuntiva que puede conducir a blefaron de conjuntivitis o en raros casos a queratitis, depósitos en la lente y la córnea que son reversibles. Se puede evitar la irritación conjuntiva con la aplicación de lágrima artificial. La intolerancia a las lentes de contacto puede hacer necesario el uso de gafas durante el tratamiento.

La sequedad de la mucosa en la boca, la vagina, y la faringe que puede ir acompañada de afonía y problemas nasales a veces pueden conducir a epistaxis.

Un ataque de acné vulgaris puede ocurrir al principio del tratamiento y durar unas pocas semanas.

Otras reacciones menos frecuentes de la piel y la membrana mucosa incluyen: exantema, prurito, eritema, nódulos y vascularitis; una elevada sensibilidad al sol; alopecia o cambio de la textura del cabello (cabello más fino), ambos moderado y normalmente reversible al retirar la isotretinoína; Irritación del conducto ureteral, haematuria; cambio en la flora bacteriana de la piel, con riesgo de infección local o generalizada, particularmente de Stafilococcus aureus; lesiones granulomatosas causadas por Stafilococcus aureus en las uñas o el mismo acné; distrofia de las uñas. Se han descrito igualmente infecciones por herpes (retinoid herpeticum)

Estos efectos adversos normalmente desaparecen cuando el tratamiento se deja; si es necesario, un tratamiento sintomático apropiado puede ser dado al mismo tiempo.

Casos especiales: Se han registrado casos raros de acné fulminante. Los quistes se convierten rápidamente en lesiones inflamadas y supurantes, luego en úlceras necróticas, generalmente acompañadas por reacciones sistémicas (fiebre, atralgia, dolor), más a menudo que no dejando cicatrices. Debe dejarse el tratamiento y debe ser iniciada la corticoterapia.

Otros efectos indeseables incluyen sudores, astenia, mialgia y artralgia que puede dar lugar a una disminución del movimiento, inflamación del intestino que muy raramente puede dar lugar a hemorragias rectales menores e ileo-colitis, fotofobia y disminución de la visión nocturna, dificultades de audición asociadas con ciertas frecuencias.

A las dosis recomendadas, los síntomas asociados con hipertensión intracraneal benigna (dolor de cabeza, náusea, molestias visuales) son muy poco frecuentes

Se han comunicado algunos casos de desórdenes neuropsicológicos (desórdenes de comportamiento, depresión, convulsiones, intentos de suicidio) asociados al tratamiento de isotretinoína

Se han comunicado casos de cierre precoz de la epífisis en niños, calcificación de los ligamentos e hiperostosis en los adultos han en pacientes tratados por serios desórdenes de queratinización con altas dosis durante largos periodos. Debido al riesgo de que ocurran tales cambios en los huesos, debería llevarse a cabo una cuidadosa evaluación del beneficio frente al riesgo para cada paciente, y el tratamiento con isotretinoína se debería reservar para pacientes con acné grave.

Se ha detectado un aumento transitorio y reversible en los niveles de transaminasas séricas y en casos excepcionales hepatitis, así como hipertrigliceridemia y aumento del colesterol sérico, disminución de la HDL, en dosis elevadas y en pacientes de alto riesgo (antecedente familiar de hiperlipidemias, diabetes, obesidad o alcoholismo). Si los niveles de triglicéridos pudieran originar pancreatitis, el tratamiento debe interrumpirse.

Se han descrito casos excepcionales de leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia o trombosis, aumento del nivel de velocidad de sedimentación globular, hiperuricemia.



 
 

PRESENTACION

ROACUTAN, caps. 10 y 20 mg ROCHE

 
 

REFERENCIAS

  • Feldman S, Careccia RE, Barham KL, Hancox J. Diagnosis and Treatment of Acne. American Family Physician, (2004) Vol. 69 Issue 9, p2123-1232
  • Cooper, Alan J. Treatment of acne with isotretinoin: Recommendations based on Australian experience. Australasian Journal of Dermatology, (2003) Vol. 44 Issue 2, p97-106
  • Goulden, V: Guidelines for the Management of Acne Vulgaris in Adolescents. Pediatric Drugs, (2003), Vol. 5 Issue 5, p301-314
  • Ng, CH, Schweitzer I. The association between depression and isotretinoin use in acne. Australian & New Zealand Journal of Psychiatry, (2003), Vol. 37 Issue 1, p78-85
  • Amichai, B; Grunwald, M H.Isotretinoin in dermatology. Journal of Dermatological Treatment, (2000), Vol. 11 Issue 4, p219-241
 
  Monografía creada el 20 de Noviembre de 2010. Equipo de Redacción de IQB  
   
 
 

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