ISONIAZIDA EN VADEMECUM
 

ISONIAZIDA
 

DESCRIPCION

La isoniazida se utiliza en el tratamiento de la tuberculosis y debido a su eficacia y bajo coste se la considera como un fármaco de primera elección. La isoniazida es más eficaz y menos tóxica que otros fármacos antituberculosos incluyendo el ácido p-aminosalícilico, la capreomicina, cicloserina, etionamida y kanamicina.

Mecanismo de acción: la isoniazida inhibe una serie de enzimas que las micobacterias necesitan para sintetizar el ácido micólico impidiendo la formación de la pared bacteriana. Sin embargo, se desconoce el mecanismo exacto de su acción. La isonizida inhibe la monoaminooxidasa del plasma, pero no la MAO mitocondrial. También actúa sobre la monoaminooxidasa y diamino oxidasa bacteriana, interfiendo con el metabolismo de la tiramina y de la histamina.

La isoniazida es bactericida o bacteriostática dependiendo de la concentración del fármaco en el lugar infectado y de la susceptibilidad del microorganismo. La isonizida es bactericida frente a microorganismos en fase de división rápida como los que se encuentran extracelularmente en las lesiones cavitarias y bacteriostático frente a los que se encuentran en fase de división lenta como los que se encuentran en los macrófagos. Frente a estos, la rifampina o la pirazinamida son más efectivos.

Los siguientes microorganismos son generalmente sensibles a la isoniazida: M. tuberculosis, M. bovis,y algunas cepas de M. kansasii. No se han observado resistencias cruzadas de la isoniazida con otros antituberculosos con la excepción de la etionamida con la que se encuentra relacionada estructuralmente. Aunque se puede desarrollar resistencia a la isoniazida si esta se utiliza sóla, la incidencia de la resistencia primaria se encuentra bastante estabilizada y es del orden del 9%.

Aunque la isonizida no parece inhibir la monoaminoxidasa mitocondrial, algunos pacientes pueden experimentar sofocos, cefaleas y palpitaciones después de comer alimentos ricos en tiramina, lo que parece indicar una cierta actividad frente a la monoxidasa plasmática. Sin embargo, la isoniazida no posee ninguna actividad antidepresiva.

Farmacocinética: la isoniazida se administra sobre todo por vía oral, pero también puede ser administrada por vía intramuscular. Después de una administración oral, la isoniazida se absorbe rápidamente, alcanzando los máximos niveles séricos 1-2 horas después. Los alimentos reducen tanto la rapidez como la cuantía de la absorción. La isoniazida se distribuye muy bien en todos los órganos y tejidos, y penetra a través de la meninges inflamadas alcanzando niveles terapeúticos en el líquido cefalorraquídeo. También cruza la placenta y se distribuye en la leche materna. En el hígado, la isoniazida es metabolizada por acetilación, ocasionando metabolitos inactivos. La semi-vida de eliminación es de 1-4 horas, dependiendo de que el paciente sea un acetilador rápido o lento. Sin embargo, la semi-vida no afecta la eficacia del fármaco cuando se administra en forma de una dosis única al día. Aproximadamente el 75% del fármaco se excreta en la orina en forma de isoniazida sin alterar y de metabolitos, mientras que el resto se elimina en la heces, saliva y esputo

INDICACIONES Y POSOLOGIA.

Tratamiento de la tuberculosis aguda:

Administración intramuscular u oral:

  • Adultos con o sin infección por HIV: isoniazida 5 mg/kg/dia (hasta un máximo de 300 mg/dia) una vez al día durante 2 meses (en combinación con una rifamicina, pirazinamida, y etambutol o estreptomicina i.m.) seguida de isoniazida + una rifamicina dos o tres veces por semana durante 4 meses más o al menos durante 3 meses después de la erradicación de las micobacterias de los cultivos. Cuando se administra 2 o 3 veces por semana, se utilizan dosis de 15 mg/kg/dia

Un régimen alternativo recomendado por el CDC consiste en isoniazida 5 mg/kg/dia (hasta un máximo de 300 mg/dia) durante 2 semanas en combinación con una rifamicina, pirazinamida y etambutol o estreptomicina), seguido de la misma combinación de fármacos 2 o 3 veces por semana durante 6 semanas, seguidas de isoniazida + una rifamicina 2 o 3 veces por semana durante 4 meses más.

  • Niños sin infección por HIV: se recomienda un régimen de tratamiento de 6 meses de duración consistente en isoniazida 10—15 mg/kg una vez al día (hasta un máximo de 300 mg) por vía i.m. o p.os (en combinación con rifampina + pirazinamida) durante los primeros dos meses, seguidos de la isoniazida + rifamipina administradas diariamente durante los 4 meses siguientes

Un régimen alternativo es, después de los dos meses iniciales, pasar a 20-30 mg/kg/dia (hasta un máximo de 900/dia mg) de isoniazida + rifamicina dos veces a la semana durante los 4 meses siguientes

  • Niños con infección por HIV: el CDC recomienda dosis de 10-20 mg/kg/dia (hasta un máximo de 300 mg/dia) en combinación con una rifamicina, pirazinamida y etambutol o estreptomicina. durante los primeros 2 meses. Seguidamente, se adminstrarán las mismas dosis de isoniazida + una rifamicina diariamente durante los 4 meses siguientes

Alternativamente, pueden administrarse dosis de 20-40 mg/kg/dia de isoniazida (hasta un máximo de 900 mg/día) + la rifamicina, si se prefiere una administración de 2 o 3 veces por semana

Como tercera alternativa el CDC también recomienda isoniazida 10-20 mg/kg/dia (hasta un máximo de 300 mg/día) en combinación con una rifamicina, pirazinamida y etambutol o estreptomicina durante 2 semanas seguidas de la misma combinación 2 o 3 veces por semana durante 6 semanas adicionales. A continuación se administra la isoniazida a las mismas dosis + una rifamicina 2 o 3 veces por semana durante 4 meses más.

Profilaxis de la tuberculosis y otras infecciones por micobacterias:

Pacientes inmunocompetentes:

Administración oral o intramuscular:

  • Adultos: el CDC recomienda para los adultos, dosis de isoniazida de 300 mg/dia durante 9 meses. No se recomiendan tratamientos más cortos si existen sospecha o evidencia de una tuberculosis anterior
  • Mujeres embarazadas HIV-negativas: 300 mg i.m. o p.os una vez al día durante 6 a 9 meses, añadiendo un suplemento de piridoxina. Si el riesgo de tuberculosis activa es pequeño, algunos expertos recomiendan esperar al parto para iniciar el tratamiento
  • Adolescentes y niños: 10 mg/kg por vía i.m. u oral (hasta un máximo de 300 mg) diariamente durante 9 meses. En los pacientes pediátricos no se recomiendan tratamientos más cortos.

Pacientes infectados con HIV en contacto con enfermos con tuberculosis activa

Administración oral o intramuscular:

  • Adultos y adolescentes: el CDC recomienda la isoniazida en dosis de 300 mg/dia durante 9 meses. Alternativamente, pueden administrarse las mismas dosis dos veces por semanas
  • Mujeres embarazadas HIV-positivas: 300 mg/dia durante 9 meses. Durante todo el embarazo, estas pacientes deben recibir un suplemento de piridoxina
  • Niños: 10 mg/kg/dia (hasta un máximo de 300 mg/dia) durante 9 meses. No se recomiendan tratamientos más cortos en pediatría

Tratamiento de infecciones producidas por otras micobacterias:

La elección de la isoniazida como fármaco antibacteriano dependerá de los resultados de las pruebas de susceptibilidad. Mientras que las cepas de M. kanasii usualmente son sensibles a la isoniazida otras como la M.avium suelen ser resistentes

Administración oral u intravenosa

  • Adultos: 5 mg/kg (la dosis usual es de 300 mg) una vez al día durante 9 meses a 2 años dependiendo de la infección. Se deben usar concomitantemente al menos dos fármacos más a los que la micobacteria sea susceptible (por ejemplo, etambutol y rifampina)
  • Niños: 10-20 mg/kg/dia (máximo de 300 mg al día) durante un mínimo de un año

Reducción de los temblores asociados a la esclerosis múltiple:

Administración oral:

Adultos: Inicialmente 300—400 mg/día. Aumentar la dosis a lo largo de dos semanas hasta 20 mg/kg/día

Pacientes con insuficiencia renal:

  • CrCl > 10 ml/min: no se requieren reajustes en la dosi
  • CrCl < 10 ml/min: reducir las dosis recomendadas en un 50%
 

CONTRAINDICACIONES

Se han observado aumentos transitorios de las transaminasas durante el tratamiento con isoniazida y en raras ocasiones se han comunicado casos de hiperbilirrubinuria, ictericia y hepatitis. Por lo tanto la isoniazida está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática aguda y deberá administrarse con precaución a pacientes con alguna enfermedad hepática crónica (alcoholismo, cirrosis o hepatitis crónica). Los pacientes de más de 50 años de edad son más propensos a desarrollar hepatitis, y el riesgo de padecer esta reacción adversa es cuatro veces mayor los pacientes que consumen alcohol diariamente.

La isoniazida debe ser usada con precaución en los pacientes con insuficiencia renal dado que la eliminación del fármaco puede prolongarse aumentando la posibilidad de reacciones adversas.

La isoniazida puede ocasionar neuropatía periférica debido a una intolerancia a este fármaco sustancia. Los pacientes con diabetes melitus, malnutrición o alcoholismo están más predispuestos a experimentar esta complicación. La isoniazida también empeora cualquier neuropatía periférica prexistente, especialmente en pacientes infectados por el HIV. Se recomienda administrar un suplemento de piridoxina para evitar o aliviar esta complicación, recomendación especialmente importante en el caso de pacientes epilépticos.

 

 

La isoniazida está clasificada dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque el fármaco atraviesa fácilmente la barrera placentaria, no se ha observado nunca teratogenia a pesar de haber sido utilizada extensamente durante los 4 primeros meses del embarazo. Algunos informes sugieren que las hepatitis en las mujeres embarazadas podrían ser más frecuentes durante el tratamiento con isoniazida, por lo que se recomienda realizar pruebas hepáticas con cierta frecuencia. A pesar de que la isoniazida se excreta en la leche materna, la Academia Americana de Pedriatria considera compatible la lactancia con su administración a la madre, recomendando una vigilancia sobre el lactante por si aparecieran síntomas de neuritis o de hepatitis.

 

 
  INTERACCIONES

La isoniazida puede aumentar las concentraciones de carbamazepina y aumentar su toxicidad. Esta interacción suele tener lugar cuando las dosis de isoniazida son de > 200mg/día y los signos de la toxicidad de la carbamazepina se observan sobre todo los primeros días de la administración concomitante de ambos fármacos

La isonizada inhibe el metabolismo hepático del diazepam. En algunos voluntarios sanos, la isonizada aumentó la semi-vida plasmática del diazepam desde las 34 a los 45 horas, con el correspondiente aumento de la somnolencia. Este mismo efecto debe ser considerado en el caso de otras benzodiazepinas

Si el disulfiram se administra concomitantemente con la isoniazida pueden ocurrir reacciones adversas sobre el sistema nervioso central como psicosis y dificultades en la coordinación. En la medida de los posible, debe interrumpirse el tratamiento con disulfiram

La administración concomitante de cicloserina e isonizada ha mostrado producir serias reacciones adversas sobre el sistema nervioso central. Se observan somnolencia y mareos más serios y frecuentes en los pacientes tratados con ambos fármacos que en los pacientes tratados con cicloserina sola.

Los antiácidos, especialmente los que contienen aluminio reducen la absorción de la isoniazida, posiblemente por disminuir el vaciado gástrico. Se aconseja la administración de la isoniazida una hora antes que la de los antiácidos

Se han comprobado interacciones mutuas entre los corticosteroides y la isoniazida. Por una parte, la prednisona reduce las concentraciones plasmáticas de la isoniazida y, por otra, la isoniazida reduce el metabolismo hepático del cortisol. Se desconocen los efectos clínicos de tales interacciones

La isoniazida y otros fármacos que contienen el grupo hidrazina en su molécula pueden favorecer en algunos pacientes la formación de fluoruros inorgánicos potencialmente nefrotóxicos cuando se administra enflurano. El potencial de la isoniazida sobre la defluorización del enflurano está relacionado con la capacidad acetiladora del paciente. Aunque el isoflurano y el metoxiflurano son afectados de la misma manera "in vitro" no existen pruebas de esta interacción en la clínica. De igual forma, se desconoce si la isoniazida afecta de alguna manera al metabolismo de otros anestésicos generales halogenados como el halotano o el sevoflurano).

El metabolismo de la fenitoína y de la fosfenitoína es inhibido por la isonizida, produciendo intoxicación por fenitoína en un 20% de los enfermos. Se recomienda vigilar cuidadosamente estos pacientes en lo que se refiere a ataxia, nistagmo, movimientos involuntarios, alteraciones mentales o convulsiones. Al discontinuar el tratamiento con isoniazida, puede ocurrir el efecto contrario, reduciéndose la respuesta clínica a la fenitoína.

La isoniazida puede reducir el aclaramiento de la teofilina y este efecto farmacocinético está relacionado con las dosis (> 300 mg/dia de isoniazida) y la duración del tratamiento. Se conocen casos de toxicidad por teofilina debidos a esta interacción

Los inhibidores de la monaminooxidasa (IMAOs) como la isocarboxazida, la tranilcipromina, fenelzina, o selegilina no se deben utilizar conjuntamente con otros fármacos que poseen actividad inhibidora de la MAO por la posibilidad de que se produzcan efectos aditivos que podrían ocasionar crisis hiperpiréticas o hipertensivas graves o convulsiones. En los pacientes que vayan a iniciar un tratamiento con IMAOs se deben discontinuar todo tratamiento durante una semana por lo menos. Seguidamente, se iniciará el tratamiento con el antidepresivo en dosis un 50% inferiores a las normales durante la primera semana. De igual forma, si se desea instaurar un tratamiento con isoniazida en pacientes bajo IMAOs, estos se discontinuarán al menos 1 o 2 semanas antes.

La melatonina puede potenciar los efectos antibacterianos de la isoniazida frente al M. tuberculosis tal y como han evidenciado algunos estudios "in vitro". Sin embargo, se desconocen los efectos clínicos de la combinación de ambas medicaciones.

La isoniazida puede interferir con el desarrollo de una adecuada inmunicación producida por la vacuna del Bacillus Calmette-Guerin, BCG.

La isoniazida puede inhibir metabolismo de la levobupivacaína con el resultado de una elevación de los niveles plasmáticos o intratecales de este anestésico y, en consecuencia, de un amento de su toxicidad.

La isoniazida es un inductor del sistema enzimático hepático CYP2E1 responsable del metabolismo del paracetamol y de la generación de metabolitos hepatotóxicos de este fármaco. Se conocen casos de hepatotoxicidad grave en pacientes a los que se administró concomitantemente paracetamol e isoniazida. También se ha observado que, en ratas pre-tratadas con isoniazida, aumenta la hepatotoxicidad del paracetamol

El alosetron puede inhibir el metabolismo de los fármacos que se metabolizan por N-acetilación coomo la isoniazida. Sin embargo, esta interaccion no se ha estudiado y se desconoce su significancia clínica

La isoniazida tiene un efecto aditivo al de la rifampina reduciendo las concentraciones plasmáticas de ketoconazol, con la correspondiente disminución de la eficacia del antifúngico.

La isoniazida puede inhibir el metabolismo hepático del ácido valproico. Se han comunicado varios casos de pacientes estabilizados con régimen de ácido valproico en los se produjo hepatitis aumento de las concentraciones del antiepiléptico al iniciarse un tratamiento con isoniazida

La isoniazida inhibe el metabolismo hepático de algunos fármacos que experimentan oxidaciones como la warfarina. Aunque sólo existen casos aislados en los que se ha comunicado esta interacción, pueden ocurrir alteraciones importantes si se añade un tratamiento con isoniazida a pacientes adecuadamente anticoagulados, en particular su las dosis de isoniazida son de 600 mg/día. Se recomienda vigilar el INR y reducir las dosis del anticoagulante si fuera necesario

Aunque la isoniazida no parece inhibir las monoaminooxidasas mitocondriales, sí que parece tener una actividad IMAO lo suficientemente elevada como para producir efectos clínicos significativos cuando se administra con alimentos ricos en tiramina o con fármacos que inhiben la actividad de la monoaminooxidasa. Estos efectos clínicos se manifiestan como sofocos, palpitaciones y cefaleas. Los siguientes alimentos deben limitarse durante un tratamiento con isoniazida debido a su elevado contenido en tiramina: quesos curados, plátanos, aguacates, habas, pescados ahumados, arenques, salsa de soja y extractos de levadura y de carne. Por otra parte, la cafeína y las bebidas que contienen esta sustancia como el té, colas, chocolate o café pueden producir serias crisus hipertensivas o arritmias cardíacas si se consumen al mismo tiempo que se administra un tratamiento con un IMAO.

El consumo diario de bebidas alcohólicas aumenta el riesgo de una hepatitis inducida por la isonizada. Además, algunas bebidas alcohólicas (vinos tintos, cervezas -incluyendo las cervezas sin alcohol- y los licores) contienen sustanciales cantidades de tiramina que pueden producir síntomas clínicos si se consumen durante un tratamiento con isoniazida

En cualquier caso, se debe discontinuar la isoniazida si aparecen síntomas de hepatitis tales como fatiga, debilidad, malestar o anorexia o si las transaminasas se elevan por encima de 3 veces su valor normal.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

El efecto secundario más importante de la isoniazida es la hepatitis que ocurre en aproximadamente el 2.1% de los pacientes. Los pacientes de más de 35 años son más suceptibles que los pacientes más jóvenes, observándose un daño hepático progresivo a partir de los 50 años. Los pacientes deben ser advertidos para que comuniquen inmediatamente cualquier síntoma (fatiga, pérdida de apetito, ictericia, náuseas o vómitos, etc) que sugieran una hepatitis, en cuyo caso se debe discontinuar el tratamiento. Algunos clínicos han sugerido que se debe discontinuar el tratamiento con isoniazida si las transaminanas aumentan más del 300% sobre su valor normal, incluso sin evidencia clínica de hepatitis. Se recomienda monitorizar la función hepática durante todo el tratamiento con isoniazida.

Otros efectos adversos incluyen dolor epigástrico, xerostomía, pelagra, hiperglucemia, acidosis metabólica, retención urinaria y ginecomastia en los varones. También se han descrito síntomas parecidos a los del lupus sistémico y artralgias.

Suelen ser frecuentes las neuropatías periféricas caracterizadas por parestesias en las manos y los pies. Hasta un 44% de los pacientes desarrollan esta sintomatología cuando las dosis de isoniazida se sitúan entre 16 y 24 mg/kg/dia. Esta reacción adversa es más frecuente en los alcohólicos, los diabéticos y los enfermos desnutridos. Por este motivo se recomienda la administración de un suplemento de piridoxina con objeto de reducir el riesgo de neurotoxicidad. Con una frecuencia mucho menor se han presentado casos de neuritis óptica y de encefalopatía tóxica.

Las reacciones adversas sobre el tracto digestivo (diarrea, dolor abdominal, nauseas y vómitos) se observan sólo cuando la isoniazida se administra por oral.

Algunas reacciones adversas hematológicas poco frecuentes son agranulocitosis, hemólisis con anemia, anemia sideroblástica, anemia aplástica, pancitopenia y trombocitopenia. Otras reacciones adversas poco frecuentes son rash maculopapular o acneiforme, dermatitis exfoliativa y nefritis intersticial

 

 

PRESENTACIONES

  • CEMIDON, ampollas 300 mg ALCALA FARMA
  • RIMIFON, comp. 150 mg ROCHE

Asociado a otros antituberculosos o a piridoxina

  • CEMIDON B6, comp 150 mg (+ piridoxina, 25 mg) ALCALA FARMA
  • DUPLICALCIO, comp 150 mg (+ gluconato cálcico, 200 mg + piridoxina 60 mg) MEDICAL
  • ISOETAM, comp 106.84 mg (+ etambutol 159.16 + piridoxina 40 mg) FERRER INTERNACIONAL
  • RIFATER, grageas 50.00 mg (+ pirazinamida 300 mg + rifampìcina 120 mg) RHONE-POULENC
  • RIFINAH, grageas 150.00 mg (+ rifampicina 300 mg) RHONE-POULENC
  • RIMACTAZID, grageas 150 mg (+ rifampicina 300 mg) GEMINIS
 
 

REFERENCIAS

  • Robinson DS, Lovenberg W, Keiser H et al. Effects of drugs on human blood platelet and plasma amine oxidase activity in vitro and in vivo. Biochem Pharmacol 1968;17:109—19.
  • Houser MJ, Baier H. Interactions of isoniazid with foods. Drug Intel Clin Pharm 1982;16:617—8.
  • Musch E , Loos U , Schwabe HK [Clinico-pharmacokinetic interactions of rifampicin, pyrazinamide and isoniazide] Pneumologie 1990 Feb 44 Suppl 1: 486-7
  • Hoose C , Eberhardt K , Hartmann W , Wosniok W [Short- and long-term results of tuberculosis therapy with a fixed combination of isoniazide, prothionamide and diaminodiphenylsulfone combined with rifampicin] Pneumologie 1990 Feb 44 Suppl 1: 458-9
  • Centers for Disease Control and Prevention. Prevention and treatment of tuberculosis among patients infected with human immunodeficiency virus: principles of therapy and revised recommendations. Morbid Mortal Weekly Report June 20, 2003 / 52(RR11);1-77
  • Organización Mundial de la Salud: Directrices para el tratamiento de la tuberculosis farmacoresistente. WHO/TB/96-510 (rev.01) S
 
   
  Monografía revisada el 2 de Febrero 2012. Equipo de redacción de IQB