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Vademecum

INDOMETACINA

DESCRIPCION

La indometacina es un fármaco anti-inflamatorio no esteroídico, perteneciente a la familia de derivados del ácido indolacético. Con propiedades analgésicas y antipiréticas se usa principalmente en el tratamiento de la artritis reumatoide, aunque otros usos son la dismenorrea primaria, artritis juvenil, síndrome de Reiter, enfermedad de Paget, seudogota aguda, dolor torácico pleurítico y pericarditis. En los neonatos prematuros, acelera el cierre del ductus arteriosus patente

Mecanismo de acción: los efectos anti-inflamatorios de la indometacina se deben a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y a la inhibición de la migración leucocitaria a las áreas inflamadas. Pero además otros mecanismos que contribuyen a su actividad anti-inflamatoria son la inhibición de las fosfodiesterasas con el consiguiente aumento de las concentraciones intracelulares del adenosin monofosfato y la interferencia con la producción de anticuerpos infamatorios. Estos efectos anti-inflamatorios pueden contribuir al efecto analgésico, dado que los anti-inflamatorios no esteroídicos no rebajan el umbral del dolor. Es posible que exista una componente periférica en el efecto analgésico. Aunque no se conoce muy bien el mecanismo del efecto antipirético de la indometacina, se cree que actuaría inhibiendo la síntesis de prostaglandinas en el hipotálamo.

En el caso del ductus arteriosus patente en neonatos prematuros, la indometacina reduce las prostaglandinas circulantes que mantienen este conducto dilatado. Algunos estudios en animales y niños prematuros con ductus arteriosus patente han demostrado que después de una primera dosis intravenosa de indometacina se observa una reducción de la velocidad y del flujo sanguíneo cerebral.

Farmacocinética: la absorción de la indometacina desde el tracto digestivo es rápida y completa. Biodisponibilidad es aproximadamente del 90% tanto para la formulación convencional como para la formulación de liberación sostenida, si bien la absorción es más lenta en este último caso. Por vía rectal, la absorción de la indometacina es aún más rápida que por vía oral, aunque la cantidad absorbida es algo menor. Cuando se administra con antiácidos o con alimentos, las concentraciones plasmáticas son algo menores. La indometacina se une extensamente a las proteínas del plasma (99%). Cruza fácilmente la barrera placentaria y se distribuye en la leche materna, entrando pequeñas cantidades en el sistema nervioso central.

La indometacina se metaboliza en el hígado experimentando una recirculación enterohepática, pero sus metabolitos no muestran ninguna actividad anti-inflamatoria. La eliminación se lleva a cabo de forma bifásica con una semi-vida de eliminación de una hora en la primera fase y de 2.6 a 11 horas en la segunda fase. Aproximadamente el 30% de la dosis administradas se excreta como indometacina y su glucurónido en orina siendo el resto eliminado en las heces después de su metabolización en la bilis

Toxicidad: en los estudios de carcinogénesis de 81 semanas de duración en dosis de hasta 1 mg/kg/día la indometacina no mostró ningún efecto tumorogénico. Tampoco se han observado cambios neoplásicos o hiperplásicos en la rata (73 a 110 semanas de tratamiento) ni en el ratón (62 a 88 semanas de tratamiento) con dosis de 1.5 mg/kg/día.

La indometacina no muestra efectos clastogénicos en ninguna de las pruebas estándar de mutagénesis en sistema bacterianos, en cultivos celulares o in vivo.

Cuando se administra en dosis de hasta 0.5 mg/kg/día la indometacina no tiene efectos sobre la fertilidad ni sobre la capacidad para reproducirse.

Los únicos hallazgos en los estudios de teratogenia en ratones y ratas fueron un retraso de la osificación fetal con las dosis maternas de 4 mg/kg/día, si bien no se observaron malformaciones. Con dosis de 15 mg/kg/día, se produjeron muertes de las madres así como resorciones y malformaciones fetales. Estos efectos han sido observados igualmente con dosis elevadas de aspirina

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento del dolor severo o modero en patologías óseas, artralgia, mialgia, artritis reumatoide, osteoartritis, bursitis, tendinitis, o espondilitis anquilosante:

Administración oral (formulación estándar):

  • Adultos: 25 mg 2—3 veces al día con la comida o con antiácidos. Estas dosis se pueden aumentar en 25 mg/día cada 7 días hasta un máximo de 200 mg/día, repartidos en 2 o 3 veces.
  • Ancianos: las dosis se deben reducir un 25% en relación con las dosis normales en adultos
  • Niños > 2 años: 1—2 mg/kg/día en 2—4 dosis divididas. Las dosis máximas recomendadas son de 4 mg/kg/día

Administración oral (formulación de liberación sostenida):

  • Adultos: 75 mg, 1—2 veces al día
  • Ancianos: las dosis se deben reducir un 25% en relación con las dosis normales en adultos

Administración rectal:

  • Adultos: supositorios de 50 mg 2—4 veces al día. Es necesario retener el supositorio al menos 60 minutos.
  • Ancianos: las dosis se deben reducir un 25% en relación con las dosis normales en adultos

Tratamiento de la artritis gotosa:

Administración oral (formulación estándar):

  • Adultos: se recomiendan unas dosis iniciales de 100 mg, seguidas de 50 mg PO tres veces al día. Las dosis deben reducirse tan pronto sea posible.
  • Ancianos : las dosis se deben reducir un 25% en relación con las dosis normales en adultos

Tratamiento de la pericarditis idiopática o vírica:

Administración oral:

  • Adultos: 25—75 mg 4 veces al día. El uso de anti-inflamatorios no esteroídicos está contraindicado en las pericarditis después de un infarto de miocardio. Estos fármacos retrasan la formación de las cicatrices miocárdicas y aumentan la incidencia de roturas
  • Ancianos : las dosis se deben reducir un 25% en relación con las dosis normales en adultos

Tratamiento de las cefaleas

Administración oral:

  • Adultos: se han recomendado dosis de 25—200 mg/día para el tratamiento de las cefaleas en racimo o producidas por el ejercicio

Profilaxis de la las cefalea en racimo

Administración oral:

  • Adultos: 50 mg tres veces al día

Profilaxis de las migrañas:

Administración oral

  • Adultos: 75—150 mg/día en 3 o 4 veces

Tratamiento de un ductus arteriosus patente hemodinámicamente significativo en niños prematuros:

Administración intravenosa

  • Neonatos > 7 días: Inicialmente, 0.2 mg/kg IV seguidos si fuese necesario por 2 dosis de 0.25 mg/kg IV a intervalos de 12-horas si la emisión de orina es > 1 mL/kg/hora antes de la dosis o a intervalos de 24-horas si la emisión de orina es < 1 ml/kg/hora. Las dosis se deben suspender en casos de oliguria (< 0.6 ml/kg/hora) o anuria.
  • Neonatos de 2—7 días: Inicialmente, 0.2 mg/kg IV seguidos si fuese necesario por 2 dosis de 0.2 mg/kg IV a intervalos de 12-horas si la emisión de orina es > 1 mL/kg/hora antes de la dosis o a intervalos de 24-horas si la emisión de orina es < 1 ml/kg/hora. Las dosis se deben suspender en casos de oliguria (< 0.6 ml/kg/hora) o anuria
  • Neonatos de < 2 días: Inicialmente, 0.2 mg/kg IV seguidos si fuese necesario por 1 o 2 dosis de 0.1 mg/kg IV a intervalos de 12-horas si la emisión de orina es > 1 mL/kg/hora antes de la dosis o a intervalos de 24-horas si la emisión de orina es < 1 ml/kg/hora. Las dosis se deben suspender en casos de oliguria (< 0.6 ml/kg/hora) o anuria.

Administración oral

  • Neonatos: se han utilizado dosis de 0.3 mg/kg una vez al día durante 2 días

Tratamiento del hidramnios:

Administración oral

  • Mujeres embarazadas: se han administrado dosis de 2.2- 3.0 mg/kg/día a partir de las semanas 31.17+7.94 durante 4 semanas aproximadamente

Dosis máximas recomendadas

  • Adultos: 200 mg/día por vía oral
  • Ancianos: 150 mg/día por vía oral
  • Niños > 2 años: 4 mg/kg/día o 150—200 mg/día por vía oral.
  • Niños < 2 años: no se han establecido las dosis máximas.
  • Neonatos > 7 días: 0.25 mg/kg IV.
  • Neonatos< 7 días: 0.2 mg/kg IV.
  • Pacientes con insuficiencia hepática: aunque no se han establecido pautas de tratamiento, puede ser necesaria una reducción de la dosis
  • Pacientes con insuficiencia renal: no son necesarios reajustes de las dosis
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Una serie amplia serie de estudios clínicos realizados con inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-1 y con inhibidores no selectivos (es decir con los anti-inflamatorios no esteroídicos - AINES - entre los que se incluye la indometacina) han puesto de manifiesto que el tratamiento crónico con estos fármacos aumenta el riesgo de serios episodios trombóticos como el infarto de miocardio o el ictus, que pueden llegar a ser fatales. Los pacientes con factores de riesgo conocidos para las enfermedades cardiovasculares son los que corren un riesgo mayor. Se recomienda que en los tratamientos con fármacos anti-inflamatorios no esteroídicos se utilicen las dosis más bajas posibles y durante el menor tiempo posible. Además, se advertirá a los pacientes de este riesgo y el médico deberá prestar atención por si se desarrollase algún síntoma sospechoso. No existen evidencias de que la administración de aspirina reduzca el riesgo de estos accidentes cardiovasculares. Es más, el uso de aspirina concomitantemente con AINES aumenta el riesgo de serias reacciones adversas sobre el tracto digestivo.

Los fármacos anti-inflamatorios no esteroídicos, incluyendo al indometacina pueden producir de novo una hipertensión, o agravar una existente, la cual puede contribuir al riesgo de un accidente cardiovascular. Además, la indometacina puede afectar la respuesta farmacológica a la tiazidas y a los diuréticos de asa. Se recomienda, por tanto, vigilar de cerca la presión arterial de los pacientes al iniciar el tratamiento con indometacina, y posteriormente, durante todo el mismo.

Se han observado retención de fluidos y edemas en pacientes tratados con AINES. En un estudio en pacientes con insuficiencia cardíaca severa e hiponatremia, la administración de indometacina estuvo asociada a una deterioro significativo de la hemodinámica circulatorio, posible debido a una inhibición de los mecanismos de compensación de las prostaglandinas. Se aconseja precaución cuando se administra la indometacina a pacientes que muestran insuficiencia cardiaca o retención de fluidos-

Los efectos gastrolesivos de los AINES son bien conocidos y aunque algunos estudios han intentado clasificarlos de acuerdo con su potencial para causar daño gastrointestinal, no se ha llegado a una conclusión definitiva. La administración crónica de indometacina puede ocasionar sangrado, ulceraciones y perforación del esófago, estómago, intestino delgado e intestino grueso que pueden llegar a ser fatales. Además, estas complicaciones pueden ocurrir en cualquier momento sin que se produzcan síntomas. Solo uno de cada 5 pacientes en los que se desarrolla una grave reacción adversa del tracto digestivo superior es sintomático. Por lo tanto, la indometacina está contraindicada en pacientes con historia de alguna enfermedad digestiva, incluyendo úlcera péptica. El consumo de alcohol y el tabaquismo aumentan el riesgo de las reacciones adversas de la indometacina sobre el tracto digestivo. Se recomienda una vigilancia estrecha para detectar cuanto antes cualquier síntoma toxicidad digestiva.

Como todos los anti-inflamatorios no esteroídicos, la indometacina se debe utilizar con precaución en pacientes con coagulopatías, hemofilia o trombocitopenia preexistentes debido a los efectos de este fármaco sobre la función plaquetaria y la repuesta vascular al sangrado. Aunque el efecto inhibidor de la indometacina sobre la agregación plaquetaria es menor que el de la aspirina, pueden producirse hemorragias.

Los fármacos anti-inflamatorios no esteroídicos se deben utilizar con precaución en pacientes inmunodeprimidos o con neutropenia después de una quimioterapia mielosupresora. Los AINES pueden enmascarar los signos de una infección y las inyecciones intramusculares se deben administrar con mucho cuidado ya que se pueden producir hematomas y cardenales. Las operaciones dentales se deben llevar a cabo antes de iniciar el tratamiento con indometacina debido al riesgo de sangrado

La indometacina y sus metabolitos se eliminan por vía renal, por lo que puede haber acumulación de los mismos en pacientes con insuficiencia renal, con el correspondiente aumento de la toxicidad. La indometacina puede igualmente reducir el flujo sanguíneo renal debido a la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas, lo que puede resultar en un descompensación renal. Los pacientes con enfermedades renales o hepáticas, con insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes mellitus, depleción de volumen, edema, lupus eritematoso o sepsis o aquellos que se encuentran bajo tratamiento con fármacos nefrotóxicos tienen un mayor riesgo. Igualmente, los ancianos muestran un riesgo mayor de padecer reacciones tóxicas renales inducidas por la indometacina

Los AINES, incluyendo la indometacina pueden provocar retención de fluidos, empeorando una insuficiencia cardiaca o una hipertensión.

Algunos AINES pueden producir daño hepático por lo que la indometacina se administrará con precaución en pacientes que muestren una enfermedad hepática preexistente. Se han descrito casos de hepatotoxicidad fatal en niños tratados con indometacina por lo que se recomienda no prescribir este fármaco a niños de menos de 14 años a menos que sea absolutamente necesaria, en cuyo caso se administrará la menor dosis posible y los pacientes se vigilarán estrechamente.

Los pacientes con hipersensibilidad a los salicilatos pueden ser más susceptibles a un broncoespasmo cuando se administra la indometacina. Los pacientes en los que la aspirina produce pólipos nasales, urticaria o reacciones alérgicas tienen un mayor riesgo de padecer una broncoconstricción o anafilaxia cuando se administra indometacina.

La indometacina se debe administrar con precaución en pacientes con epilepsia o depresión, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades psiquiátricas ya que puede agravar estas enfermedades

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La indometacina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo, aunque puede llegar a la categoría D si se utiliza en el tercer trimestre durante más de 2 días. Se han asociado algunos efectos adversos sobre el feto como son la constricción del ductus arteriosus, hipertensión neonatal, edema, sangrado y posiblemente insuficiencia renal. La indometacina se excreta en la leche materna y no se debe administrar durante a las madres durante la lactancia

 

La indometacina administrada por vía rectal debe ser usada con precaución en pacientes con hemorroides, proctitis, inflamación rectal o cualquier otra condición que conlleve una posibilidad de hemorragia. La indometacina puede reactivas o empeorar estas situaciones

 

INTERACCIONES

La administración concomitante de indometacina con otros anti-inflamatorios no esteroídicos, corticosteroides, alcohol o salicilatos aumenta el riesgo de reacciones adversas gastrointestinales.

Como todos los AINES la indometacina inhibe la agregación plaquetaria y puede ocasionar sangrado gástrico y prolongar el tiempo de sangrado, siendo estos efectos aditivos con los de los anticoagulantes, fármacos trombolíticos o antiagregantes plaquetarios. Una notable excepción es la warfarina cuyos efectos no son potenciados por la indometacina. Pueden producirse importantes interacciones si la indometacina se administra con agentes antitumorales mielosupresores, globulina anti-timocito y cloruro de estroncio

La administración de cidofovir concomitantemente con AINES está contraindicada debido a un posible incremento de la nefrotoxicidad. Antes de iniciar un tratamiento con cidofovir se deben retirar los AINES, incluyendo la indometacina al menos con una semana de anterioridad. Igualmente los antibióticos aminoglucósidos pueden ver aumentada su nefrotoxicidad, habiéndose observado en niños prematuros con ductus arteriosus patente que la administración de indometacina aumenta los niveles plasmáticos de la vancomicina y de los antibióticos aminoglucósidos.

Se han comunicado una intensificación de las reacciones adversas al haloperidol (p.ej. somnolencia) cuando la indometacina fue administrada. Se desconoce el mecanismo de esta interacción.

La indometacina reduce los efectos antihipertensivos de los beta-bloqueantes, debido a sus efectos sobre la síntesis renal de prostaglandinas. Sin embargo, la indometacina no afecta los efectos del timolol oftálmico sobre los ojos. De igual forma, la indometacina puede atenuar los efectos hipotensores de los diuréticos de asa y de las tiazidas, debido a que la inhibición de la síntesis de prostaglandinas interfiere con la excreción de sodio. Adicionalmente, la combinación de indometacina con triamterene ha producido ocasionalmente una fallo renal anúrico. Se recomienda no utilizar estos dos fármacos concomitantemente

En los neonatos con ductus arteriosus, la indometacina reduce el aclaramiento de digoxina aumentando las concentraciones plasmáticas de este digitálico. Aunque se desconoce la significancia clínica de esta interacción, debe considerarse una reducción de la dosis de digoxina si la indometacina se utiliza al mismo tiempo

La indometacina se une a las proteínas del plasma en un 99%, por lo que puede desplazar otros fármacos que también lo hacen como, por ejemplo, las sulfonilureas. Se recomienda la monitorización de la glucosa en los diabéticos tratados con antidiabéticos orales que reciban indometacina. Adicionalmente, algunos AINES pueden potenciar los efectos hipoglucemiantes debido a la influencia de las prostaglandinas sobre el metabolismo de la glucosa.

Los fármacos anti-inflamatorios no esteroídicos reducen el aclaramiento renal del litio, lo que puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de este fármaco con la correspondiente toxicidad. Se deberán reducir las dosis de esta antidepresivo cuando se prescriba la indometacina. De igual forma, los AINES reducen el aclaramiento renal de metotrexato pudiendo ocasionar serias reacciones adversas por las elevadas concentraciones de este fármaco. Sin embargo, si se utilizan dosis bajas de metotrexato, su administración concomitantemente con indometacina puede ser beneficiosa en algunos casos (p.ej en la artritis reumatoide)

El uso combinado de indometacina con ciclosporina puede ocasionar azoemia incluso sin que aumenten las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Se cree que este efecto se debe a que la indometacina interfiere con las prostaglandinas renales que protegen al riñón de la vasoconstricción inducida por la ciclosporina

El probenecid reduce el aclaramiento de la indometacina, posiblemente al interferir con su secreción tubular renal y con su eliminación biliar. Por su parte, la indometacina no parece afectar el efecto uricosúrico del probenecid

Algunos hallazgos preclínicos sugieren que los fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, incluyendo la indometacina, pueden reducir la eficacia de la terapia fotodinámica con porfímero o verteporfina

La indometacina puede anular los efectos antihipertensivos del captopril, al antagonizar la vasodilatación producida por las prostaglandinas. Sin embargo no interfiere con los efectos hipotensores de otros inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, debido a que estos fármacos carecen el grupo tiol del captopril que parece ser el responsable del efecto estimulante sobre las prostaglandinas que este fármaco muestra. Sin embargo, en algunos pacientes con la función renal comprometida, la administración concomitante de indometacina e inhibidores de la ECA (p.ej. enalapril o lisinopril) puede deteriorar aún más la función renal. Aunque estos efectos suelen ser reversibles, se recomienda la monitorización de la función renal y de la presión arterial si se administran concomitantemente indometacina e inhibidores de la ECA.

La administración de indometacina concomitantemente con alendronato aumenta en un 70% el riego de desarrollar una úlcera gástrica. Por el contrario, la administración de corticoides no aumenta el riesgo de una reacción adversa de tipo digestivo

Monografía del allium El ajo, Allium sativum, el jengibre, Zingiber officinale, y el ginkgo, Ginkgo biloba, también tienen efectos clínicos significativos sobre la agregación plaquetaria y puede hacer un riesgo potencial de hemorragias cuando estas plantas se usan con los AINES. Puede haber un riesgo de hemorragias cuando los AINES se utilizan con fármacos o plantas que ocasionan trombocitopenia debido a la disminución de la agregación plaquetaria.
 

REACCIONES ADVERSAS

Se han observado hemorragias intraventriculares en neonatos tratados con indometacina, aunque este problema también se presenta en algunos neonatos no tratados con este fármaco.

Durante el tratamiento con AINES, incluyendo la indometacina puede producirse una disfunción renal. Usualmente se produce azoemia aunque pueden producirse otros síndromes renales tales como necrosis papilar, síndrome nefrótico, hematuria, proteinuria y nefritis intersticial. Estas reacciones adversas usualmente aparecen a los pocos días de iniciarse el tratamiento, y suelen ser reversibles. Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar estos efectos adversos son los ancianos, los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, los pacientes tratados con diuréticos de asa o triamterene y los pacientes con una enfermedad renal preexistente. También puede ser una manifestación de un efecto renal la aparición de una hiperkaliemia o de una hiperuricemia.

Las gastritis, las hemorragias gastrointestinales, las perforaciones del tracto digestivo y las úlceras pépticas son frecuentes complicaciones de los tratamientos con indometacina. Lesiones gástricas o intestinales preexistentes pueden ser reactivadas por la indometacina, aunque no siempre los síntomas revelan la gravedad de la lesión. Se debe advertir a los pacientes acerca de la posibilidad de que se desarrollen lesiones gastrointestinales. Algunos autores son partidarios de administrar los AINES con misoprostol o con inhibidores de la bomba de protones (lansoprazol u omeprazol) para minimizar los efectos gástricos. Otros síntomas sobre el tracto digestivo como náuseas y vómitos, dolor abdominal o diarrea, pueden ser minimizados si la indometacina se administra con los alimentos.

Se han descrito efectos hematológicos adversos en menos del 1% de los pacientes tratados crónicamente con indometacina. Sin embargo, dado que estos efectos pueden ser potencialmente graves se recomienda realizar regularmente análisis de sangre. Algunas manifestaciones de la toxicidad hematológica incluyen hemólisis con anemia, pancitopenia, agranulocitosis y trombocitopenia

Las reacciones adversas sobre el sistema nervioso atribuidas a la indometacina son las cefaleas matutinas, somnolencia y mareos. Estas reacciones suelen estar relacionadas con la dosis y, si persisten, se debe discontinuar la indometacina

Se ha observado retinopatía (fibroplasia retroléntica) en algunos neonatos tratados con indometacina, aunque esta condición también se observa en neonatos no tratados (retinopatia de la prematuridad). Otros efectos secundarios oftálmicos, que se presentan en menos del 1% de los pacientes incluyen visión borrosa, depósitos intraepiteliales corneales y alteraciones de la retina

El rash maculopapular la urticaria son reacciones adversas que se presentan en 1-3% de los pacientes. Otras reacciones adversas dermatológicas menos frecuentes son el rash ampolloso, vasculitis y necrólisis epidérmica tóxica

PRESENTACION

  • INACID, cáps 25 mg, sup. 50 y 100 mg. Vial liofilizado 1 mg/vial URIACH
  • INDOLGINA, cáps 35 mg, sup 50 y 100 mg . URIACH
 

REFERENCIAS

  • Amin SB, Sinkin RA, Glantz JC. Metaanalysis of the effect of antenatal indomethacin on neonatal outcomes Am J Obstet Gynecol . 2007 Nov;197(5):486.e1-10 [Texto completo]
  • Tan TC, Devendra K, Tan LK, Tan HK.Tocolytic treatment for the management of preterm labour: a systematic review. Singapore Med J . 2006 May;47(5):361-6. Review. [Texto completo]
  • Abhyankar S, Salvi VS. Indomethacin therapy in hydramnios. J Postgrad Med . 2000 Jul-Sep;46(3):176-8 [Texto completo]
  • Beers MH. Explicit criteria for determining potential inappropriate medication use by the elderly: an update. Arch Intern Med 1997;157:1531—6.
 

Monografía creada el 1 de Marzo de 2010.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

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