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ILOPROST
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DESCRIPCION
El iloprost
es un an�logo de la prostaciclina. Se han observado los siguientes efectos
farmacol�gicos: inhibici�n de la agregaci�n, adherencia y liberaci�n
plaquetarias, dilataci�n de las arteriolas y v�nulas, aumento de la
densidad capilar y disminuci�n de la permeabilidad vascular aumentada
en la microcirculaci�n; activaci�n de la fibrin�lisis, inhibici�n de
la adherencia y migraci�n de los leucocitos tras lesi�n endotelial y
disminuci�n de la liberaci�n de radicales de ox�geno libres.
Mecanismo
de acción: se desconoce el mecanismo de acci�n exacto.
En los ensayos cl�nicos realizados en pacientes con enfermedad arterial
oclusiva grave, donde se evalu� la tasa de amputaciones importantes
durante un per�odo de seguimiento postratamiento de 6 meses, se observ�
una disminuci�n en el porcentaje de pacientes tratados con iloprost
que necesitaron la realizaci�n de una amputaci�n importante en comparaci�n
con los pacientes tratados con placebo, con un riesgo relativo de 0,5
[IC: 95% (0,31-0,82)]. En relaci�n con la mejor�a, curaci�n de las �lceras
y alivio del dolor, se observaron en los diferentes ensayos cl�nicos
realizados tasas de mejor�a entre el 15,4% al 58,2% de los pacientes
tratados con iloprost, frente al 7,0 y el 39% de los pacientes tratados
con placebo. La curaci�n completa de las �lceras se observ� en el 11,6%
y el 7,5% de los pacientes tratados con iloprost y placebo respectivamente.
Cuando se evalu� la tasa de curaci�n de las �lceras mediante planimetr�a,
se observ� una tasa de curaci�n del 42% en los pacientes tratados con
iloprost, frente al 25% de los pacientes tratados con naftodrofuril.
El alivio completo del dolor se observ� en el 50% y el 36,5% de los
pacientes tratados con iloprost y naftodrofuril respectivamente, observ�ndose
en los ensayos cl�nicos comparativos frente a placebo mejor�a entre
el 11,7% -52,9% de los pacientes tratados con iloprost, frente al 5,6%-36,5%
de los pacientes tratados con placebo.
Propiedades
farmacocin�ticas: El f�rmaco alcanza el equilibrio en el plasma
ya a los 10-20 min. del inicio de la infusi�n intravenosa, guardando
dicho nivel una relaci�n lineal con la velocidad de perfusi�n. Con una
velocidad de infusi�n de 3 ng/ kg/min. se obtienen niveles plasm�ticos
de alrededor de 135+24 pg/ml. La concentraci�n plasm�tica de iloprost
desciende enseguida tras finalizar la infusi�n debido a que se metaboliza
r�pidamente. El aclaramiento metab�lico de la sustancia desde el plasma
es de 20+5 ml/kg/min. La semivida de la fase terminal de eliminaci�n
plasm�tica es de 0,5 horas, por lo que la concentraci�n desciende hasta
menos del 10% de la concentraci�n de equilibrio a las dos horas despu�s
del final de la infusi�n.
Las caracter�sticas
farmacocin�ticas del iloprost son independientes de la edad o el sexo
de los pacientes. Sin embargo, en los pacientes con cirrosis hep�tica,
y en los que presentan insuficiencia renal cr�nica que precisan di�lisis,
el aclaramiento de iloprost es 2-4 veces menor. Es improbable que aparezcan
interacciones farmacol�gicas por la uni�n a las prote�nas plasm�ticas,
dado que la mayor parte del iloprost se une a la alb�mina plasm�tica
(uni�n a prote�nas: 60%), y s�lo se alcanzan concentraciones muy bajas
de iloprost libre. Tambi�n es muy improbable que el tratamiento con
iloprost modifique la biotransformaci�n de otros f�rmacos, debido a
las v�as metab�licas implicadas y a que la dosis absoluta es baja.
El iloprost
se metaboliza principalmente mediante la betaoxidaci�n de la cadena
lateral carbox�lica. No se elimina ninguna fracci�n de la sustancia
sin modificar. El metabolito principal es el tetranoriloprost presente
en la orina en forma libre, y conjugada como 4 diastereois�meros. El
tetranoriloprost carece de actividad farmacol�gica. El 80% de los metabolitos
del iloprost se excretan por v�a renal, y el 20% con la bilis. Los metabolitos
se eliminan en el plasma y la orina en dos fases, para las que se han
calculado semividas de 2-5 horas (plasma), y de 2-18 horas (orina).
El iloprost presenta una biodisponibilidad del 100% tras su administraci�n
intravenosa.
Toxicidad:
a la vista de los estudios realizados en animales, el riesgo de toxicidad
aguda en los seres humanos parece ser escaso, si se tiene en cuenta
la dosis total que se administra a los pacientes durante el tratamiento
y la cantidad de sustancia que contiene cada ampolla, en especial si
se considera que la preparaci�n se administra s�lo en el medio cl�nico.
En los estudios sobre toxicidad sist�mica en los que se administr� una
infusi�n IV repetida (continua), se produjo un ligero descenso de la
presi�n arterial a dosis superiores a 14 ng/min., y s�lo aparecieron
efectos secundarios graves (hipotensi�n, alteraci�n de la funci�n respiratoria)
despu�s de la administraci�n de dosis muy elevadas (dos �rdenes de magnitud
de la dosis terap�utica). Los estudios realizados in vitro e in vivo
sobre los efectos genot�xicos no han aportado ninguna prueba sobre el
potencial mutag�nico del f�rmaco.
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INDICACIONES
Y POSOLOGIA
Tratamiento
de la tromboange�tis obliterante avanzada (enfermedad de Buerger) con
isquemia grave de las extremidades en los casos en que no est� indicada
la revascularizaci�n.
Tratamiento
de los pacientes con enfermedad arterial perif�rica oclusiva grave,
particularmente en aquellos casos con riesgo de amputaci�n y en los
que la cirug�a o la angioplastia no es posible.
Tratamiento de los pacientes con fen�meno de Raynaud grave e invalidante
que no responden a otras medidas terap�uticas.
El Iloprost
s�lo debe emplearse en hospitales y centros sanitarios debidamente equipados
y bajo vigilancia estricta. iloprost se administra como infusi�n intravenosa
despu�s de diluirlo, seg�n Instrucciones de uso y manipulaci�n. La dosis
se ajusta en funci�n de la tolerancia individual dentro de los l�mites
de 0,5 a 2,0 ng de iloprost/kg de peso corporal/min. durante seis horas
cada d�a. La duraci�n m�xima del tratamiento es de cuatro semanas. A
menudo en el fen�meno de Raynaud son suficientes per�odos de tratamiento
m�s cortos (3 a 5 a�os) para conseguir una mejor�a durante varias semanas.
No se
ha estudiado la seguridad y la eficacia de iloprost para per�odos de
tratamiento superiores a 4 semanas, ni despu�s de ciclos repetidos de
tratamiento. En general, la soluci�n preparada para infusi�n que contiene
0,2 mg de iloprost/ml se administra por v�a intravenosa durante 6 horas
cada d�a a trav�s de una vena perif�rica o de un cat�ter venoso central
mediante bomba de infusi�n.
Durante
los primeros 2-3 d�as se establece la dosis que tolera el paciente.
A tal efecto, el tratamiento debe iniciarse a una velocidad de infusi�n
de 10 ml/h. durante 30 minutos. Esta velocidad equivale a 0,5 ng/kg/min.
en un paciente de 65 kg de peso corporal. A continuaci�n la dosis aumenta
en intervalos de 10 ml/h. cada 30 minutos, aproximadamente hasta alcanzar
los 40 ml/h. (o 50 ml/h. si el paciente pesa m�s de 75 kg). Si aparecieran
efectos secundarios como cefalea y n�useas, o un descenso indeseado
de la presi�n arterial, se reducir� la velocidad de infusi�n hasta establecer
la dosis tolerada. Si los efectos adversos son graves, debe interrumpirse
la infusi�n. Posteriormente se continuar� el tratamiento (como m�ximo
hasta cuatro semanas) con la dosis tolerada establecida durante los
primeros 2-3 d�as. Se deben registrar la presi�n arterial y la frecuencia
card�aca al inicio de la infusi�n y despu�s de cada aumento de la dosis.
Se debe
tener en cuenta que, en los pacientes con insuficiencia renal que precisen
di�lisis, y en los que presenten cirrosis hep�tica es probable que la
menor eliminaci�n produzca un aumento de la concentraci�n plasm�tica
de iloprost. En estos pacientes es necesario reducir la dosis (p. ej.,
a la mitad de la dosis recomendada).
No se
recomienda realizar infusi�n continua durante varios d�as, dada la posibilidad
de que aparezca taquifilaxia sobre los efectos plaquetarios o de que
se produzca un efecto de rebote con hiperagregabilidad plaquetaria al
final del tratamiento, aunque no se han comunicado complicaciones cl�nicas
asociadas a estos fen�menos. En el caso de que se utilice una bomba
de infusi�n dotada de una jeringa de inyecci�n de 50 ml, el contenido
de una ampolla de 0,5 ml de iloprost se diluye en 25 ml de suero fisiol�gico
o suero glucosado al 5%, ambos est�riles. En el caso de que se administre
una concentraci�n de iloprost de 2 mg/ml, la velocidad de infusi�n,
seg�n el esquema previo, debe ser de 1-5 ml/h.
CONTRAINDICACIONES
Y ADVERTENCIAS
El iloprost está contraindicado en el embarazo,
lactancia, hipersensibilidad a los componentes del preparado. Las enfermedades
en las que los efectos de iloprostsobre las plaquetas puedan aumentar
el riesgo de hemorragia (p. ej., �lceras p�pticas activas, traumatismos,
hemorragia intracraneal). En la cardiopat�a coronaria grave o angina inestable,
infarto de miocardio en los �ltimos seis meses, insuficiencia card�aca
congestiva aguda o cr�nica (clases II-IV de la NYHA), arritmias de significaci�n
pron�stica, sospecha de congesti�n pulmonar.
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El ilosprost
se clasifica dentro de la categoria C de riesgo en el embarazo. El ilosprost
ha mostrado ser teratogénico en las ratas. No se han realizado
estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El iloprost
no se debe utilizar durante el embarazo a menos que los beneficios para
la madre sean superiores al riesgo para el feto
En los
estudios de toxicidad del desarrollo en ratas Wistar Han-embarazadas,
la administración intravenosa continua de iloprost a una dosis
de 0,01 mg/kg al día condujo a un dedos más cortos de
la extremidad torácica en los fetos y crías. En estudios
comparables en embarazadas ratas Sprague-Dawley que recibieron clatrato
de iloprost (13% iloprost en peso) por vía oral en dosis de hasta
50 mg/kg/ día, en conejas preñadas a dosis intravenosas
de hasta 0,5 mg/kg/día, y en monas embarazadas en dosis de hasta
0,04 mg / kg / día, no se observaron tales anomalías digitales
u otras anormalidades estructurales en los fetos / crías. Sin
embargo, en las grávidas ratas Sprague-Dawley, el clatrato de
iloprost (13% iloprost) aumentó significativamente el número
de fetos no viables cuandos se administraron dosis orales tóxicas
a la madre de 250 mg/kg/día.
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No se
debe retrasar la intervenci�n quir�rgica en los pacientes que precisen
una amputaci�n urgente (p. ej., en caso de gangrena infectada). Debe
advertirse encarecidamente a los pacientes la necesidad de dejar de
fumar. Hay que tener un cuidado especial en los pacientes hipotensos
para evitar que se produzca una hipotensi�n a�n mayor. Se debe tener
en cuenta la aparici�n de hipotensi�n ortost�tica en algunos pacientes
que pasan de una posici�n de dec�bito supino a una posici�n de bipedestaci�n,
despu�s de finalizada la infusi�n. Iloprost s�lo se debe utilizar despu�s
de su disoluci�n. Dada la posibilidad de incompatibilidades, no se debe
a�adir ning�n otro f�rmaco a la soluci�n diluida lista para su uso.
La extravasaci�n paravascular de la soluci�n de Iloprost puede provocar
alteraciones locales en el lugar de inyecci�n. Deben evitarse la ingesti�n
oral del preparado y su contacto con las mucosas. Si entra en contacto
con la piel, iloprost puede producir un eritema de larga duraci�n, aunque
indoloro. Por tanto, deben tomarse las precauciones adecuadas para evitar
el contacto de iloprost con la piel. De producirse, la zona afectada
debe lavarse inmediatamente con abundante agua o suero fisiol�gico.
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INTERACCIONES
En los
estudios farmacol�gicos realizados en animales, el iloprost ha demostrado
tener un efecto aditivo sobre la actividad antihipertensiva de los betabloqueantes,
los antagonistas del calcio y los vasodilatadores, as� como un efecto
potenciador de la actividad antihipertensiva de los inhibidores de la
ECA. Estos hallazgos no han podido confirmarse en voluntarios humanos.
Si aparece una hipotensi�n importante, puede corregirse disminuyendo
la dosis de iloprost.
En experimentos
realizados en animales, el efecto vasodilatador de iloprost se aten�a
cuando los animales reciben tratamiento previo con glucocorticoides,
mientras que el efecto inhibidor de la agregaci�n plaquetaria no se
ve afectado. En la actualidad se desconoce la importancia de este hallazgo
en relaci�n con la administraci�n del preparado al ser humano.
Dado
que el iloprost inhibe la funci�n plaquetaria, su uso con heparina o
anticoagulantes cumar�nicos, que afectan a otros mecanismos hemost�ticos,
en teor�a, puede aumentar el riesgo de hemorragia. Si se produce hemorragia,
debe detenerse la infusi�n de iloprost. El iloprost tiene un efecto
aditivo o superaditivo sobre la funci�n plaquetaria cuando se administra
con otros inhibidores de la agregaci�n plaquetaria (�cido acetilsalic�lico
u otros antiinflamatorios no esteroideos, e inhibidores de la fosfodiesterasa
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REACCIONES
ADVERSAS
Las reacciones
adversas observadas con mayor frecuencia cuando se utiliza la dosis
especificada son la rubefacci�n facial y la cefalea. Durante la infusi�n
prolongada pueden aparecer malestar general, n�useas, v�mitos, dolores
espasm�dicos abdominales, diarrea, sudoraci�n, sensaci�n de calor y
debilidad. Se ha observado dolor en la extremidad afectada, parestesia,
cansancio, hipertermia, fiebre, escalofr�os, estados de confusi�n, apat�a,
sedaci�n, agitaci�n, descenso o elevaci�n de la presi�n arterial, taquicardia,
arritmia, extras�stoles e inquietud. Por lo general, todos los efectos
secundarios desaparecen con rapidez tras la disminuci�n de la dosis.
Pueden aparecer artralgias y reacciones al�rgicas. Se han comunicado
casos aislados de disnea y asma bronquial, as� como casos individuales
de edema pulmonar o insuficiencia card�aca aguda en pacientes ancianos
con arteriosclerosis avanzada. Puede aparecer eritema y dolor en el
punto de infusi�n. En algunos casos, la vasodilataci�n cut�nea puede
dar lugar a la aparici�n de un eritema lineal sobre la vena en la que
se administra la infusi�n. El iloprost puede causar angor, en especial
en los pacientes con cardiopat�a coronaria. En algunos casos aislados
se han comunicado episodios de hipotensi�n con la utilizaci�n de dosis
bajas de Iloprost.
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PRESENTACION
ILOMEDIN
Sol. para infusi�n 0,067 mg 2000 SCHERING ESPA�A
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REFERENCIAS
- Anonymous.
Two randomised and placebo-controlled studies of an oral prostacyclin
analogue (Iloprost) in severe leg ischaemia. The Oral Iloprost in
severe Leg Ischaemia Study Group. Eur J Vasc Endovasc Surg 2000
Oct 20:4 358-62
- Cozzolino
D, Coppola L, Masi S, Salvatore T, Sasso FC, De Lucia D, Gentile S,
Torella R. Short- and long-term treatments with iloprost in diabetic
patients with peripheral vascular disease: effects on the cardiovascular
risk factor plasminogen activator inhibitor type-1. Eur J Clin
Pharmacol 1999 Sep 55:7 491-7
- Arosio
E, Sardina M, Prior M, De Marchi S, Zannoni M, Bianchini C Clinical
and circulatory effects of Iloprost either administered for 1 week
or 4 weeks in patients with peripheral obstructive arterial disease
at Leriche-Fontaine stage III. Eur Rev Med Pharmacol Sci
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- Chomard
D, Habault P, Ledemeney M, Haon C. Prognostic aspects of TcPO2 in
iloprost treatment as an alternative to amputation. Angiology
1999 Apr 50:4 283-8
-
Black CM, Halkier-Sorensen L, Belch JJ, Ullman S, Madhok R, Smit AJ,
Banga JD, Watson HR. Oral iloprost in Raynaud's phenomenon secondary
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study. Br J Rheumatol 1998 Sep 37:9 952-60
- Anonymous Oral
iloprost in the treatment of thromboangiitis obliterans (Buerger's
disease): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. The
European TAO Study Group. Eur J Vasc Endovasc Surg 1998
Apr 15:4 300-7
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Monografía
revisada el 26 de Enero de 2010.Equipo de redacci�n de IQB (Centro colaborador de La Administraci�n Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnolog�a M�dica -ANMAT - Argentina).
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