GLIMEPIRIDA + MEFORMINA EN VADEMECUM

GLIMEPIRIDA + METFORMINA

DESCRIPCION

La asociación glimepirida + metformina (G+M) combina dos fármacos antidiabéticos orales que actúan mediante mecanismos diferentes. Se utiliza para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 no adecuadamente controlados con cada uno de los fármacos en monoterapia.

Mecanismo de acción: La combinación fija de estos dos medicamentos proporciona por mecanismos de acción diferentes, los siguientes efectos favorables: la glimepirida aumenta el número de receptores a la insulina, lo que conduce a una reducción de la hiperinsulinemia y de la resistencia a la insulina. Igualmente la glimepirida aumenta la sensibilidad de las células b al estímulo de la glucosa, favoreciendo con ello la síntesis y secreción de insulina endógena. Por su parte, la metformina por no actuar en páncreas no aumenta el nivel de insulina, disminuye la gluconeogénesis y la producción de glucosa hepática a la vez que propicia una mejor utilización de la glucosa a nivel periférico.

La glimepirida cierra los canales de potasio (K+) dependientes de ATP de las células b vía una unión proteica. La membrana se despolariza y proporciona la señal a los canales de calcio (Ca2+) voltaje dependientes para que se abran y permitan la entrada de iones de calcio. El incremento en la concentración intracelular de calcio dispara la secreción de insulina. Por otra parte el aumento de calcio en el citosol activa un segundo tipo de canal de potasio, el canal de potasio dependiente de calcio (Ca2+) el cual abre y causa repolarización; esto favorece el cierre de los canales de calcio, para que se reinicie el ciclo.

Aunque el mecanismo de acción de metformina no está totalmente aclarado, se sabe que incrementa la unión de la insulina a sus receptores y potencializa la acción de ella a nivel celular. El efecto consistente y directo de metformina en el transporte de glucosa está reforzado a nivel del músculo esquelético, al incrementar el transporte intracelular de la glucosa. Como los músculos esqueléticos son cualitativamente los más importantes utilizadores de glucosa y los más sensibles de los tejidos periféricos a la insulina, se sugiere que el efecto hipoglucémico de la metformina está mediado vía el aumento de la utilización de la glucosa por los músculos esqueléticos.

Con la administración de glimepirida por periodos prolongados se logran descensos sostenidos de la glucosa periférica, lo que se traduce en una mejoría en la función de las células b pancreáticas y de la utilización de la glucosa por el tejido adiposo, hepático y muscular, que se ve reforzada por la acción de la metformina especialmente a nivel del tejido muscular a través de la vía anaeróbica por inhibición de las enzimas oxidativas. Los niveles altos de colesterol, triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad (LDL), secundarios al trastorno metabólico, son reducidos por acción de la metformina, la cual también aumenta la actividad fibrinolítica y disminuye la adhesividad plaquetaria; estos efectos coadyuvan a reducir los riesgos de complicaciones cardiovasculares tan frecuentes de observar en los pacientes diabéticos.

La metformina disminuye la absorción de glucosa a nivel intestinal a la vez que estimula el centro de la saciedad, lo que conduce a la disminución del peso corporal del paciente diabético con sobrepeso y ayuda a mantener el peso del diabético normopeso.

Farmacocinética: la glimepirida es completamente absorbida del tracto GI con una biodisponibilidad de 100% siendo sus efectos significativos desde la primera hora. La metformina se absorbe parcialmente en un lapso de 1 a 3 horas, con biodisponibilidad de 50 a 60%.

Después de una dpsis de 4 u 8 mg de glimepirida, se obtuvo Cmáx. promedio de 352 ± 222 ng/ml y 591 ± 232 ng/m, respectivamente en un Tmáx. de 2.5 horas. Para dosis múltiples, administradas durante 10 días, se reportaron cifras de Cmáx. de 309 ± 134 ng/ml (con 4 mg) y 578 ± 265 ng/ml (con 8 mg) en un Tmáx. de 2.8 horas.

Después de la administración oral única de 1 g de metformina a diabéticos tipo 2, los máximos niveles plasmáticos fueron 3.25 mg/ml y bajaron a menos de 0.1 mg/ml a las 24 horas posadministración. La glimepirida se liga a las proteínas plasmáticas en 99.5%, en tanto que la metformina lo hace en forma casi nula y una parte de ella se distribuye en los eritrocitos.

La glimepirida es extensamente metabolizada por el hígado produciendo 2 metabolitos. El citocromo C450 II C9 está involucrado con la formación del derivado ciclohexil-hidroximetil (activo) y éste posteriormente es biotransformado por enzimas citosólicas hacia el metabolito carboxi (inactivo). La metformina en cambio no se biotransforma.

El 63% de glimepirida se excreta por vía renal (casi todo como metabolitos) y el restante con la bilis (también casi en su totalidad como metabolitos). La metformina se elimina en forma inalterada en 90% por vía renal (secreción tubular), probablemente una pequeña cantidad sea eliminada por saliva.

La vida media (T1/2) de eliminación de la glimepirida es de 5 a 9 horas y la de sus metabolitos ciclohexil-hidroximetil de 3 horas y carboximetabolito de 5 horas. La T1/2 de eliminación en plasma de la metformina a dosis simple es de 1.5 a 6.2 horas, y a dosis múltiple se incrementó a 19.8 horas.

Por otra parte la T1/2 de eliminación en sangre es de 17.6 horas, lo que sugiere que metformina se distribuye por los eritrocitos.

La metformina es removida en forma efectiva por hemodiálisis.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de la diabetes tipo 2 no adecuadamente controlada con cada uno de los fármacos en monoterapia:

Administración oral:

  • Adultos: la dosis inicial recomendada es la más baja (1 mg de glimepirida y 500 mg de metformina) realizando ajustes graduales para determinar la dosis mínima efectiva con la cual se consiga el control de la glucemia en cada paciente. Para establecer la dosis de mantenimiento, los ajustes de aumentos o disminuciones de la dosis se deben realizar cada 15 días y estarán basados en los resultados de las pruebas de laboratorio y la tolerancia. Una vez obtenido el control metabólico la eficacia debe ser evaluada con mediciones de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) cada 3 meses.

Es recomendable el monitoreo de la respuesta a través de la determinación de hemoglobina glucosilada (HbA1c), ya que ésta es mejor indicador del control glucémico a largo plazo que la glucemia en ayunas o posprandial.

Pacientes con insuficiencia renal: Reducir en 50% la dosis diaria normal de la asociación G+M y en la misma proporción se hará el aumento o disminución cada 15 días, previa determinación de glucemia y valoración del funcionamiento renal.

La glimepirida es extensamente metabolizada en el hígado, y, por lo tanto en pacientes con insuficiencia leve, se debe iniciar el tratamiento con la mitad de la dosis normal. Los ajustes de la dosis tendran lugar en función de los valores de la glucemia.

 

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La asociacion glimepirida/metformina está contraindica en pacientes con hipersensibilidad a la glimepirida y/o metformina, así como a otras sulfonilureas o biguanidas. También está contraindicada en la cetosis diabética, estados hipoglucémicos, insuficiencia hepática y/o renal severas.

Deben tomarse precauciones en todas aquellas patologías que cursen o provoquen un estado de hipoxia o estados hipermetabólicos como: edad avanzada, alteraciones cardiovasculares, cardiorrespiratorias, infecciones serias (bacteriemias, septicemias, neumopatías), traumas, fiebre, deshidratación e insuficiencia suprarrenal o embarazo.

Se recomienda suspender la administración del medicamento 48 horas antes de efectuar un estudio radiológico en el que se utilice un contraste yodado, y reanudar su administración 48 horas después de haberlo terminado, a fin de prevenir una lactacidosis.

 

 

INTERACCIONES

Las interacciones medicamentosas que se presentan con G+M son compartidas por otras sulfonilureas y biguanidas.

Medicamentos que potencializan la acción hipoglucemiante: Acido tiótico, antiinflamatorios no esteroideos, b-bloqueadores adrenérgicos, biguanidas, bezafibrato, clofibrato, cloranfenicol, ciclofosfamida, esteroides anabolizantes, fenfluramina, fosfamida, fluconazol, fenilbutazona, fluoroquinolonas, gemfibrozil, insulina, inhibidores de la MAO, itraconazol, inhibidores de la ECA, miconazol, pentoxifilina parenteral (altas dosis), probenecid, sulfonilureas hipoglucemiantes, sulfametoxazol, sulfatiazol, sulfisoxazol, sulfadiacina, sulfonamida, sulfinpirazona, salicilatos y tetraciclinas.

Medicamentos que disminuyen la acción hipoglucemiante: Acido nicotínico (altas dosis), acetazolamida, inhibidores de canales de calcio, barbitúricos, corticoides, clonidina, estrógenos, fenotiazina y derivados, glucagón, gestágenos, hormonas tiroideas, isoniacida, laxantes (altas dosis), rifampicina, simpaticomiméticos, tiazidas y otros saluréticos.

Otras interacciones medicamentosas: Los fármacos catiónicos compiten con metformina por la secreción renal tubular (cimetidina, ranitidina, amilorida, digoxina, morfina, quinina, quinidina, triamtereno, trimetoprim y vancomicina) aumentando la concentración de metformina.

Los inhibidores de los receptores histamínicos H2 pueden potencializar o disminuir el efecto hipoglucemiante.

La ingesta de bebidas alcohólicas con medicamentos sulfonilureicos o biguanídicos pueden provocar una reacción disulfirámica, independientemente de que pueden potencializar o disminuir el efecto hipoglucémico de ellos.

El efecto de los anticoagulantes y los fibrinolíticos son potencializados por la metformina.

 

 

REACCIONES ADVERSAS

La asociación G+M es un medicamento bien tolerado, Las reacciones secundarias guardan relación directa con la dosis, son transitorias y responden a la reducción de la dosis o a la suspensión del medicamento. Al igual que con otros hipoglucemiantes orales, algunos efectos secundarios debidos a hipersensibilidad o a un exceso de actividad, pueden ser severos.

Las reacciones gastrointestinales son las más frecuentes y consisten en náusea, vómito, sensación de plenitud, pirosis, anorexia, diarrea y sabor amargo o metálico, que a menudo se corrigen al fraccionar la dosis diaria en dos tomas. En raras ocasiones puede ocurrir ictericia colestásica, debiéndose en este caso suspender la medicación.

La acidosis láctica por metformina generalmente solo tiene lugar cuando existen factores de riesgo preexistentes (insuficiencia renal, enfermedad hepática, alcoholismo, infección intercurrente o insuficiencia cardiopulmonar) que condicionan impedimento de adecuada perfusión de los tejidos o eliminación reducida de lactatos.

Se han descrito prurito, eritema, urticaria y lesiones maculopapulares. Todas ellas son por lo general transitorias y de escasa magnitud, que frecuentemente desaparecen durante el tratamiento. En algunos casos esporádicos se hace necesario suspender el medicamento.

Las reacciones hematológicas mas frecuentes son disminución de la agregación plaquetaria e incremento del tiempo de coagulación, si bien también se han descrito casos esporádicos de leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia hemolítica, anemia aplásica y pancitopenia, fundamentalmente por su componente sulfonilureico.

Se ha reportado esporádicamente una reducción de la absorción de vitamina B12 en diabéticos tratados con metformina por lapsos mayores de 2 años, la que puede causar anemia megaloblástica. Por ello, se recomienda en los pacientes que sean tratados por periodos prolongados, determinación sérica de vitamina B12 y biometría hemática.

La insulina y y los antidiabéticos, incluyendo las sulfonilureas pueden causar hipoglucemia, propiciando la liberación de catecolaminas, lo que a su vez puede desencadenar crisis de angor y arritmias.

Las sulfonilureas como la glimepirida al inicio de la terapia pueden elevar en forma transitoria la creatinina, la fosfatasa alcalina, la SGOT y la SGPT.

La metformina eleva el tiempo de coagulación y disminuye la agregación plaquetaria.

 

 
 

PRESENTACIONES

METGLITAL, comp 1/500; 2/1000 y 4/1000 de glimepirida/metformina

 

 

REFERENCIAS

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Monografía revisada el 30 de junio de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
   
 
 

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