GLOBULINA ANTI-TIMOCITO

   

DESCRIPCION

La inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos es un inmunosupresor selectivo que actúa sobre los linfocitos T, y en consecuencia, impide que estos ejerzan su efecto inmunológico. La globulina anti-timocito se utiliza para reducir el riesgo de rechazo en los trasplantes.

Mecanismo de acción: la globulina anti-timocito produce la depleción linfocitaria, reconociendo la mayoría de las moléculas involucradas en la cascada de activación de los linfocitos T durante el rechazo del injerto, como CD2, CD3, CD4, CD8, CD11, CD18, CD25, HLA-DR y HLA clase 1. Los linfocitos T son eliminados de la circulación mediante lisis dependiente del complemento y más aún por un mecanismo de opsonización Fc-dependiente, a través del sistema de células monocitofagocitarias.

La inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos, además de su efecto de depleción de linfocitos T, estimula otras respuestas de la función linfocitaria relacionadas con su actividad inmunosupresora.

In vitro, en una concentración del orden de 0.1 mg/ml, la globulina anti-timocitoctiva los linfocitos T y estimula su proliferación (así como las dos subpoblaciones CD4+ y CD8+) con síntesis de IL-2 y IFN-g y expresión de CD25. Esta actividad mitogénica incluye principalmente la vía CD2. A concentraciones más altas, la inmunoglobulina antitimocito inhibe las respuestas proliferativas linfocitarias a otros mitógenos, con bloqueo postranscripcional de la síntesis de IFN-g y CD25, pero sin reducción de la secreción de la IL-2.

La globulina anti-timocito no activa los linfocitos B in vitro. Además, el bajo riesgo de desarrollo de linfomas de células B observados en los pacientes tratados con este fármaco se puede explicar mediante los siguientes mecanismos:

  • 1. Ausencia de activación de los linfocitos B por lo cual no se diferencian en plasmocitos.
  • 2. Actividad antiproliferativa hacia los linfocitos B y algunas cepas de células linfoblastoides.

Durante la inmunosupresión en los trasplantes, los pacientes tratados con globulina antitimocito presentan una linfopenia profunda (definida como depleción superior a 50% de su valor basal), desde el primer día después del comienzo del tratamiento. Esta linfopenia persiste a lo largo del tratamiento y aún después del mismo (en promedio, alrededor de 40% de los pacientes recuperan mas de 50% del recuento Iinfocitario inicial al cabo de tres meses).

La monitorización de las subpoblaciones linfocitarias (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19, CD25), confirma el amplio espectro de especificidad de la globulina anti-timocito frente a los linfocitos T. Durante las dos primeras semanas de tratamiento, el recuento absoluto de todas las subpoblaciones, con excepción de los linfocitos B y los monocitos, muestra una depleción muy importante (superior a 85% para las CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 y CD57).

Al comenzar el tratamiento, los monocitos sufren una depleción de menor magnitud. Los linfocitos B prácticamente no se ven afectados. La mayoría de las subpoblaciones recupera más de 50% de su valor inicial antes del segundo mes. La depleción de linfocitos CD4 persiste durante mucho tiempo y es posible observarla todavía a los seis meses, lo que invierte el índice CD4/CD8.

Farmacocinética: después de una primera perfusión de 1.25 mg/kg de globulina anti-timocito (en caso del trasplante renal), los niveles séricos de IgG de conejo varían entre 10 y 40 µg/ml. Los niveles séricos disminuyen de forma constante hasta la siguiente perfusión, con una vida media de eliminación estimada de 2 a 3 días.

Las concentraciones mínimas de IgG de conejo aumentan progresivamente alcanzando de 20 a 170 µg/ml, al final del tratamiento de 11 días. Posteriormente se observa una disminución progresiva al suspender la administración. Sin embargo, la IgG de conejo aún puede ser detectada en 80% de los pacientes al cabo de dos meses. Se ha observado una inmunización significativa contra la IgG de conejo en alrededor de 40% de los pacientes.

En la mayoría de los casos, esta inmunización se produce durante los primeros 15 días luego del inicio del tratamiento. Los pacientes que presentan inmunización igualmente muestran una disminución más rápida de las concentraciones mínimas de IgG de conejo.

Toxicidad: Los estudios de toxicidad por administración única y repetida no han demostrado una toxicidad específica de la globulina anti-timocito.

No se han realizado estudios de mutagenicidad, reproducción, o genotoxicidad con este fármaco.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Prevención y tratamiento de episodios de rechazo en trasplante renal, pancreático, hepático o cardíaco:

Administracion intravenosa

  • Adultos: 1 a 1.5 mg/kg/día durante 2 a 9 días luego del trasplante renal, pancreático o hepático y durante 2 a 5 días luego del trasplante de corazón, correspondiente a una dosis acumulativa de 2 a 7.5 mg/kg en caso de trasplante cardiaco y de 2 a 13.5 mg/kg para otros órganos.

Tratamiento del rechazo agudo de injertos:

Administración intravenosa:

  • Adultos: 1.5 mg/kg/día durante 3 a 14 días, correspondiente a una dosis acumulativa de 4.5 a 21 mg/kg.

Tratamiento de la aplasia medular:

Administración intravenosa:

  • Adultos: 2.5 a 3.5 mg/kg/día durante 5 días consecutivos, correspondiente a una dosis acumulativa de 12.5 a 17.5 mg/kg. La indicación de este medicamento en la aplasia medular no se ha establecido en ensayos clínicos controlados

Prevención de la enfermedad injerto contra huésped aguda y crónica:

Adminisytración intravenosa

  • Adultos: eEn caso de trasplante de injertos (médula ósea o células madre hematopoyéticas de sangre periférica) procedente de donantes emparentados con el paciente no HLA idénticos o de donantes no emparentados con el paciente HLA idénticos, en pacientes adultos se recomienda administrar globulina anti-timocito como tratamiento preliminar a razón de 2.5 mg/kg/día desde el día -4 hasta el día -2 o -1 correspondiente a una dosis acumulativa de 7.5 a 10 mg/kg.

En el caso de la enfermedad injerto contra huésped aguda resistentea los corticoides, la posología debe definirse en función de cada caso. Normalmente está comprendida entre 2 y 5 mg/kg/día durante 5 días.

Tratamiento del síndrome mielodisplásico

Administración intravenosa

  • Adultos: datos limitados sugieren una infusión de 3.75 mg/kg IV al día durante 5 días

Laglobulina anti-timocito humanos se administra habitualmente como parte de un protocolo terapéutico en combinación con varios agentes inmunodepresores.

Las dosis diarias necesarias de corticoides y antihistamínicos intravenosos deben administrarse antes de la perfusión de inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES: Y PRECAUCIONES

La globulina anti-timocito está contraindicada en las infecciones agudas en las que esté contraindicada cualquier inmunosupresión complementaria. También está contraindicada en pacientes con alergia conocida a las proteínas de conejo o a alguno de los componentes de la preparación.

La inmunoglobulina antitimocitos humanos de conejo debe utilizarse siempre bajo estricta supervisión médica hospitalaria.

Algunas reacciones adversas severas pueden estar relacionadas con la velocidad de perfusión. Debe respetarse siempre la velocidad de perfusión recomendada. Los pacientes deben ser cuidadosamente observados durante la perfusión. Debido al riesgo de reacciones de tipo de enfermedad del suero, deberán tomarse precauciones especiales en los pacientes que ya han recibido inmunoglobulinas de conejo.

En caso de aparición de reacciones adversas, puede disminuirse la velocidad de la perfusión o bien interrumpirla hasta que desaparezcan los síntomas.

En caso de producirse una reacción anafiláctica debe interrumpirse de manera inmediata y permanente la administración. En caso de reacción o shock anafiláctico, se instaurará el tratamiento sintomático adecuado para shock.

El recuento y la fórmula sanguínea deben continuarse durante dos semanas después de la interrupción del tratamiento. Debe observarse cuidadosamente el recuento de plaquetas en los pacientes que presentan trombocitopenia relativa inicial (< 150 x 10-9 plaquetas/L) y especialmente en los pacientes cardiacos trasplantados.

En caso de trasplante de órgano de considerarse una reducción de la posología cuando el recuento de plaquetas sea < 80 x10-9 plaquetas/L, o cuando el recuento de leucocitos sea < 2.5 x10-9 células/L. Si aparece trombocitopenia (< 50 x 10-9 células/L.) o leucopenia (< 1.5 x 10-9 células/L.) severa y persistente, deberá interrumpirse el tratamiento.

En los protocolos de acondicionamiento el riesgo infeccioso está claramente incrementado.Además, el riesgo de recidiva de la enfermedad maligna inicial aumenta. Por tanto, deben considerarse estos elementos.

En la aplasia medular, el tratamiento inmunosupresor aumenta el riesgo de infección (especialmente fúngica) aparte del de la aplasia misma.. Debe tener en cuenta el mayor riesgo de trastornos linfoproliferativos.

 

 
Clasificación de la FDA del riesgo en el embarazo

La globulina anti-timocito se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se ha establecido la inocuidad de la inmunoglobulina antitimocitos humanos de conejo durante el embarazo y la lactancia. Por consiguiente no debe prescribirse la globulina anti-timocitos humanos durante la lactancia o embarazo, salvo en casos de necesidad absoluta.

 

 
 

INTERACCIONES

Ciclosporina, tracolimus, micofenolato mofetil: Riesgo de inmunosupresión excesiva con riesgo de linfoproliferación.

Vacunas vivas atenuadas: Riesgo de enfermedad vacunal generalizada, eventualmente mortal. Este riesgo es mayor en los pacientes ya inmunodeprimidos por la enfermedad subyacente (aplasia medular).

La inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos puede inducir la formación de anticuerpos que reaccionan con otras inmunoglobulinas de conejo.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas observadas durante y después de una perfusión de globulina anti-timocito son reacciones adversas sistémicas que pueden manifestarse en forma de escalofríos, fiebre, hipotensión, taquicardia, vómitos, disnea. También se han observado reacciones adversas locales, como dolor en el lugar de la perfusión y tromboflebitis periférica.

Algunas reacciones alérgicas retardadas como enfermedad del suero (fiebre, prurito, erupción cutánea asociada a dolores, a dolores articulares o dolores musculares), pueden aparecer entre 7 y 15 días después del inicio del tratamiento. Las reacciones alérgicas graves inmediatamente son excepcionales.

Las reacciones adversas más frecuentes y más graves se producen después de la primera perfusión. El mecanismo de algunas de estas reacciones está asociado probablemente con una liberación de citocinas. La medicación previa con corticoides y antihistamínicos, la disminución de la velocidad de perfusión o la utilización de un volumen mayor de solvente (solución isotónica de cloruro sódico a 0.9% o de glucosa a 5%) pueden reducir la incidencia y la gravedad de algunas reacciones adversas.

Durante y después del tratamiento con inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos se han notificado efectos adversos asociados a la presencia de anticuerpos que inducen reacciones cruzadas, como neutropenia y trombocitopenia. Estas reacciones pueden producirse durante los dos primeros días del tratamiento o al finalizar la terapia. El mecanismo de estos efectos incluye la presencia de reacciones cruzadas de los anticuerpos con polinucleares neutrófilos o plaquetas. El monitoreo del recuento de leucocitos y de plaquetas permite reducir su gravedad y su frecuencia.

Durante y después del tratamiento con inmunoglobulinas de conejo antitimocitos humanos se han notificado efectos adversos asociados a una inmunosupresión excesiva, entre los cuales se encuentran las complicaciones infecciosas (bacterianas, fúngicas, virales y parasitarias), y algunos fenómenos neoplásicos malignos (particularmente síndrome linfoproliferativo). Es importante tener en cuenta que los tratamientos inmunosupresores asociados o administrados anteriormente pueden influir en la situación presente de inmunosupresión excesiva.

Existe un mayor riesgo de trastornos linfoproliferativos cuando se asocia con otros inmunosupresores.

En los protocolos de acondicionamiento el riesgo infeccioso relacionado con la administración de globulina anti-timocito está claramente incrementado.

 

 
 

PRESENTACION

TIMOGLOBULINA Caja con 1 frasco ámpula con polvo liofilizado

 

 
 

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  Monografía revisada el 18 de Julio de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
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