GALANTAMINA EN VADEMECUM

GALANTAMINA

Monografia de la Campanilla de las nieves

DESCRIPCION

La galantamina es un alcaloide natural, presente en algunas plantas, como el Galanthus nivalis (Campanilla de las nieves). Durante más de 30 años, este alcaloide ha sido utilizado en la ex Unión Soviética y otros países como agente anticurarizante en la anestesia y recientemente, su uso ha sido aprobado en el tratamiento del Alheimer. A diferencia de la tacrina, la galantamina no es hepatotóxica, aunque se requiren varias dosis al día para obtener una eficacia máxima y limitar sus efectos gastrointestinales. Aunque este fármaco no altera el deterioro progresivo de esta enfermedad degenerativa, si que mejora de forma significativa la función cognitiva en los pacientes con Alzheimer, siendo considerado como fármaco de primera elección. También se utiliza en el glaucoma, miasternia grave y neuritis.

Mecanismo de acción: los pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran una pautas de comportamiento (por ejemplo, disminución de la memoria y el aprendizaje) que están parcialmente relacionadas con déficits colinérgicos. Los defectos estructurales del SNC observados en la biopsia o examen post mortem incluyen lesiones colinérgicas en los núcleos que se proyectan desde el núcleo del cerebro anterior hasta la corteza cerebral y el hipocampo, que es la región específica involucrada con la función de la memoria. El sistema colinérgico es muy importante en el procesamiento atencional actuando como un modulador de aminoácidos excitadores (EAA) en la neurotransmisión.

Aunque actualmente no hay "cura" para la enfermedad de Alzheimer, la terapia con inhibidores de la colinesterasa está diseñado para compensar la pérdida de la función colinérgica presináptica y retardar el deterioro de la memoria y la capacidad de realizar funciones de la vida diaria. Este mecanismo requiere que las neuronas colinérgicas estén intactas. A mdida que la enfermedad de Alzheimer progresa, menos neuronas colinérgicas permanecen intactas, y los inhibidores de la colinesterasa se vuelven menos eficaces. La galantamina es un alcaloide terciario, y similar a la tacrina, donepezilo, y fisostigmina, que es un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa (AChE). Una única dosis oral de 10 mg da como resultado una inhibición de 39% de la AChE en 60 minutos en eritrocitos de los voluntarios sanos. Dado que la galantamina es terciari en su estructura, penetra en el SNC y puede inhibir la AChE del cerebro. La galantamina también mejora el efecto de la acetilcolina sobre los receptores nicotínicos, probablemente a través de la unión a un sitio alostérico del receptor. No hay evidencia que sugiera que el proceso de la enfermedad subyacente de la demencia se vea afectado por la administración de galantamina.

Farmacocinética: la galantamina se absorbe rápida y completamente tras la administración oral alcanzándose la concentración máxima en aproximadamente 1 hora. La biodisponibilidad de la tableta es lo mismo que una solución oral; biodisponibilidad es aproximadamente del 90%. La velocidad de absorción se retrasa por la administración con la comida; Sin embargo, el grado de absorción no se ve afectada. Se recomienda la administración con comida para limitar intolerancia al fármaco.

La unión a proteínas plasmáticas de galantamina es de 18% a concentraciones terapéuticamente relevantes. En la sangre entera, la galantamina se distribuye principalmente en las células de la sangre (aproximadamente 53%).

La galantamina no parece ser un inhibidor significativo de las enzimas microsomales hepáticas CYP450; sin embargo, se metaboliza parcialmente a través de este sistema. Están involucradas múltiples vías metabólicas y excreción renal en la eliminación de galantamina así que no hay un solo camino predominante. Las isoenzimas hepáticas CYP2D6 y CYP3A4 están implicadas en la formación de los metabolitos O-desmetilgalantamina y N-óxido-galantamina, respectivamente. La O-desmetilación, mediada por CYP2D6, es mayor en los metabolizadores rápidos de CYP2D6 que en los metabolizadores lentos. El análisis farmacocinético poblacional indican que existe una disminución del 25% en el aclaramiento medio en los metabolizadores pobres en comparación con los metabolizadores rápidos. Sin embargo, el ajuste de dosis no es necesario y en todos los casos la dosis del fármaco se valora individualmente en función de la tolerabilidad.

La semi-vida de eliminación es de unas 7 horas. Aproximadamente el 20% de la dosis se excreta por los riñones en 24 horas como galantamina inalterada. En los estudios de galantaminal radiomarcada por vía oral, la galantamina sin cambios y su glucurónido representaron la mayor parte de la radiactividad en plasma. En 7 días, se recuperó 93-99% de la radiactividad total, con alrededor de 95% en la orina y aproximadamente 5% en las heces.

Los resultados de los ensayos clínicos en pacientes con enfermedad de Alzheimer indican que las concentraciones séricas de galantamina son 30-40% más alto que en los adultos jóvenes sanos. El AUC y la semi-vida de la galantamina se incrementan en un 25% en pacientes con insuficiencia hepática moderada (es decir, Child-Pugh clase A y B). Los efectos sobre el metabolismo de las personas con insuficiencia hepática grave (es decir, Child-Pugh clase C, cirrosis) son desconocidos.

Después de una dosis única de 8 mg de galantamina, el AUC aumentó en un 37% y un 67% en los pacientes con insuficiencia renal moderada y grave, respectivamente, en comparación con los adultos normales. El fármaco debe evitarse en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 9 ml/min.

Toxicidad: en un estudio de carcinogénesis por vía oral, de 24 meses en ratas, se observó un aumento de adenocarcinomas del endometrio con las dosis 10 mg/kg/día y 30 mg/kg/díay (4 y 12 veces la máxima dosis recomendada). No se observaron cambios neoplásicos en las hembras tratadas con 2.5 mg/kg/día ni en los machos con todos los niveles de dosis.

La galantamina no fue carcinogénica en un estudio de 6 meses en ratones transgénicos (deficientes en P-53) con dosis de 20 mg/kg/día, o en un estudio de 24 meses con dosis orales de 10/mg/kg/díay (equivalent to the MRHD on a plasma AUC basis).

La galantamina fue negativa en la batería estandar de pruebas de mutagénesis in vitro o in vivo

No se observaron alteraciones en la fertilidad de las ratas con dosis de 16 mg/kg/día administradas desde los 14 días antes del apareamiento en las hembras y hasta los 60 días antes en los machos.

 

 
 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de los síntomas de la demencia leve a moderada asociada a la enfermedad de Alzheimer:

Administración oral:

  • Adultos: Inicialmente, 4 mg PO dos veces al día con comida. Si esta dosis es bien tolerada después de como mínimo de 4 semanas, la dosis puede aumentarse a 8 mg por vía oral dos veces al día. Un posterior aumento a 12 mg PO dos veces al día puede ser considerado después de al menos 4 semanas después de la dosis anterior, si bien tolerado. Sin embargo, el beneficio de 24 mg / día frente a 16 mg / día en los ensayos clínicos no ha sido estadísticamente significativo, y por otras paret resultó en una alta incidencia de intolerancia al fármaco y en la tasa de deserción y no aportó un beneficio terapéutico.

Si se producen eventos GI, suspender el tratamiento durante varias dosis y a continuación, reiniciar el tratamiendo al nivel de la última dosis bien tolerada. Si se interrumpe el tratamiento durante varios días, reiniciar con 4 mg PO dos veces al día y aumentando poco la dosis. Para alcanzar el máximo beneficio terapéutico los pacientes deberán mantenerse en su dosis máxima bien tolerada. Deben realizarse evaluaciones periódicas con el fin de confirmar un efecto terapéutico continuado.

Límites máximos de dosis:

  • Adultos: 24 mg / día PO.
  • Ancianos: PO 24 mg / día.
  • Adolescentes: No indicada
  • Niños: No indicada.

Las concentraciones plasmáticas de galantamina pueden aumentar en la insuficiencia hepática de moderada a severa. En pacientes con deterioro de la función hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7-9, Clase B), la dosis no debería superar los 16 mg/día. No debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C, puntuación > 10).

Pacientes con insuficiencia renal:

  • aclaramiento de creatinina > 70 ml / min: no es ncesario un ajuste de dosis.
  • ClCr 10-70 ml/min: Ajuste basado en la respuesta del paciente y la tolerancia; la dosis por lo general no debe exceder de 16 mg / día.
  • ClCr < 9 ml / min: Uso contraindicado.
  • La hemodiálisis intermitente: Uso contraindicado. No se sabe si la galantamina y / o sus metabolitos pueden ser removidos por hemodiálisis, diálisis peritoneal, o hemofiltración.

 
 

CONTRAINDICACIONES

La galatamina está contraindicada en pacientes que hayan demostrado hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación.

Aunque la retirada brusca de la galantamina no está asociada a un aumento de efectos adversos, se pierden todos sus efectos terapeúticos. En la insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) aumenta la biodisponibilidad y la semi-vida de la galantamina. De desconoce la influencia de la insuficiencia hepática más grave (clase C de Child-Pugh) sobre la farmacocinética de la galantamina, por lo que su uso en estos pacientes está desaconsejado.

Igualmente, el uso de la galantamina está contraindicado en casos de disfunción hepática o ictericia.

No se han estudiado los efectos de la galantamina en pacientes con insuficiencia renal grave, desaconsejándose su empleo si el aclaramiento de creatinina a es menor de 9 ml/min

El tratamiento con galantamina debe ser iniciado y supervisado por un profesional experimentado en el tratamiento de la demencia en la enfermedad de Alzheimer en los ancianos. El diagnóstico se debe llevar a cabo de acuerdo con la guías clínicas actuales y el tratamiento con galantamina solo se debe iniciar si el médico está en condiciones de monitorizar regularmente a sus pacientes. Aunque es normal que los pacientes con enfermedad de Alzheimer pierdan peso, los tratamientos con inhibidores de la colinesterasa, incluyendo la galantamina suele inducir anorexia y pérdida de peso. Durante el tratamiento con galantamina, el peso debe ser controlado periódicamente.

Pueden ocurrir mareos y somnolencia durante el tratamiento con galantamina. Por lo tanto, los pacientes deben ser advertidos sobre su participación en tareas que requieran vigilancia mental, como conducir o utilizar maquinaria hasta que sepa cómo le afectará el medicamento su cognición.

Debido a que la galantamina potencia las acciones de la acetilcolina, un aumento en la secreción de ácido gástrico debe ser previsto. Pueden producirse trastornos gastrointestinales, como náuseas y vómitos, especialmente al inicio del tratamiento y/o aumentar la dosis. Estos efectos adversos son más frecuentes en las mujeres, y pueden requerir reducción de la dosis o la suspensión temporal. Se debe tener cuidado en el tratamiento de pacientes con úlcera péptica activa o en pacientes predispuestos a esta condición. Los pacientes con antecedentes de úlcera péptica o de los que reciben AINEs simultáneamente deben ser estrechamente monitorizados para detectar síntomas de enfermedad gastrointestinal activo u oculto. Otros síntomas gastrointestinales, tales como diarrea, pueden aumentar mediante el uso de inhibidores de la colinesterasa. Los efectos colinérgicos también pueden exacerbar las condiciones que implican obstrucción gastrointestinal o íleo. En casos de hemorragia digestiva activa debe suspenderse el tratamiento con galantamina.

La galantamina se debe utilizar con precaución en pacientes con asma, EPOC, u otra enfermedad pulmonar de tipo obstructivo. La potenciación de los efectos de la acetilcolina por los agentes colinérgicos, como la galantamina, puede resultar en un aumento de la broncoconstricción y de la secreción bronquial. Los signos y síntomas respiratorios deben ser controlados en los pacientes con enfermedad pulmonar.

La galantamina se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad cardiaca, como el síndrome del seno enfermo, arritmias cardíacas graves o trastornos de la conducción cardíaca (por ejemplo, bloqueo sinoauricular, bloqueo AV). El aumento del tono vagal inducido por los colinérgicos puede producir bradicardia. También pueden exacerbar hipotensión o síncope. Los efectos vagotónicos de la galantamina pueden aumentar cuando se administra con otros medicamentos que se sabe causan bradicardia, tales como los beta-bloqueantes o la digoxina.

Los fármacos colinomiméticos pueden inducir o exacerbar una obstrucción del tracto urinario y/o vejiga. Se recomienda precaución cuando se administre galantamina a pacientes con predisposición a estos trastornos.

Aunque la actividad convulsiva es una posible manifestación de la enfermedad de Alzheimer, los colinérgicos también pueden inducir o exacerbar los ataques en estos pacientes. En general, se recomienda precaución cuando se administre galantamina a pacientes con predisposición a los trastornos convulsivos (por ejemplo, trauma en la cabeza, aumento de la presión intracraneal o condiciones metabólicas inestables). En los ensayos clínicos, no hubo un aumento en la incidencia de convulsiones con galantamina en comparación con el placebo.

El aumento de los efectos colinérgicos de la galantamina en el SNC puede exacerbar los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La galantamina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Se desconoce si la galantamina produce daño fetal o afecta la capacidad reproductora de las mujeres. Los estudios en animales ha demostrado un ligero descenso en el desarrollo fetal. Por lo tanto, no se recomienda el uso de la galantamina durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre justifiquen el posible riesgo para el feto. Se desconoce si la galantamina se excreta en la leche materna, por lo que no se debe administrar durante la lactancia

 

 
 

La galantamina es un inhibidor de la colinesterasa y por tanto es de esperar una relajación muscular exagerada durante la anestesia. Si se utiliza durante la cirugía, puede ocurrir una depresión respiratoria como consecuencia del bloqueo neuromuscular.

 

 
 

INTERACCIONES

Otros inhibidores de la colinesterasa (p.ej. el donazepilo, la tacrina, la rivastigmina) pueden producir efectos aditivos si se utilizan concomitantemente con la galantamina, y lo mismo puede ocurrir con los parasimpaticomiméticos como el betanecol. El aumento del tono del vago inducido por los inhibidores de la colinesterasa puede producir bradicardia, hipotensión o síncope. Teóricamente, los efectos vagotónicos de estos fármacos podrían ser incrementados por medicaciones que causan bradicardia como la digoxina o los beta-bloqueantes.

Aunque desde el punto de vista farmacocinético no hay interacciones entre la digoxina y la galantamina se ha descrito un caso de un voluntario sano que mostró un bloqueo cardíaco de segundo grado y bradicardia después de haber sido tratado con ambos fármacos.

Los anestésicos locales pueden antagonizar los efectos de los inhibidores de la colinesterasa al inhibir la transmisión neuronal en el músculo esquelético, especialmente cuando se usan dosis elevadas de los anestésicos. De igual forma, la galantamina puede aumentar de una forma exagerada la relajación muscular durante la anestesia general, pudiendo producirse una depresión respiratoria.

Los anti-inflamatorios no esteroídicos (AINEs) pueden potenciar los efectos adversos gastrointestinales de la galantamina. Aunque parece ser que los AINEs suprimen la actividad de la microglía, lo que reduce el progreso inflamatorio neurogenerativo que tiene lugar en la enfermedad de Alzheimer, por el momento no hay evidencia clínica de que la administración concomitante de AINEs y galantamina tenga algún efecto sobre la enfermedad de Alzheimer.

 

 
 

INTERACCIONES

La galantamina es metabolizada, al menos parcialmente mediante las enzimas hepáticas del citocromo P450 lo que sugiere que la terapia combinada con agentes que inhiban estas enzimas den como resultado efectos sinérgicos en la enfermedad de Alzheimer.

La biodisponibilidad de la galantamina se incrementa en un 40% cuando se administra conjuntamente con la paroxetina, un inhibidor CYP2D6. Puede ocurrir un aumento de los efectos secundarios colinérgicos, sobre todo náuseas y vómitos. Otros inhibidores de CYP2D6 que podrían potencialmente afectar a la tolerabilidad de la galantamina mediante el aumento de su biodisponibilidad incluyen amiodarona, etanol, fluoxetina, quinidina, ritonavir, y terbinafina.

En los estudios de interacción de fármacos en humanos, se observó que la cimetidina aumentaba la biodisponibilidad de la galantamina en aproximadamente un 16%. La ranitidina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la galanta-mina.

La CYP3A4 hepática es también parcialmente responsable del metabolismo de la galantamina. La biodisponibilidad de la galantamina aumenta un 30% y un 12% cuando se administra conjuntamente con los inhibidores del CYP3A4 ketoconazol y eritromicina, respectivamente. Puede ocurrir un aumento de los efectos secundarios colinérgicos, sobre todo náuseas y vómitos. Otros inhibidores de CYP3A4 que podría aumentar los niveles plasmáticos de galantamina incluyen amiodarona, los anti-retrovirales inhibidores de la proteasa, antifúngicos azoles sistémicos, cimetidina, diltiazem, fluoxetina, fluvoxamina, algunos macrólidos (por ejemplo, claritromicina, eritromicina y troleandomicina), nefazodona, quinina, verapamilo, y zafirlukast.

La sertralina y la paroxetina (ISRS) son inhibidores menores de CYP3A4 in vitro. Teniendo en cuenta el metabolismo parcial de la galantamina a través de la isoenzima CYP3A4, su eficacia podría reducirse en teoria por la administración concomitante de inductores del CYP3A4 tales como los barbitúricos, carbamazepina, fenitoína o fosfenitoína, oxcarbazepina, la pioglitazona, la rifabutina, la rifampina, la rifapentina, St. La hierba de San Juan, y troglitazona.

Los beneficios terapéuticos de la galantamina pueden ser disminuidos cuando se administra conjuntamente con los antimuscarínicos, antagonistas funcionales de los inhibidores de la colinesterasa.

Otros fármacos que presentan propiedades anticolinérgicas que potencialmente pueden interferir con la actividad del inhibidor de la colinesterasa son: amantadina, amoxapina, clozapina, ciclobenzaprina, difenoxilato, disopiramida, sedantes H1-bloqueantes, maprotilina, meclizina, mirtazapina, molindona, olanzapina, orfenadrina, fenotiazinas, prociclidina, quetiapina y antidepresivos tricíclicos.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

La mayoría de las reacciones adversas dosis-limitantes se deben a los efectos colinérgicos de la galantamina. Usualmente estas reaciones se manifiesta durante el período de ajuste de la dosis y se resuelven manteniendo el tratamiento. Con objeto de minimizar los efectos secundarios, se debe administrar la galantamina con la comida y con abundantes líquido. Las reacciones adversas más frecuentes son de tipo gastrointestinal.

Los síntomas gastrointestinales son algunas de las reacciones adversas más frecuentes de galantamina e incluyen dolor abdominal (5%), diarrea (hasta 12%), dispepsia (5%) y náuseas/vómitos (13% / 6%). Los resultados de los ensayos clínicos indican que las mujeres son más propensas que los hombres a experimentar náuseas/vómitos. La mayoría de estos eventos adversos se produjeron durante el período de escalada de dosis. En aquellos pacientes que experimentaron el evento adverso más frecuente, las náuseas, la duración media de las mismas fue de 5-7 días. Los antieméticos pueden ser de ayuda durante este tiempo.

Aunque los pacientes con la enfermedad de Alzheimer y otras demencias comúnmente pierden peso, se han asociado los inhibidores de la colinesterasa con la anorexia y la pérdida de peso en estos pacientes. Durante los ensayos clínicos, la anorexia se produjo en 7-9% y la pérdida de peso se produjo en aproximadamente el 5% de los pacientes tratados con galantamina, una frecuencia doble que la producida por el placebo. Las mujeres son más susceptibles a la anorexia que los hombres.

Los efectos sobre el sistema nervioso central que se producen comúnmente con la galantamina incluyen mareos (9%), dolor de cabeza (8%) y el temblor (3%). Los eventos psiquiátricos incluyen depresión (7%), fatiga (5%), insomnio (5%) y somnolencia (4%) y sedación. Debido a la posibilidad que ocurran mareos o somnolencia, los pacientes deben ser advertidos sobre sua participación en las tareas que requieren vigilancia mental, como conducir o utilizar maquinaria.

El aumento en el tono vagal inducida por colinomiméticos puede producir hipotensión, bradicardia sinusal (2%), o síncope (2%). En los ensayos aleatorios controlados, la bradicardia se observó con mayor frecuencia en los pacientes tratados con galantamina que en los pacientes tratados con placebo, pero rara vez dio lugar a la interrupción del tratamiento. Sin embargo, la bradicardia sinusal inducida con galantamina ha sido descrito como grave en algunos raros casos. Los efectos vagotónicos de la galantamina pueden teóricamente incrementarse cuando se administra con otros medicamentos que causan bradicardia.

Al igual que otros inhibidores de la acetilcolinesterasa, la administración de galantamina se ha asociado con siguientes reacciones adversas no específicos tales como anemia, rinitis hematuria e infección del tracto urinario. Debido a que estos hechos ocurrieron en sólo 1% más de pacientes que reciben medicamentos versus los que recibieron placebo, su relación causal con la administración de galantamina es incierta. No se observaron anormalidades clínicamente relevantes en los valores de laboratorio.

Los eventos adversos que ocurren con una incidencia de al menos 2% en los pacientes tratados con placebo y que es igual o mayor con la galantamina son estreñimiento, agitación, confusión, ansiedad, alucinaciones, lesión, dolor de espalda, edema periférico, astenia, dolor en el pecho, incontinencia urinaria, infección del tracto respiratorio superior, bronquitis, tos, hipertensión, caídas, y púrpura. Muchos de estos eventos suelen ocurrir en los pacientes de Alzheimer, independientemente de los tratamientos farmacológicos.

 

 
 

PRESENTACION

Galantamine, Galanthamine Reminyl®comp. 12 mg Janssen

Galantamina. Sol. 4mg/ml. Normon

 

 
 

REFERENCIAS

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  Monografía revisada el 7 de Julio de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
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