Vademecum

GLIPENTIDA O GLISENTIDA
 
 
Nota importante

DESCRIPCION

La glisentida (también conocida como glipentida) es una sulfonilurea de segunda generación utilizada en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Estructuralmente es similar a la glipizida. Prácticamente no se ha publicado información clínica sobre este fármaco.

Mecanismo de acción: como todas las sulfonilureas, la glisentida estimula la producción de insulina en la célula beta pancreática de los islotes de Langerhans. La glisentida se une a un receptor específico acoplado al canal de potasio dependiente de ATP, produciendo su cierre y disminuyendo la permeabilidad de la membrana a dicho ion. Esto desencadena la aparición de un potencial de membrana que estimula la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje, que aumentan los niveles de calcio intracitoplasmáticos, los cuales a su vez, activan una cascada de kinasas que dan lugar a la liberación de insulina. En el caso de una ausencia de síntesis insulínica, los efectos de la glisentida son nulos y por tanto, la glisentida no está indicada en la diabetes mellitus tipo 1.

Como todas las sulfonilureas, la glisentida es capaz de inhibir la gluconeogénesis hepática.

Farmacocinética: no se han publicado informaciones sobre la absorción, distribución y excreción de la glisentida.

Toxicidad: no se han publicado datos sobre la toxicidad de este fármaco.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, de leve a moderadamente severa, no complicada con cetoacidosis, cuando las medidas higiénico-dietéticas no sean suficientes para lograr un buen control de la glucemia:

Administración oral:

  • Adultos: la dosis inical es de 2.5 mg/24 horas. Tras 7 días de tratamiento, se ajustará la dosis en función de la glucemia, a razón de 2.5 mg. a intervalos semanales, hasta alcanzar los niveles de glucemia normales. La dosis de mantenimiento oscila entre 2.5-20 mg/24 horas.
  • Niños: no se han evaluado la seguridad y eficacia en niños y menores de 18 años.

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La glisentina está contraindicada en pacientes con alergia a las sulfonilureas o hipersensibilidad a cualquier otro componente de la formulación. Podrían aparecer reacciones cruzadas con otros medicamentos estructuralmente similares, por lo que tampoco se recomienda administrarla en caso de alergia a sulfamidas o tiazidas.

También está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/minuto). No se ha evaluado su seguridad y eficacia en estos pacientes, por lo que no se recomienda su uso.

En los sujetos con insuficiencia hepática se podría producir una disminución del metabolismo de la glisentida, con el consiguiente riesgo de hipoglucemia. No se ha evaluado la seguridad y eficacia en estos pacientes, por lo que no se recomienda su utilización.

No se debe utilizar la glisentidas en sujetos con cetoacidosis diabética con o sin coma diabético, y en pacientes hiperglucémicos sometidos a intervenciones quirúrgicas o en los que aparezca infección severa o traumatismo grave.

Las sulfonilureas, incluyendo la glisentida se asocian a crisis agudas de porfiria, por lo que se recomienda extremar las precauciones en estos pacientes.

Se deben tomar precauciones en los pacientes en los que exista una tendencia a la hipoglucemia, como en caso de enfermedad de Addison, hipopituitarismo, o en pacientes debilitados o desnutridos. Aunque con las sulfonilureas de semivida media o corta es más difícil que se produzca hipoglucemia, no se puede descartar, por lo que se recomienda controlar periódicamente los niveles de glucemia.

Las sulfonilureas podrían empeorar la función tiroidea. Se recomienda monitorizar los niveles de hormonas tiroideas T3 y T4, y suspender la administración de la glisentida en caso de una disminución de las mismas.

Es posible que haya un aumento de la incidencia de mortalidad por complicaciones cardiovasculares en pacientes tratados con sulfonilureas o fenformina. El bloqueo de los canales de potasio podría inhibir los mecanismos adaptativos del miocardio frente a una isquemia, por lo que se recomienda valorar el tratamiento en estos pacientes.

La glisentida, al igual que otros antidiabéticos, puede perder eficacia terapéutica al cabo del tiempo, debido a una progresión de la enfermedad, interacciones medicamentosas, enfermedades asociadas, a incumplimientos de la dieta o del ejercicio o a una disminución de su efectividad. En caso de aparición de un fracaso terapéutico, podría ser útil la combinación de la glisentida con metformina. Si tras un período de tratamiento de 1-3 meses con la asociación de ambos fármacos, empleando las dosis máximas, no se pueden mantener los niveles de glucemia dentro de la normalidad, se deben considerar otras alternativas terapéuticas tales como la administración de insulina.

Se recomienda controlar periódicamente los niveles de glucemia y de hemoglobina glicosilada para determinar la eficacia del tratamiento y su posible interacción con otros tratamientos del paciente.

Si apareciese hipoglucemia al administrar glisentida, se reajustará la posología de la misma y se vigilará la glucemia durante varios días. Si se sospechase un coma hipoglucémico, se deberá tratarse de inmediato con glucosa al 50%, seguida de infusión de glucosa al 10%, manteniendo los niveles de glucosa por encima de 100 mg/dl. Suspender el tratamiento si apareciese ictericia colestásica o alteraciones dermatológicas persistentes
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Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La glisentida se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No existen ensayos adecuados y bien controlados en seres humanos, por lo que no se recomienda su utilización durante el embarazo. Debido a los datos actuales que sugieren una relación entre los niveles anormales de glucosa y la aparición de malformaciones congénitas, se recomienda controlar los niveles séricos maternos de glucosa, pero la insulina es preferible los antidiabéticos orales.

Se desconoce si la glisentida se excreta con la leche materna, aunque otras sulfonilureas sí lo hacen. Debido al riesgo de producir hipoglucemia en el lactante, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

 

 
 

Los pacientes geriátricos suelen presentar una reducción del metabolismo y la excreción de estos fármacos, por lo que son más sensibles a los efectos adversos de las sulfonilureas. Es más frecuente la aparición de hipoglucemia y del síndrome de insuficiencia de la hormona diurética, caracterizado por confusión mental, náuseas, anorexia, mareo, depresión, hiponatremia, hipoosmolaridad sanguínea e hiperosmolaridad urinaria.
Aunque la glisentida presenta unos efectos menos prolongados que otras sulfonilureas como clorpropamida, glibenclamida o glimepirida, se recomienda ajustar la dosis con cuidado y extremar las precauciones ante un mayor riesgo de hipoglucemia.

 

 
 

INTERACCIONES

Los efectos hipoglucemiantes de la glisentida pueden ser potenciados por el uso concomitante de otros antidiabéticos como la metformina. Estos efectos aditivos son utilizados a menudo para conseguir un control de la glucemia cuando es insuficiente cada uno de ellos por separado.

Los acidificantes urinarios como el cloruro amónico podrían producir un aumento de la semivida y del AUC, así como un descenso del aclaramiento, con el consiguiente riesgo de acumulación, debido a la acidificación de la orina. Se recomienda controlar la glucemia, y si fuera necesario, reajustar la dosificación de la glisentida.
Por el contrario los alcalinizantes urinarios dan lugar a una disminución de la semivida de eliminación y a un aumento del aclaramiento, con el consiguiente riesgo de fracaso terapéutico. Se aconseja monitorizar los niveles de glucemia y ajustar la dosis de glisentida si fuera necesario.

El alopurinol podría aumentar la semivida de las sulfonilureas, debido probablemente a una competición en la eliminación renal.

La administración de esteroides anabólicos o de andrógenos a pacientes tratados con fármacos antidiabéticos puede aumentar el riesgo de hipoglucemia. Los andrógenos tienen efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos y pueden aumentar los niveles de glucosa en ayunas. Estos efectos no son observados en los sujetos normales. Los niveles de glucosa deben ser vigilados para evidenciar una posible hipoglucemia si se administran andrógenos simultáneamente con glisentida.

Se han dado casos de hiperglucemia en pacientes tratados con antagonistas del calcio, debidos probablemente al bloqueo de la liberación de la insulina. Estos fármacos podrían disminuir los efectos de las sulfonilureas, por lo que se recomienda monitorizar periódicamente la glucemia y reajustar la dosis del antidiabético si fuera necesario.

El acenocumarol y la warfarina pueden potenciar los efectos de las sulfonilureas debido probablemente a un desplazamiento de la sulfonilurea de sus sitios de unión a las proteínas plasmáticas. No parece necesario tomar ninguna medida farmacológica.

Los anticonceptivos orales pueden disminuir los efectos de las sulfonilureas, con el consiguiente riesgo de hiperglucemia, sobre todo en el caso del etinilestradiol. Se recomienda controlar la glucemia y reajustar las dosis de glisentida si fuera necesario.

Los antidepresivos tricíclicos pueden potenciar los efectos de las sulfonilureas, con el consiguiente riesgo de hipoglucemia. No se conoce el mecanismo.

Los antifúngicos azólicos (fluconazol, ketoconazol) pueden ocasionar una inhibición del metabolismo de las sulfonilureas. Podría ser necesario un reajuste posológico del antidiabético.

Los barbitúricos podrían disminuir los efectos de las sulfonilureas, con el consiguiente riesgo de hiperglucemia. Se recomienda evaluar la glucemia y reajustar la dosis de glisentida si fuera necesario.

Los beta-bloqueantes ejercen una compleja serie de efectos sobre la regulación de la glucosa y muestran interferencias farmacodinámicas con todos los fármacos antidiabéticos. Los beta-bloqueantes pueden prolongar la hipoglucemia al interferir con la movilización de los depósitos de glucógeno o hiperglucemia inhibiendo la secreción de insulina y reduciendo la sensibilidad de los tejidos a la insulina. Como la secreción de insulina esta mediatizada por receptores beta-2, los beta-bloqueantes, en particular los no selectivos pueden antagonizar los efectos beneficiosos de las sulfonilureas. Los beta-bloqueantes también pueden enmascarar algunos de los síntomas de la hipoglucemia como la taquicardia y el tremor. Los pacientes bajo tratamiento concomitante de beta-bloqueantes y antidiabéticos deberán ser vigilados por si se produce una respuesta inapropiada. Los beta-bloqueantes cardioselectivos como el acebutolol, el atenolol o el metoprolol ocasionan menos problemas que otros beta-bloqueantes aunque pueden enmascarar los síntomas de una hipoglucemia.

Las sulfonilureas aumentan los niveles séricos de ciclosporina, con el consiguiente riesgo de nefrotoxicidad. El efecto podría ser debido a la inhibición del metabolismo hepático de la ciclosporina. Se recomienda disminuir las dosis de ciclosporina un 25%.

La cimetidina y la ranitidina han mostrado afectar la farmacocinética de algunas sulfonilureas, en particular la glipizida, la gliburida y la tolbutamida. El mecanismo de esta interacción pueden implicar un aumento de la absorción o una reducción del aclaramiento de la sulfonilurea. Como resultado de esta interacción se han observado hipoglucemias asintomáticas. No se sabe si esta misma interacción tiene lugar con la famotidina y la nizatidina. Se deberá, por tanto, vigilar la respuesta glucémica de los pacientes tratados con sulfonilureas en los que se instaure o discontinue un tratamiento antiácido con antagonistas H2.

El desplazamiento de la glisentida de sus puntos de fijación a las proteínas puede aumentar sus efectos hipoglucémicos. Algunos fármacos como el clofibrato, el fenofibrato, la fenilbutazona, los salicilatos y las sulfonamidas, desplazan las sulfonilureas con enlaces iónicos a las proteínas (caso de la clorpropamida, tolbutamida y tolazamida) mucho más de lo que lo hacen con la glisentida.

La asociación de cloranfenicol con sulfonilureas da lugar a un aumento de la semivida plasmática de éstas, con el consiguiente riesgo de hipoglucemia. El efecto podría deberse a la inhibición del metabolismo hepático de la sulfonilurea. Se recomienda monitorizar la glucemia y reajustar la posología de la sulfonilurea si fuera necesario.

Los corticoides presentan efectos diabetógenos, por lo que podrían disminuir los efectos de las sulfonilureas. Se recomienda monitorizar la glucemia y reajustar la posología de la sulfonilurea o del corticoide si fuera necesario.

Al administrar diazóxido a pacientes en tratamiento con una sulfonilurea podría producirse una disminución de los efectos de los antidiabéticos, debido al parecer al efecto diabetógeno del diazóxido, que inhibe la secreción pancreática de insulina. Se recomienda monitorizar la glucemia y reajustar su posología si fuera necesario.

La administración conjunta de una sulfonilurea junto con un diurético tiazídico podría dar lugar a una pérdida del control glucémico. Los diuréticos tiazídicos parecen inhibir la producción de insulina por un mecanismo desconocido, aunque podría ser debido a la depleción de los niveles de potasio. Se recomienda vigilar la glucemia y en caso de aparecer una hipoglucemia, suspender la administración del diurético, reajustar la posología de la sulfonilurea o administrar suplementos de potasio.

La fenfluramina parece aumentar la captación de glucosa por parte del músculo esquelético, por lo que podría presentar acción hipoglucemiante intrínseca. Existe riesgo de potenciar por tanto los efectos terapéuticos de las sulfonilureas, con el consiguiente riesgo de hipoglucemia, por lo que se aconseja evitar la asociación.

La fenitoína a altas dosis parece disminuir la liberación de insulina al disminuir los niveles de sodio por estimulación de la bomba sodio-potasio. Podría dar lugar a una disminución de los efectos terapéuticos de las sulfonilureas, con el riesgo de pérdida del control de la diabetes. Podría ser necesario disminuir las dosis de la fenitoína o aumentar la de las sulfonilureas.

El gemfibrozilo podría potenciar la acción y/o toxicidad de la glisentida.

La heparina podría ocasionar hipoglucemia en pacientes tratados con sulfonilureas, debido probablemente al desplazamiento de la sulfonilurea de sus sitios de unión a proteínas. Se recomienda evaluar la glucemia y si fuera necesario, reajustar la posología.

- Glucosamina. Hay cierta controversia respecto al posible efecto de la glucosamina sobre el control de la glucemia y los hipoglucemiantes. Mientras que unos estudios afirman que la glucosamina podría reducir el efecto antidiabético (especialmente en pacientes que no presentan un buen control de la glucosa o en los que reciben insulina), otros afirman que no habría ninguna alteración clínicamente significativa. Se recomienda precaución y monitorizar la glucemia más frecuentemente de lo habitual.

- IECAs. Posible hipoglucemia en pacientes tratados con sulfonilureas, por un mecanismo desconocido. Se recomienda evaluar los niveles de glucemia, sobre todo al inicio del tratamiento.

- IMAOs. Aunque se desconoce el mecanismo exacto, parece ser que los IMAOs podrían potenciar los efectos de los antidiabéticos, favoreciendo la aparición de hipoglucemia. Se recomienda extremar las precauciones cuando se administren conjuntamente ambos fármacos, y disminuir la dosis de la sulfonilurea si fuera necesario.

- Isoniazida. La isoniazida parece afectar a la formación de glucógeno, reduciendo la utilización de la glucosa, y podría disminuir la producción de insulina, con el consiguiente riesgo de disminuir la eficacia de las sulfonilureas. Se recomienda controlar periódicamente la glucemia y reajustar la posología si fuera necesaria.

- Probenecid. Posibles aumentos de la semivida plasmática de hasta el 40%, debidos probablemente a la competición de ambos fármacos por su eliminación renal. Se recomienda evitar la combinación.

- La rifampicina puede inducir el metabolismo hepático de las sulfonilureas, con la posibilidad de una disminución de los efectos del antidiabético. Se aconseja monitorizar la glucemia y reajustar la posología de la sulfonilurea si fuera necesario.

- En dosis altas, los salicilatos pueden potenciar los efectos hipoglucemiantes debido al desplazamiento de las proteínas plasmáticas de la sulfonilurea. Se aconseja monitorizar la glucemia y reajustar la posología si fuera necesario. Se puede sustituir el salicilato por ibuprofeno, que no parece afectar tanto a la farmacocinética de las sulfonilureas.

- Las tetraciclinas pueden potenciar los efectos de los antidiabéticos, debido probablemente a un efecto hipoglucemiante intrínseco de las tetraciclinas al bloquear el efecto hiperglucemiante de las catecolaminas. Además podrían aumentar la semivida de las sulfonilureas.

El alcohol puede dar lugar a variaciones impredecibles de la glucemia, siendo especialmente peligrosa la hipoglucemia. Además, se han descrito casos de reacciones tipo disulfiram.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Los efectos adversos de glisentida suelen ser infrecuentes aunque moderadamente importantes. En la mayor parte de los casos, las reacciones adversas son una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente a los sistemas endocrino y gastrointestinal. Suelen ser dosis dependientes, y disminuyen con la reducción de la posología.Las reacciones adversas más características son:

- Digestivas. Son frecuentes (1-9%) las náuseas, vómitos, hiperacidez gástrica, dolor epigástrico, anorexia, estreñimiento o diarrea. Se puede reducir la incidencia de estas reacciones adversas dividiendo la dosis diaria en dos tomas.
- Hepáticas. Se han descrito casos de incremento de las transaminasas. Ocasionalmente puede aparecer ictericia colestática, debiéndose suspender el tratamiento.
- Neurológicas/psicológicas. Es frecuente (1-9%) la presencia de cefalea, mareo y parestesia.
- Hematológicas. En raras ocasiones se ha descrito discrasias sanguíneas tales como anemia (anemia hemolítica, aplásica), leucopenia con o sin agranulocitosis, linfocitosis o trombopenia. Estas discrasias suelen aparecer en las 6 primeras semanas de tratamiento y revierten al suspender la administración de glisentida. Puede aparecer en algunas ocasiones crisis de porfiria.
Endocrinológicas. Es rara (<1%) la presencia de un síndrome de secrección inadecuada de ADH reversible, que cursa con edema, hiponatremia, confusión mental, mareos, náuseas y vómitos.
- Metabólicas. Es rara (<1%) la aparición de hipoglucemia intensa y prolongada. Puede aparecer sobre todo al iniciar el tratamiento, y especialmente en pacientes ancianos, con insuficiencia hepática o renal o tratados con altas dosis de glisentida u otros hipoglucemiantes orales. La hipoglucemia cursa con cefalea, sensación de hambre intensa, náuseas, vómitos, somnolencia, nerviosismo, agresividad, reducción de la concentración, depresión del SNC, confusión, trastornos de la visión, temblor, vértigos, exceso de sudoración, taquicardia, ansiedad, HTA, palpitaciones, arritmia cardíaca, delirio, convulsiones y bradicardia.
- Alérgicas/dermatológicas. Las reacciones de hipersensibilidad, con prurito, eritema, dermatitis o erupciones exantemäticas, suelen desaparecer al suspender el tratamiento. Se han descrito casos de reacciones de fotosensibilidad. Es excepcional la presencia de eritema multiforme, sïndrome de Stevens-Johnson, eritema nudoso o dermatitis exfoliativa.

- Analíticas. Se pueden producir un importante y progresivo incremento de la fosfatasa alcalina.

- Generales. Es frecuente el aumento de peso de varios kilos, debido probablemente a un aumento de la liberación de insulina, con la consiguiente activación de la lipogénesis.


 

La sobredosis con glisentida da lugar a fenómenos de hipoglucemia. Se puede apreciar la aparición de hormigueo en los labios y la lengua, náuseas, vómitos, dolor epigástrico de intensidad moderada, letargia, confusión, agitación o nerviosismo. Puede aparecer un incremento de la actividad simpática, con taquicardia, sudoración, sensación intensa de hambre y temblores. En los casos más graves se han descrito convulsiones, estupor, coma y muerte.

Tratamiento: La hipoglucemia leve o moderada, en la que no existe pérdida de la conciencia se trata con la administración de glucosa por vía oral y el reajuste posológico de la sulfonilurea. Se aconseja monitorizar al paciente hasta lograr una estabilización de su glucemia. La hipoglucemia severa, aunque es rara, requiere hospitalización. Si aparece coma hipoglucémico, se recurrirá a la administración intravenosa en bolus de glucosa concentrada al 50%, y posteriormente al mantenimiento de los niveles de glucemia con una infusión de glucosa al 10%, de forma que se alcance una glucemia alrededor de 100 mg/dl. En ocasiones puede ser precisa la administración de glucagón o corticoides intravenosos. Se debe monitorizar al paciente durante varios días, debido a que la hipoglucemia podría recurrir.

 

PRESENTACIONES

Staticum comp. 5 mg URIACH

 

 
 

REFERENCIAS

  • Morell J. Glypentide: a new hypoglycaemic agent. Biochem Pharmacol. 1974 Oct 15;23(20):2922-4
  • García-Rafanell J, Morell-Mestre J. Inhibition of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by glypentide and other oral antidiabetic agents.Rev Esp Fisiol. 1974 Dec;30(4):277-81.
  • López JM, Khoury G, Fernández RC, COBOS JM, Huelva JL.. Clinical trial with glypentide. Comparison with the hypoglycemic activity of other sulfonylurea compounds].Rev Iber Endocrinol. 1976 Mar-Apr;23(134):181-96.

NOTA: La información clínica disponible para esta sulfonilurea es prácticamente nula


 
  Monografía revisada el 23 de Junio de 2014. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
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