DESCRIPCION

La glipizida es una potente sulfonilurea de segunda generación, activa por vía oral, utilizada como complemento de la dieta para disminuir la glucosa en sangre en pacientes con diabetes mellitus tipo II. La glipizida es unas 100 veces más potente que la tolbutamida en base molar. Aunque el mecanismo de acción es similar, existen diferencias cuantitativas en las propiedades farmacocinéticas que distinguen una sulfonilurea de otra. In vitro, los fármacos ácidos tales como warfarina y aspirina desplazan a las sulfonilureas con iónica de unión en un grado mucho mayor que las sulfonilureas con unión no iónico (por ejemplo, la glipizida). Estas diferencias en la unión son las responsables de que algunos fármacos, como glipizida, tengan un mejor perfil de interacción que algunas de las otras sulfonilureas.

Mecanismo de acción: la glipizida reduce la glucosa en la sangre mediante la estimulación de las células de los islotes pancreáticos, lo que provoca un aumento en la secreción de insulina. Las sulfonilureas se unen a los receptores de los canales de potasio sensibles al ATP en la superficie celular de páncreas, reduciendo de esta manera la conductancia de potasio y provocando la despolarización de la membrana. La despolarización estimula la afluencia de iones de calcio a través de los canales de calcio sensibles al voltaje, elevando las concentraciones intracelulares de iones de calcio, lo que induce la secreción o exocitosis, de la insulina. La glipizida no es eficaz en la ausencia de funcionamiento de las células beta, como ocurre en la diabetes mellitus de tipo I, o cuando el número de células beta viables es baja, como ocurre en los casos graves de la diabetes mellitus tipo II. La administración prolongada de glipizida también produce efectos extrapancreáticos que contribuyen a su actividad hipoglucémica. Estos efectos incluyen la reducción de la producción de glucosa basal hepática y una sensibilidad mejorada a la insulina periférica secundaria a un aumento en los receptores de insulina o a los cambios en los eventos que siguen la unión de la insulina a su receptor. La importancia relativa de cada una de estas acciones sobre el efecto terapéutico global del fármaco variará entre los agentes antidiabéticos orales y de paciente a paciente, lo que puede explicar la variabilidad en la potencia entre estos fármacos.

A diferencia de otras sulfonilureas, los aumentos inducidos en la secreción endógena de insulina por la glipizida parecen ser sostenidos durante la administración a largo plazo. También se ha encontrado que la glipizida reduce las concentraciones plasmáticas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), los triglicéridos, y las lipoproteínas de baja densidad (LDL), reducción secundaria a una mejora en la regulación de glucosa en plasma. Al igual que la gliburida, glipizida exhibe acciones diuréticas suaves, pero que no afecta a las concentraciones de ácido úrico.

Farmacocinética: la glipizida se administra por vía oral y se absorbe rápida y completamente desde el tracto GI. La glipizida es la única sulfonilurea que NO se debe tomar con la comida. El inicio de acción se produce dentro de los 90 minutos, y la disminución máxima de la glucosa en suero que ocurre dentro de 2-3 horas. La glipizide se distribuye en el líquido extracelular y se une extensamente a las proteínas (99%).

La glipizida se metaboliza en el hígado a metabolitos inactivos, y todos ellos, fármaco inalterado y sus metabolitos se excretan en la orina. La de excreción urinaria aumenta cuando la orina es alcalina y disminuye cuando es ácida. La semi-vida de eliminación es de 2-4 horas, y la duración de la acción es de 12-24 horas.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de la diabetes tipo 2

Al igual que para cualquier agente hipoglucemiante, la dosis se debe adaptar individualmente para cada caso. En pacientes que usualmente se controlan bien con la dieta, podría ser suficiente la administración de glipizida a corto plazo durante los períodos de pérdida transitoria del control. En general, la glipizida se debe administrar aproximadamente 30 minutos antes de una comida, para lograr la mayor disminución de la glucemia posprandial.

Administracion oral:

• Adultos: se recomienda una dosis inicial 5 mg/24h antes del desayuno. Si no se obtiene un buen control glucémico puede aumentarse 2,5-5 mg cada semana hasta una dosis habitual de mantenimiento de 5-20 mg/día, en dosis única antes del desayuno o si son dosis mayores de 15 mg repartida en 2 tomas antes del desayuno y cena. Dosis máxima 40 mg/día.
• Ancianos: se recomienda una dosis inicial 2.5mg/24h antes del desayuno. Si no se obtiene un buen control glucémico puede aumentarse 2,5-5 mg cada semana hasta una dosis habitual de mantenimiento de 5-20 mg/día, en dosis única antes del desayuno o si son dosis mayores de 15 mg repartida en 2 tomas antes del desayuno y cena. Dosis máxima 30 mg/día.
• Niños: no se ha establecido la seguridad y eficacia en los niños.
  Pacientes con Insuficiencia hepática o renal: la dosis inicial debe limitarse a 2,5 mg/24h.

Uso en combinación: cuando se adicionen otros agentes que disminuyen la glucosa sanguínea a la glipizida para establecer una terapia de combinación, el agente se debe iniciar en la dosis más baja recomendada y los pacientes deben mantenerse en observación para detectar hipoglucemia. Para mayor información, refiérase a la información del producto suministrada con el otro agente oral.

Cuando la glipizida se adicione a otros agentes que disminuyen la glucosa sanguínea, se puede iniciar en 5 mg. Aquellos pacientes que pudiesen ser más sensibles a los fármacos hipoglucemiantes, se pueden iniciar con una dosis menor. La titulación debe implementarse según los resultados clínicos.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La glipizida está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a las sulfonilureas. También está contraindicada como terapia única en pacientes con diabetes mellitus tipo I, cetoacidosis diabética, acidosis metabólica, coma diabético, cirugía mayor, infección severa, o trauma severo.

La hormona tiroidea aumenta la absorción gastrointestinal de la glucosa, así como estimula la gluconeogénesis y la glucogenolisis. Los pacientes con enfermedad de la tiroides y la diabetes mellitus deben recibir tratamiento para ambas enfermedades. Puede ser necesario el uso temporal de insulina durante los períodos de estrés fisiológico (por ejemplo, infección sistémica, trauma, cirugía o fiebre) en pacientes que reciben fármacos antidiabéticos orales; el estrés puede inducir alteraciones en la regulación de la glucosa que pueden ser controladas solo con insulina administrada exógenamente.

La enfermedad hepática, pero no insuficiencia renal, puede elevar significativamente las concentraciones plasmáticas de glipizida. La enfermedad renal (incluyendo insuficiencia renal) y la enfermedad hepática pueden reducir la capacidad de gluconeogénesis y aumentar el riesgo de hipoglucemia; se recomienda una dosis inicial y de mantenimiento conservadoras, así como un control cuidadoso de la glucosa en la sangre para evitar reacciones hipoglucémicas.

Las sulfonilureas pueden exacerbar la porfiria hepática y deben usarse con precaución en pacientes con antecedentes de esta enfermedad.

No hay acuerdo general sobre los posibles riesgos cardiovasculares asociados con el uso de agentes antidiabéticos orales de la clase de las sulfonilureas. El Programa del Grupo Universitario de Diabetes (UGDP) informó que la administración de los agentes antidiabéticos orales de la clase de las sulfonilureas produce aumento de la mortalidad cardiovascular en comparación con el tratamiento dietético solo, o del tratamiento con insulina y dieta. El estudio fue muy criticado por violaciónes de protocolo y otros defectos, y se interrumpió antes de que se observó un aumento real de la mortalidad cardiovascular total. A pesar de la controversia con respecto a estos resultados, los resultados del estudio UGDP sirven de base para advertir pacientes del posible riesgo de mortalidad cardiovascular asociada con el uso de los agentes antidiabéticos orales sulfonilurea.

El uso seguro y eficaz de glipizida no se ha establecido en niños. La experiencia con el uso de hipoglu-cemiantes orales es limitada en los niños, que rara vez se ven afectados por la diabetes de tipo II.

La glipizida no es eficaz en el tratamiento de los diabéticos de tipo I, de aparición juvenil que son insulino-dependiente. Los pacientes ancianos pueden ser más susceptibles a los efectos hipoglucemiantes de glipizida. La hipoglucemia puede ser más difícil de detectar en las personas mayores y el medicamento debe administrarse con precaución, utilizando dosis iniciales y de mantenimiento conservadoras.

La glipizida se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque no se han realizado estudios adecuados en humanos sobre los efectos de este fármaco, los estudios de reproducción en animales han demostrado efectos adversos en el feto. Por lo tanto, en la toma de la decisión de administrar este medicamento durante el embarazo, los beneficios potenciales para la madre deben sopesarse frente a los riesgos potenciales para el feto. Además, las sulfonilureas no son propensos a ofrecer un buen control de la glucosa en las mujeres embarazadas que no pueden ser controlada con dieta sola. Dado que las concentraciones anormales de glucosa son en sí mismas un factor de riesgo de anormalidades congénitas, se recomienda la insulina para mantener la glucosa en la sangre lo más cerca posible de lo normal. Si se utiliza glipizida durante el embarazo, debe interrumpirse 1 mes antes del parto para minimizar el riesgo de hipoglucemia prolongada en el recién nacido.

No se sabe si la glipizida se excreta en la leche materna. Debido a la posibilidad de hipoglucemia en los lactantes, se recomienda que la glipizida no se utiliza en mujeres que estén dando el pecho.

INTERACCIONES

Las sulfonilureas pueden ser combinadas con otros agentes antidiabéticos (por ejemplo, inhibidores de la alfa-glucosidasa, metformina, o insulina) para mejorar el control glucémico. La combinación de un agente antidiabético oral con insulina puede mejorar el control glucémico; pero no se ha comparado con la terapia intensiva con insulina sola. Algunas combinaciones de fármacos antidiabéticos aumentan el riesgo de hipoglucemia, por lo que los tratamientos adicionales deben ser estrechamente monitorizados.

La cimetidina y ranitidina han sido demostrado que afectan la farmacocinética de algunas sulfonilureas orales, en particular, de la glipizida, la gliburida (glibenclamida) y tolbutamida. El mecanismo de esta interacción puede implicar ya sea un aumento o una disminución de la absorción de la sulfonilurea. Se ha observado una hipoglucemia asintomática como resultado de esta interacción. No está claro en este momento si la famotidina o nizatidina interactúan de igual manera con las sulfonilureas orales. Los pacientes tratados con sulfonilureas orales deben ser observados para evidenciar una alteración respuesta glicémica cuando la terapia de bloqueadores H2 es introducida o descontinuada.

Los pacientes tratados con antidiabéticos orales pueden mostrar hipoglucemia si el captopril o el enalapril se administran de forma concomitante. El mecanismo de esta interacción es desconocido, pero este efecto se cree que es debido a un aumento de la sensibilidad a la insulina. Las dosificaciones del agente antidiabético oral pueden necesitar ser reducidas. Esta interacción puede ocurrir con otros inhibidores de la ECA.

La administración de esteroides anabólicos o andrógenos a los pacientes que reciben antidiabéticos orales puede aumentar el riesgo de desarrollar hipoglucemia debido a que algunos andrógenos disminuyen la glucosa en sangre en pacientes diabéticos. Curiosamente, este efecto de disminución de glucosa en sangre no se observa en pacientes no diabéticos. Los pacientes tratados con antidiabéticos orales deben ser estrechamente monitorizados para detectar evidencias de hipoglucemia si se administran esteroides anabólicos o andrógenos de forma concomitante.

La colestiramina reduce la biodisponibilidad de glipizida, pero no parece tener ningún efecto sobre la absorción de la tolbutamida. El efecto de la colestiramina sobre la biodisponibilidad de otras sulfonilureas orales es desconocida.

La glipizida se une extensamente a las proteínas del plasma y por lo tanto puede ser desplazada por otros fármacos con elevada afinidad hacia las mismas. Se ha demostrado, sin embargo, que la gliburida y glipizida son menos susceptibles al desplazamiento de la unión a proteínas que los agentes de primera generación. Sin embargo, se debe tener precaución si alguno de los siguientes fármacos son prescritos de forma concomitante:. clofibrato, fenofibrato, salicilatos , sulfonamidas. Además, los salicilatos, al inhibir la síntesis de las prostaglandinas, puede aumentar indirectamente la secreción de insulina y disminuir el azúcar en la sangre. Si alguno de estos medicamentos se administran o se interrumen en pacientes que reciben agentes antidiabéticos orales, los pacientes deben ser monitorizados para detectar la hipoglucemia.

El cloranfenicol parece inhibir el metabolismo hepático de la tolbutamida y clorpropamida, ocasionando hipoglucemia clínica. El efecto del cloranfenicol sobre los efectos o la farmacocinética de otras sulfonilureas orales es desconocida. Si se administra el cloranfenicol o se interrumpee en pacientes tratados con sulfonilureas orales, los pacientes deben ser monitorizados para detectar la hipoglucemia o la pérdida de control de la glucosa en sangre.

El etanol puede afectar la farmacocinética de glipizida, posiblemente prolongando los efectos de glipizida. Esta acción puede ser aumentada por la capacidad del etanol para inhibir la gluconeogénesis. Por último, los médicos deben tener en cuenta que el etanol en los pacientes tratados con clorpropamida se ha asociado con una reacción de tipo disulfiram y una reacción similar puede ser posible en los pacientes tratados con glipizida.

La fenfluramina mejora la actividad hipoglucémica de los agentes antidiabéticos mediante el aumento de la captación de glucosa por las células del músculo esquelético. La fenfluramina y dexfenfluramina muestran actividad hipoglucémica intrínseca y son especialmente eficaces en la reducción de las concentraciones postprandiales de glucosa en sangre.

Algunos fármacos aumentan azúcar en la sangre, y debido a esto, pueden ocurrir una interacción farmacodinámica con la glipizida. Los medicamentos que pueden aumentar la glucosa en la sangre incluyen: anfetaminas y otros simpaticomiméticos, fenitoína o fosfenitoína, corticosteroides, corticotropina, ACTH, dextrotiroxina, glucagón, salicilatos (grandes dosis), los diuréticos tiazídicos incluyendo clortalidona, estrógenos, anticonceptivos orales, progestágenos, e isoniazida. Los pacientes que reciben antidiabéticos deben ser estrechamente monitorizados para la pérdida de control de la diabetes cuando se instituye el tratamiento con alguno de estos agentes.

Los beta-bloqueantes ejercen acciones complejas sobre la capacidad del cuerpo para regular la glucosa en sangre y pueden prolongar la hipoglucemia al interferir con la glucogenolisis (secundaria al bloqueo de las acciones compensatorias de epinefrina) o pueden promover la hiperglucemia (mediante la inhibición de la secreción de insulina y la disminución de la sensibilidad del tejido a la insulina). Debida a que la secreción de insulina es mediada por los receptores beta2, los beta-bloqueantes, particularmente los agentes no selectivos, pueden antagonizar directamente el principal efecto beneficioso de las sulfonilureas. Además, los betabloqueantes pueden bloquear la taquicardia y exagerar la respuesta hipertensiva a la hipoglucemia. Los beta-bloqueantes selectivos, tales como acebutolol, atenolol, metoprolol, o penbutolol, antagonizan los receptores beta2 menos de agentes no selectivos y, como resultado, pueden causar menos problemas con la regulación de la glucosa en la sangre, aunque todos los beta-bloqueantes todavía pueden enmascarar la respuesta taquicardia a la hipoglucemia.

La glucosa sérica se debe supervisar de cerca cuando se añaden IMAOs a cualquier régimen con fármacos antidiabéticos. Los datos en animales indican que los IMAO puede estimular la secreción de insulina. Los inhibidores de la MAO tipo A prolongan la respuesta hipoglucémica a la insulina y sulfonilureas orales.

La acción hiperglucémica del diazóxido puede ser disminuida en los pacientes que reciben agentes antidiabéticos orales, y la dosis del agente antidiabético puede requerir un ajuste.

El miconazol inhibe el metabolismo de los agentes antidiabéticos orales. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar hipoglucemia si se añade el miconazol. No está claro si otros antifúngicos azoles interactúan de la misma manera.

La interacción entre los anticoagulantes orales y las sulfonilureas orales es compleja. El dDicumarol parece inhibir el metabolismo de la clorpropamida y tolbutamida, mientras que la warfarina no tiene efecto similar sobre la cinética de tolbutamida. Sin embargo, una revisión exhaustiva de las interacciones entre medicamentos y warfarina no identificó a las sulfonilureas orales como un grupo que interactúa significativamente con warfarina. Sin embargo, sería prudente que los médicos utilizaran la warfarina y la glipizida juntas con cautela.

La farmacodinámica (hipoglucemiante) o las propiedades farmacocinéticas de una dosis única de gliburida no se alteraron en 12 sujetos de peso normal que recibieron 80 mg de orlistat tres veces al día durante 5 días. Sin embargo, los cambios en la ingesta alimentaria y la pérdida de peso inducida por el orlistat pueden mejorar el control metabólico en pacientes diabéticos. Un número estadísticamente significativo de obesos, diabéticos tipo 2 estabilizados con sulfonilureas que recibieron orlistat durante un año en un estudio en doble ciego, controlado con placebo, necesitaron una reducción de las dosis o la interrupción del tratamiento con fármacos en comparación con el grupo placebo.

REACCIONES ADVERSAS

La capacidad de muchos agentes antidiabéticos, incluyendo la glipizida, para reducir la glucosa de manera efectiva puede disminuir con el tiempo; este proceso se denomina fallo secundario. La razón exacta de este fenómeno no se conoce, pero puede ser debido a la progresión de la enfermedad o disminución de la respuesta al fármaco. No debe ser confundido el fallo secundario con fallo primario, que se produce cuando el fármaco antidiabético falla para controlar el azúcar en la sangre cuando se administra por primera vez al paciente.

Los antidiabéticos de las clase de las sulfonilureas son generalmente bien toleradas. La retirada del tratamiento con glipizida debido a las reacciones adversas se requiere en menos de 1% de los pacientes. Las reacciones adversas a la glipizida suelen ser transitorios y dependen de la dosis, y con mayor frecuencia incluyen náuseas/vómitos o diarrea, que ocurren en sólo el 1,4% de los pacientes.

El estreñimiento y dispepsia ocurren en 1% de los pacientes. Estos efectos dependen de la dosis y pueden desaparecer si se reduce la dosis o dividida. Pueden ocurrir colestasis y/o ictericia durante el tratamiento con glipizida.

Se ha descrito porfiria durante el tratamiento con algunos agentes antidiabéticos orales. Se han reportado reacciones de porfiria cutánea tardía y fotosensibilidad con sulfonilureas, pero la incidencia durante el uso glipizida no es conocida.

Las reacciones alérgicas a la terapia glipizida pueden incluir rash maculopapular, urticaria, prurito, eczema y eritema. Estas reacciones suelen ser leves, pero si persisten o se agravan, el medicamento debe interrumpirse.

Las sulfonilureas, incluyendo la glipizida, rara vez pueden causar leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia, agranulocitosis, anemia aplásica, y /o hemólisis, que pueden ocasionalmente conducir a una anemia hemolítica. Estos efectos son leves y generalmente desaparecen después de la discontinuación de la droga.

Puede ocurrir durante el tratamiento con glipizida una hipoglucemia, que puede ser grave y se manifiesta como el hambre, palidez, náuseas, fatiga, sudoración, dolor de cabeza, palpitaciones, entumecimiento de la boca, hormigueo en los dedos, temblores, debilidad muscular, visión borrosa, hipotermia, bostezos incontrolables, irritabilidad, confusión mental, taquicardia, respiración superficial, o pérdida del conocimiento. La hipoglucemia puede ser el resultado de una dosis excesiva, pero también puede deberse a otros factores como una dieta inadecuada o la actividad física excesiva.

Las sulfonilureas atraviesan la placenta, y se ha observado que los recién nacidos de mujeres que han estado recibiendo el fármaco pueden desarrollar una hipoglucemia severa.

Se ha producido el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH) en los pacientes que recibieron glipizida y otras sulfonilureas. La incidencia parece ser poco común.

PRESENTACIONES

Glipizida Glucotrol®, Glucotrol® XL

Minodiab comp. 5 y 10 mg

Metaglip, la glipizida se comercializa asociada a la metformina (2,5 mg de glipizida + 250 mg de metformina, y 5 mg de glipizida + 500 mg de metformina)

La glipizida también se comercializa asociada a la pioglitazona.

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