GANCICLOVIR EN VADEMECUM

GANCICLOVIR

Nota importante

DESCRIPCION

El ganciclovir es un derivado sintético de la guanina activo frente a los citomegalovirus. Se puede administrar por vía oral e intravenosa.

Mecanismo de acción: el ganciclovir es un nucleósido análogo de la 2'-deoxiguanosina que inhibe la replicación de los virus del herpes. El ganciclovir es activo frente a los virus del herpes y los citomegalovirus. Para ejercer su actividad antivírica, el ganciclovir.

Para ejercer su actividad antivírica, el ganciclovir es fosforilado a monofosfato por una proteína kinasa del virus, enzima que viene codificada por el gen UL97 del citomegalovirus. Seguidamente, el monofosfato es convertido a di- y tri-fosfato por las kinasas celulares. De esta manera, se alcanzan dentro de las células infectadas concentraciones del ganciclovir trifosfato unas 100 veces más altas que en las células no infectadas. Una vez formado el trifosfato de ganciclovir, este permanece como tal en las células infectadas durante varios días. Se cree que el ganciclovir trifosfato inhibe la síntesis del virus mediante una inhibición competitiva de las DNA-polimerasas víricas y, también incorporándose al DNA del virus, con lo que finaliza prematuramente la elongación del DNA vírico.

Actividad antivírica: En los estudios in vitro, las concentraciones medias de ganciclovir que inhiben la replicación del citomegalovirus (cepas de laboratorio o aisladas de clínica) oscilan entre 0-02 y 3.48 µg/mL. Para inhibir la proliferación de las células de mamífero, se necesitan unas concentraciones mucho más altas (30 a 725 µg/mL). Las células más sensibles son las de la médula ósea en las que la inhibición de la proliferación se situa con concentraciones del ganciclovir entre 0.028 y 0.7 µg/mL). No obstante, no se ha establecido una clara relación entre la sensibilidad al ganciclovir del citomegalovius in vitro y la respuesta clínica.

Farmacocinética: La biodisponibilidad absoluta del ganciclovir por vía oral en ayunas es de aproximadamente el 5% y depues de una comida aumenta ligeramente (6-9%). Cuando el ganciclovir se administra por vía oral en las comidas en dosis de hasta 3 g/día(500 mg cada 3 horas o 1000 mg tres veces al día), las concentraciones en la situación de equilibrio fueron las mismas para ambos regímenes con unas áreas bajo la curva entre 0-24 h de 15.9 ± 4.2 (media ± DE) y 15.4 ± 4.3 µg * hr/mL y unas concentraciones máximas C max of 1.02 ± 0.24 y 1.18 ± 0.36 µg/mL, respectivamente.

Cuando el ganciclovir se administra por infusión intravenosa durante una hora, la dosis de 5 mg/kg ocasiona unas áreas bajo las curvas al final de la infusión entre 22.1 ± 3.2 y 26.8 ± 6.1 µg.hr/mL y unas Cmax entre 8.27 ± 1.02 y 9.0 ± 1.4 µg/mL.

La biodisponibilidad del ganciclovir oral administrado después de cada comida aumenta en un 22 ± 22%. También se observa un aumento del tipo requerudio para alcanzar las concentraciones máximas (la Tmax pasa de 1.8 ± 0.8 to 3.0 ± 0.6 horas). Igualmente, aumentan las concentraciones máximas (la Cmax pasa de (0.85 ± 0.25 a 0.96 ± 0.27 µg/mL)

Distribución: el volumen de distribución en la situación de equilibrio después de la administración intravenosa es de 0.74 ± 0.15 L/kg. Después la administración oral, no se observó una correlación entre las dosis administradas y el peso de los pacientes, lo que sugiere que no son necesarios ajustes de la dosis en función del peso corporal. El ganciclovir pasa la barrera hematoencefálica, obteniéndose en el liquido cefalorraquídeo unas concentracions que oscilan entre el el 0.31 y 0.74% de las respectivas concentraciones en plasma. El ganciclovir se une a las protéinas del plasma tan solo en un 1-2% dentro de un rango de concentraciones de 0.5 a 51 µg/mL.

Después de la administración oral de una dosis de 1000 mg de ganciclovir marcado con 14-C, el 86 ± 3% de la dosis administrada fué recuperada en las heces y el 5 ± 1% en la orina. La mayor parte de la radioactividad fué debida al fármaco sin metabolizar.

Metabolismo: el ganciclovir practicamente no se metaboliza (1-2%)

Eliminación: cuando se administra por vía intravenosa, el ganciclovir exhibe una farmacinética de tipo linear entre 1.6 to 5.0 mg/kg. Lo mismo ocurre por vía oral con dosis diarias de hasta 4 g/día. El ganciclovir se elimina por excreción renal del fármaco sin alterar, por filtración gomerular y secreción tubular activa. En los sujetos con la función renal normal, se recupera el 91.3 ± 5.0% de la dosis administrada intravenosamente. El aclaramiento renal del ganciclovir es de 3.52 ± 0.80 mL/min/kg lo que supone aproximadament el 91% del aclaramiento total.

Después de la administración oral, el estado de equilibrio se alcanza en 24 horas, el aclaramiento renal del ganciclovir es de 3.1 ± 1.2 mL/min/kg.

Después de la administración i.v., la semi-vida de eliminación es de 3.5 ± 0.9 horas, mientras que despues de la administración oral la semi-vida es de 4.8 ± 0.9 horas

En los pacientes con insuficiencia renal, el aclaramiento del ganciclovir disminuye de manera más o menos paralela a la disminución del aclaramiento de creatinina.

La hemodiálisis reduce las concentraciones plasmáticas de ganciclovir en un 50% tanto después de la administración oral como de la intravenosa.

La farmacocinética del ganciclovir es similar en hombres y mujeres, y no se observan diferencias clínicamente significativas entre pacientes adultos y pediátricos.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

El ganciclovir está indicado en el tratamiento de la retinitis producida por citomegalovirus en pacientes inmunodeprimidos, incluyendo los pacientes con SIDA. También está indicado en la prevención de la infección por citomegalovirus en pacientes trasplantados que tengan un riesgo de infección por este virus.

La eficacia y seguridad del ganciclovir no han sido determinadas en el tratamiento de las enfermedades congénitas o neonatales producidas por citomegalovirus, ni en el tratamiento de otras enfermedades por citomegalovirus que no sean la retinitis. Tampoco han sido establecidas en pacientes no inmunocomprometidos.

Tratamiento de la retinitis producida por citomegalovirus en sujetos con la función renal normal:

Administración intravenosa

  • Adultos: Tratamiento inductivo: la dosis recomendada para los pacientes con la función renal normal es de 5 mg/kg (administrados por infusión intravenosa a lo largo de una hora) cada 12 horas durante 14 a 21 días. No se debe utilizar el ganciclovir oral en el tratamiento inductivo
  • Adultos: Tratamiento de mantenimiento: después del tratamiento inductivo, se recomienda unas dosis de ganciclovir i.v. de 5 mg/kg (administrados por infusión i.v. de una hora), una vez al día 7 días por semana o, alternativamente 6 mg/kg una vez al día 5 días por semana.

Administración oral

  • Adultos: se puede utilizar el ganciclovir oral en dosis de 1000 mg tres veces al día, administrados con las comidas.

Si durante el tratamiento de mantenimiento, los pacientes experimentasen una progresión de la retinitis, se recomienda empezar de nuevo con un tratamiento inductivo

Prevención de las enfermedades por citomegalovirus en pacientes con SIDA y función renal normal:

Administración oral:

  • Adultos: Las dosis profilácticas recomendadas son de 1000 mg de ganciclovir, tres veces al día, con las comidas

Prevención de las enfermedades por citomegalovirus en los pacientes trasplantados con la función renal normal:

Administración intravenosa:

  • Adultos: se recomienda unas dosis iniciales de ganciclovir i.v. de 5 mg/kg (administrados por infusión i.v. de una hora), cada 12 horas durante 7 a 14 días, seguidas de 5 mg/día i.v. una vez al al día 7 días por semana o, alternativamente 6 mg/kg i.v. una vez al día, 5 días por semana.

Administración oral:

Adultos: las dosis profilácticas recomendadas son de 1000 mg de ganciclovir, tres veces al día, con las comidas

La duración del tratamiento con ganciclovir en los trasplantados dependerá de la duración y del grado de la inmunosupresión. Así, por ejemplo, en los pacientes con trasplantes de médula ósea, el tratamiento con ganciclovir se mantuvo durante 100-120 días después del trasplante. En algunos pacientes que discontinuaron el tratamiento prematuramente, se presentaron infecciones por citomegalivirus. En trasplantes cardiacos, se desarrollaron infecciones por citomegalovirus cuando se discontinuó la administración de ganciclovir a los 28 días del trasplante, lo que sugiere que se necesita un tiempo mayor de profilaxis para evitar las infecciones en estos pacientes

En los pacientes con alteraciones de la función renal, las dosis de ganciclovir se debe ajustar de acuerdo con la siguiente tabla:

Aclaramiento de creatinina (ml/min)

Dosis de inducción (mg/kg; i.v en 1 h)

Intervalos de tratamiento (horas)

Dosis de mantenimiento (mg/kg: i.v en una hora)

Intervalos de tratamiento (horas)
> 70
50-69
25-49
10-24
<10
5.0
2.5
2.50
1.25
1.25
12
12
24
24
3 veces/semana, después
de la hemodiálisis
5.0
2.5
  1.25
    0.625
    0.625
24
24
24
24
3 veces por semana, después de la hemodiálisis

Las dosis orales, se deben reajustar de acuerdo con la siguiente tabla:

Aclaramiento de creatinina (ml/min)

Dosis de mantenimiento

> 70
50-69
25-49
10-24
<10

1000 mg tres veces al día o 500 mg cada 3 horas, o sea 6 dosis/día
1500 una vez al día o 500 mg tres veces al día
1000 mg una vez al día o 500 mg dos veces al día
500 mg una vez al día
500 mg, tres veces a la semana después de la hemodiálisis

Tratamiento de infecciones oftálmicas por Herpes simplex

Administracion oftálmica (gel 0.15%)

  • Adultos y niños: administrar una perqueña cantidad en el saco conjuntivo de cada ojo tres o cuatro veces al día hasta 21 días.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El ganciclovir está contraindicado en pacientes que hayan mostrado una hipersensibilidad al fármaco.

El ganciclovir no debe ser administrado a pacientes que presenten un recuento de neutrófilos < 500 células/ml o un recuento de plaquetas inferior a 25.000 plaquetas/ml. En efecto, se ha observado granulocitopenia (neutropenia), anemia y neutropenia en pacientes tratados con ganciclovir. La frecuencia y gravedad de estos hechos varía ampliamente según los enfermos. La granulocitopenia usualmente ocurre durante la primera o segunda semana del tratamiento, pero puede ocurrir en cualquier momento. La recuperación de estas células tiene lugar usualmente a los 3-7 días después de discontinuar el tratamiento. La administración del factor estimulante de la colonias durante el tratamiento con ganciclovir aumenta el número de neutrófilos y de leucocitos en las pacientes con retinitis por citomegalovirus tratados con ganciclovir i.v.

En los estudios clínicos realizados con el ganciclovir i.v., las dosis máximas administradas de una sola vez fueron de 6 mg/kg en una infusión de una hora de duración. Dosis más elevadas o una velocidad de infusión mayor pueden originar un aumento de la toxicidad.

Las soluciones de ganciclovir, recién preparadas para la infusión, tienen un pH elevado (pH = 11). Aunque se diluyan en fluídos intravenosos para su infusión, pueden desarrollarse flebitis o dolor en el lugar de la inyección. Se recomienda administrar el ganciclovir en venas de una calibre suficiente para asegurar una rápida dilución y distribución del fármaco.

 

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El ganciclovir se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Los estudios en animales de laboratorio han puesto de manifiesto que el ganciclovir induce una inhibición de la espermatogenesis y causa esterilidad. Los efectos son reversibles a dosis bajas, pero irreversibles a las dosis más elevadas. Los pacientes deben ser advertidos de que el ganciclovir ha causado una disminución de la producción de esperma en los animales y de que puede causar esterilidad. Las mujeres con posibilidades de quedar embarazadas deben saber que el ganciclovir puede producir efectos negativos sobre los fetos y que este fármaco no se debe utilizar durante el embarazo. Tanto los hombres como las mujeres, deben tomar medidas para asegurar una contracepción eficaz durante y al menos los tres meses siguientes al tratamiento con ganciclovir

 

 
 

En algunos pacientes con SIDA tratados con zidovudina y ganciclovir simultáneamente puede desarrollarse una granulocitopenia grave. Se recomiendan análisis de sangre frecuentes en estos pacientes, discontinuando el tratamiento si el número de neutrófilos se redujera de forma sustancial. En los pacientes con SIDA tratados con didanosina, el tratamiento concomitante con ganciclovir puede incrementar significativamente los niveles séricos de la didanosina.

Los pacientes con SIDA y retinitis producida por el citomegalovirus, pueden seguir experimentando una progresión de la retinitis durante o después del tratamiento. D urante el tratamiento con ganciclovir, los pacientes deben ser advertidos para que continuen son los exámenes oftalmológicos cada 4 a 6 semanas.

Los pacientes que hayan recibido un trasplante debe ser advertidos de la alta frecuencia de alteraciones de la función renal observada en los sujetos tratados con ganciclovir, en particular, si al mismo tiempo recibían un tratamiento concomitante con una fármaco nefrotóxico como la ciclospoporina o la amfotericina B. Aunque se desconoce el mecanismo específico de esta toxicidad, el mayor porcentaje de alteraciones renales en los pacientes que fueron tratados con ciclosporina + ganciclovir en comparación con los tratados con ciclosporina + placebo indica que el ganciclovir juega un cierto papel en el desarrollo de la nefrotoxicidad.

 

 
 

INTERACCIONES

Didanosina: las concentraciones plasmáticas de didanosina aumentan de forma significativa (media 111 ± 114%; rango 10% to 493%) cuando se administran concomitantemente dosis orales de 1000 mg de ganciclovir cada 8 horas y 200 mg de didanosina cada 12 horas. En contrapartida, la biodisponibilidad del ganciclovir se reduce (-44% a 5%) cuando la didanosina se administra 2 horas antes que el ganciclovir, pero no es afectada si ambos fármacos se administran al mismo tiempo. No se modifican los aclaramientos renales de ninguno de los dos fármacos.

Algo parecido ocurre cuando el ganciclovir intravenoso (5 mg/kg i.v. en una hora, cada 12 horas) es administrado al mismo tiempo que la didanosina oral: las concentraciones de didanosina en plasma aumentan, mientras que, en este caso, no se altera la farmacocinética del ganciclovir

Zidovudina: en presencia de zidovudina (100 mg cada 4 horas) las dosis orales de 1000 mg de ganciclovir cada 8 horas muestran una biodisponibilidad reducida (- 17 ± 25%). Por el contrario, la AUC de la zidovudina aumenta en un 19 ± 27% en presencia del ganciclovir. Los dos fármacos tienen un cierto potancial para producir neutropenia y anemia, por lo que algunos pacientes pueden no tolerar un tratamiento concomitante con toda la dosis de ambos fármacos.

Zalcitabina: en combinación con la zalcitabina (0.75 mg cada 8 horas) la dosis estándar de ganciclovir de 1000 mg cada 8 horas, mostró un aumento significativo del área bajo la curva AUC 0-8 ( ± 22.2%), sin que se observase ningún cambio en el aclaramiento renal de ninguno de los dos fármacos

Probenecid: en presencia de dosis de 500 mg de probenecid cada 6 horas, las dosis orales de ganciclovir de 1000 mg cada 8 horas aumentaron la biodisponibilidad de este último en un 53 ± 91 % en las 8 primeras horas. El aclaramiento renal del ganciclovir se redujo en un 22 ± 20%, lo que es consistente con una interacción competitiva para la secreción tubular renal.

Imipenem-cilastatin: se han observado convulsiones generalizadas en pacientes tratados simultáneamente con ganciclovir y imipenem-cilastatin. Estos fármacos no se deben utilizar concomitantemente a menos que los beneficios potenciales superen claramente los riesgos

Trimetoprim: el trimetoprim en dosis de 200 mg administrado concomitantemente con la dosis estándar de ganciclovir de 1000 mg cada 8 horas, disminuyó el aclaramiento y aumentó la Tmax en un 12% y 18%, respectivamente, sin que se modificase significativamente la farmacocinética del trimetroprim con la excepción de un pequeño aumento del aclaramiento. Sin embargo, estos hallazgos no parecen tener una significancia clínica

Otras medicaciones: es posible que los fármacos que inhiben la replicación de células que se dividen rápidamente como las células de la médula ósea, las células espermáticas, las de la capa germinal de la piel y las de la mucosa gastrointestinal muestren una toxicidad aditiva cuando se administren concomitantemente con el ganciclovir. Por lo tanto, fármacos como la dapsona, pentamidina, flucitosina, vincristina, vinblastina, adriamicina, amfotericina B, trimetoprim/sulfametoxazol u otros análodos de los nucleósidos deberán administrarse concomitantemente con el aciclovir solo si se consideran los beneficioa potenciales superiores a los posibles riesgos.

No se han llevado a cabo estudios formales con el ganciclovir y otros fármacos usualmente empleados en los pacientes sometidos a trasplante. Se ha observado un aumento de la creatinina sérica en pacientes tratados con ganciclovir i.v. y ciclosporima o ganciclovir i.v. y anfotericina B, dos fármacos con nefrotoxicidad bien establecida. En in estudio retrospectivo en 93 trasplantadps de hígado que recibieron ganciclovir (5 mg/kg en infusión i.v. de una hora de duración) y ciclosporina oral, no hubo evidencia de un efecto sobre las concentraciones en sangre de la ciclosporina.

La administración del ganciclovir oral con la comida retrasa el tiempo de absorción, pasando la Tmax de 1.8 horas a 3.0 horas, al mismo tiempo que la biodisponibilidad aumenta significativamente. Se recomienda , por lo tanto, la administración del fármaco con las comidas.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Durante los ensayos clínicos comparativos entre el ganciclovir administrado por vía oral, y ganciclovir intravenoso para el tratamiento de mantenimiento de la retinitis por citomegalovirus, el fármaco tuvo que ser discontinuado prematuramente debido a las reacciones adversas en el 9% de los sujetos tratados por vía intravenosa, frente al 10% de los sujetos que recibieron el fármaco por vía oral. En otros ensayos clínicos, las reacciones adversas obligaron a interrumpir el tratamiento hasta al 19% de los pacientes.

Las reacciones adversas más frecuentes asociadas al tratamiento con ganciclovir son:

  • Leucopenia (35.8% i.v.; 22.4% oral)
  • Diarrea (7.3% i.v.; 12.9% oral)
  • Nauseas (6.7% i.v.; 8.6% oral)
  • Anemia ( 14% i.v.; 6.7% oral)
  • Dolor abdominal (1.7% i.v.; 5.5% oral)
  • Trombocitopenia (3.4% i.v., 4.3% oral)
  • Astenia (5.6% i.v.; 4.0% oral)
  • Cefalea (2.2% i.v.; 3.7% oral)
  • Anorexia (3.4% i.v.; 3.4% oral)
  • Flatulencia (1.1% i.v.; 3.4% oral)
  • Vómitos (2.8%; 3.4% oral)
  • Erupción cutánea (1.1% i.v; 2.5% oral)
  • Dispepsia (0.6% i.v.; 2.1% oral)
  • Prurito (0.6% i.v.; 2.1% oral)
  • Fiebre (0.6% i.v.; 1.8% oral)
  • Parestesia (1.1 i.V.; 0.3% oral)
  • Elevación de las transaminasas (1.1 i.v.; 1.5% oral)
  • Dolor (0.6% i.v.; 1.1% oral)
  • Alopecia (1.1% i.v.; 0.6% oral)
  • Dolor en el lugar de la inyección: 1.7%
  • Flebitis en el lugar de la inyección: 1.7%

Otras reacciones adversas posiblemente relacionadas con el ganciclovir y que aparecieron en el 1% o menos de los casos son:

  • Generales: dilatación abdominal, dolor de espalda, celulitis, dolor torácico, escalofríos, aumento del nivel del fármaco (ganciclovir), abscesos, edema y hemorragia en el lugar de la inyección, valores anormales de laboratorio, reacciones de fotosensibilidad.
  • Sistema digestivo: estomatitis aftosa, estreñimiento, disfagia, eructos, esofagitis, incontinencia fecal, gastritis, hemorragia gastrointestinal, hepatitis, ictericia, ulceración bucal, desórdenes linguales.
  • Sistema linfático y hemático: anemia hipocrómica, pancitopenia, esplenomegalia.
  • Sistema respiratorio: aumento de la tos, disnea, faringitis.
  • Sistema nervioso: sueños anormales, marcha anormal, agitación, amnesia, ansiedad, ataxia, confusión, labilidad emocional, euforia, agitación, hipertonía, hiperestesia, disminución de la libido, reacción maníaca, mioclonía, parestesia, convulsiones, somnolencia, pensamientos anormales, temblores.
  • Piel y tejidos anejos: acné, piel seca, rash maculopapular, sudoración.
  • Organos sensoriales: visión anormal, ambliopía, ceguera, conjuntivitis, sordera, dolor de oído, dolor ocular, glaucoma, desprendimiento de retina, tinnitus, alteración del vítreo.
  • Desórdenes nutricionales y metabólicos: incremento de la fosfatasa alcalina, de la creatinina, de la fosfocreatincinasa, hiperglucemia, hipopotasemia, aumento de la dehidrogenasa láctica, aumento de la SGOT, y SGPT.
  • Sistema cardiovascular: tromboflebitis profunda, hipertensión, migraña, vasodilatación.
  • Sistema genitourinario: dolor de mama, disminución del aclaramiento de creatinina, fallo renal, alteración de la función renal, frecuencia urinaria, infección del tracto urinario.
  • Sistema musculoesquelético: artralgia, dolor óseo, calambres en las piernas, mialgia, miastenia.

Otros efectos adversos no mencionados anteriormente, que se detectaron en diferentes ensayos clínicos como posible o probablemente relacionados con el ganciclovir fueron abscesos, arritmia, fiebre y escalofríos, coma, disminución de la glucemia, edema, eosinofilia, edema facial, erupción fija, hematuria, hipotensión, aumento del nivel de nitrógeno en sangre (en forma de urea), edema en el lugar de la inyección, depresión medular, melena, dolor de cuello, rigidez de cuello, nerviosismo, pancreatitis, fotofobia, neumonía, sicosis, decoloración de la piel, trismo, urticaria, rash vesiculobulloso.

 

 
 

PRESENTACIONES

  • CYMEVENE Cáps. 250 mg ROCHE
  • CYMEVENE Vial liof. 500 mg ROCHE
  • VITRASERT, implante ocular conteniendo 4.5 mg de ganciclovir. No comercializado en España

 
 

REFERENCIAS

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  • Singh N. Preemptive therapy versus universal prophylaxis with ganciclovir for cytomegalovirus in solid organ transplant recipients. Clin Infect Dis 2001 Mar 1 32:5 742-51
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  • Kliem V, Fricke L, Wollbrink T, Burg M, Radermacher J, Rohde F. Improvement in long-term renal graft survival due to CMV prophylaxis with oral ganciclovir: results of a randomized clinical trial. Am J Transplant. 2008 May;8(5):975-83.
 
  Monografía revisada el 2 de Mayo de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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