GABAPENTINA EN VADEMECUM

GABAPENTINA

DESCRIPCION

La gabapentina es un derivado del neurotransmisor GABA (ácido gamma-aminobutírico) pero no actúa sobre los receptores GABAérgicos ni se convierte o metaboliza en GABA o en un antagonista del GABA ni es un un inhibidor de la recaptación del GABA. La gabapentina no muestra ninguna afinidad hacia otros receptores comunes como los benzodiazepínicos, receptores a glutamato, a NMDA (N-metil-D-aspartato), a quisqualato, a kainato, a1, a2 o beta-adrenérgicos, adenosina-A1 y A2, colinérgicos, muscarínicos, nicotínicos, dopaminérgicos, histamínicos, serotoninérgicos, opiáceos, canabinoides, cálcicos voltaje-dependientes o canales de sodio. Tampoco altera la captación de dopamina, norepinefrina o serotonina. La gabapentina se une, al parecer, a unos receptores específicos que abundan en algunas zonas de la neocorteza y del hipocampo. Se ha identificado una proteína hacia la cual la gabapentina muestra una gran afinidad, proteína que es una subunidad auxiliar del canal de calcio activado por voltaje denominada alfa-2-delta.

El mecanismo a través del cual la gabapentina ejerce una acción analgésica no es conocido. En los modelos animales de dolor, la gabapentina es particularmente eficaz en la prevención del dolor neuropático (ligadura de los nervios espinales, diabetes inducida por estreptozotocina, infección por Herpes zoster), aunque también previene el dolor asociado a procesos inflamatorios. Por el contrario, la gabapentina no actúa sobre el dolor inmediato (por ejemplo en la prueba de la cola de la rata, o en las contracciones abdominales producidas por la inyección del ácido acético).

En los animales de laboratorio, la gabapentina muestra una actividad anticonvulsivante en las pruebas de electroshock y pentilentetrazol si bien se desconoce el mecanismo de esta acción.

Farmacocinética: la biodisponibilidad de la gabapentina no es proporcional a la dosis: a medida que las dosis aumentan, la biodisponibilidad disminuye. Con las dosis de 900 mg/día repartidos en 3 administraciones, la biodisponibilidad alcanza el 60% disminuyendo hasta el 27% con las dosis de 4.800 mg/día. La administración de la gabapentina con la comida aumenta ligeramente su absorción. La gabapentina se une muy poco a las proteínas del plasma (3%) siendo su volumen aparente de distribución después de una dosis de 150 mg intravenosos de 58±6 L . En los pacientes con epilepsia, las concentraciones del fármaco en el líquido cefalorraquídeo son aproximadamente el 20% de las concentraciones en el plasma. La gabapentina no se metaboliza apreciablemente y se elimina por excreción renal. La semi-vida de eliminación es de 5 a 7 horas y no es afectada cuando se administran dosis múltiples. Tanto el aclaramiento plasmático como el renal son proporcionales al aclaramiento de creatinina. La eliminación de la gabapentina es menor en los enfermos con disfunción renal y en los ancianos.

La gabapentina se elimina en la hemodiálisis, por lo que en estos pacientes y en los pacientes con insuficiencia renal, se requieren reajustes en las dosis

Toxicidad: en los estudios de cancerogénesis se observó una elevada incidencia de adenocarcinomas pancreáticos en las ratas macho. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. En los estudios clínicos en el tratamiento de la epilepsia en pacientes > 12 años, equivalentes a 2085 años-paciente de exposición al fármaco se comunicaron 10 casos de nuevos tumores y empeoramiento de 11 tumores pre-existentes durante o en los 2 años siguientes al tratamiento con gabapentina.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de la neuralgia post-herpética

Administración oral

  • Adultos: se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis única de 300 mg, dos dosis de 300 mg el segundo día y tres dosis de 300 mg el tercer día. Seguidamente las dosis se pueden ir aumentando para conseguir un alivio del dolor hasta los 1800 mg/día. En la mayor parte de los estudios clínicos la eficacia del fármaco fue evaluada en el rango comprendido entre los 1800 y 3600 mg/día. Las dosis superiores a los 1800 mg/día no mostraron beneficios adicionales

Tratamiento del dolor neuropático (incluyendo el debido a la neuropatía diabética, dolor neuropático mixto y dolor neuropático de origen canceroso)

Administración oral:

  • Adultos:se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis única de 300 mg, dos dosis de 300 mg el segundo día y tres dosis de 300 mg el tercer día. Seguidamente las dosis se pueden ir aumentando para conseguir un alivio del dolor hasta los 1800 mg/día. En la mayor parte de los estudios clínicos la eficacia del fármaco fue evaluada en el rango comprendido entre los 1800 y 3600 mg/día. Las dosis superiores a los 1800 mg/día no mostraron beneficios adicionales

Epilepsia

Administración oral

  • Niños de > 12 años: las dosis efectivas de gabapentina son de 900 a 1800 mg/día repartidos en 3 administraciones. Las dosis de partida son de 300 mg tres veces al día. Se han utilizado dosis de hasta 2.400 mg/kg siendo bien toleradas. Las dosis no se deben espaciar más de 12 horas en el régimen de 3 dosis/día.
  • Niños de 3 a 12 años: las dosis de partida deben ser de 10-15 mg/kg repartidos en tres administraciones al día y la dosis efectiva se alcanza aumentando estas a lo largo de un período de 3 días. Las dosis efectivas de gabapentina en los pacientes 5 años o más son de 25-25 mg/kg repartidos en 3 administraciones al día. En los niños más pequeños, las dosis efectivas suelen ser de 40 mg/kg/día. En los estudios clínicos a largo plazo, se han tolerado muy bien dosis de hasta 50 mg/kg/día.

Si se discontinua la gabapentina o se añade una medicación antiepiléptica alternativa, las modificaciones de deben hacer de forma gradual a lo largo de una semana como mínimo.

Tratamiento del síndrome de las piernas inquietas:

Administración oral

  • Adultos: se han utilizado dosis de 300 mg y 600 mg tres veces al día. En un estudio comparativo la gabapentina demostró ser tan efectiva como el ropirinol en el tratamiento del síndrome de las piernas inquietas

Tratamiento de la eyaculación prematura:

Administración oral

  • Adultos: se ha sugerido la dosis de 300 mg dos horas de mantener las relaciones sexuales.

Tratamiento del priapismo:

Administración oral

  • Adultos: se han utilizados dosis de 400 mg cuatro veces al día (1600 mg) que se pueden aumentar hasta los 2400 mg si el paciente no responde. El priapismo se resuelve en 24 horas

En los pacientes de > 12 años con la alteraciones de la función renal o sometidos a hemodiálisis, las dosis recomendadas se deben modificar según los valores del aclaramiento de creatina:

  • ClCr > 60 ml/min: 900 a 3600 mg/día
  • ClCr 30-60 mL/min: dosis de 400-1400 mg/día
  • ClCr 15-29 ml/min: dosis de 200 a 700 mg/día
  • ClCr < 14 ml/min: dosis de 100 a 300 mg/día

Los pacientes sometidos a hemodiálisis deberán recibir una dosis después del procedimiento entre 125 y 250 mg de acuerdo con el régimen establecido entre diálisis

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La gabapentina está contraindicada en pacientes que hayan demostrado hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los ingredientes de su formulación.

Los fármacos antiepilépticos no se deben discontinuar de forma abrupta debido a la posibilidad de un efecto rebote, con un aumento de los episodios convulsivos. Además, la administración de gabapentina puede estar asociada a un aumento del status epilepticus: en los estudios clínicos controlados por placebo, el 0.6% de los pacientes tratados con gabapentina mostraron status epilépticos frente al 0.5% en los tratados con placebo. En el conjunto de estudios, se detectaron 31 pacientes con status epilepticus; de estos 14 no tenían historia previa de este estado antes del tratamiento o bajo el tratamiento con otros fármacos.

La gabapentina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. En los animales de laboratorio, este fármaco ha mostrado ser fetotóxico produciendo un retraso de la osificación de varios huesos. Estos efectos tuvieron lugar en los animales tratados con dosis de 1000 o 3000 mg/kg/día durante el período de organogenesis, lo que supone entre 1 y 4 veces la dosis clínica máxima administrada en la epilepsia. Con las dosis de 500 mg/kg/día no se observaron efectos tóxicos. En los estudios en los que el fármaco se administró a los animales antes de la fecundación y durante todo el embarazo, se observaron en todos los grupos un aumento de la incidencia de hidrouréter y/o hidronefrosis. En los estudios de teratología en los conejos, todas las dosis de gabapentina aumentaron el número de pérdidas fetales después de la implantación.

No se han realizado estudios controlados en el hombre por lo que no se recomienda su administración durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre superen los riesgos potenciales para el feto

 

Durante el desarrollo pre-marketing de la gabapentina, se produjeron 8 muertes inexplicables entre los 2203 pacientes tratados. Aunque esta incidencia es mayor que la normal en la población en general, se encuentra dentro del rango de muertes súbitas en las poblaciones epilépticas.

INTERACCIONES

La gabapentina no es metaboliza in vivo y por lo tanto no interfiere con el metabolismo de otros fármacos antiepilépticos que se prescriben usualmente. Los estudios in vitro han puesto de manifiesto que la gabapentina no inhibe ninguna de las isoformas de las enzimas más importantes del citocromo P450 ((CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, y CYP3A4), al menos dentro del rango de concentraciones que se observan en la clínica.

En los estudios en voluntarios sanos y en pacientes epilépticos no se han observado interacciones entre la gabapentina y la fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, y fenobarbital. Tampoco se han observado interacciones con el probenecid, un fármaco que bloquea la secreción tubular renal.

La administración concomitante de naproxen (250 mg) y gabapentina aumenta ligeramente la absorción de la gabapentina (12-15%). La farmacocinética del naproxen no es afectada. Por el contrario, cuando la hidrocodona (10 mg) se administra conjuntamente con la gabapentina, las concentraciones máximas y las AUC del opiáceo son reducidas de forma proporcional a las dosis de la gabapentina. Cuando las dosis de gabapentina son de 125 mg la AUC de la hidrocodona es un 4% menor disminuyendo hasta el 22% cuando las dosis aumentan a 500 mg. Se desconoce la relevancia clínica de esta interacción.

La administración de morfina en una formulación de liberación sostenida ha mostrado aumentar la AUC de la gabapentina en un 44%, sin que los parámetros farmacocinéticos de la gabapentina fueran afectados.

La cimetidina (300 mg 4 veces al día) afecta el aclaramiento renal de la gabapentina, reduciéndolo en un 14%. No parece ser que esta interacción tenga relevancia clínica. Se desconoce si la gabapentina, por su parte, afecta la farmacocinética de la cimetidina

La Gabapentina aumenta ligeramente (13%) las concentraciones máximas de la noretindrona cuando esta se administra con el etinilestradiol como anticonceptivo. No se cree que esta modificación tenga importancia clínica.

El antiácido Maalox ® reduce la biodisponibilidad de la gabapentina en un 20%. Esta disminución de la biodisponibilidad es del 5% cuando la gabapentina se administra dos horas después del antiácido. Por lo tanto, se recomienda que la gabapentina se administra al menos 2 horas después del Maalox.

La gabapentina interfiere con el test de Ames Multistix para la determinación de proteínas en la orina. Se recomienda utilizar para esta prueba del método de la precipitación con ácido sulfosalicílico.

 

 

RECCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentes de la gabapentina en adultos, fueron mareos, somnolencia y edema periférico. En los estudios clínicos realizados en la neuralgia herpética el 16% de los pacientes tratados con gabapentina discontinuaron el tratamiento debido a las reacciones adversas, siendo el 9% los pacientes que tuvieron que ser retirados por la misma razón. Las reacciones adversas más frecuentes causa de la discontinuación de la gabapentina fueron:

Generales:

  • poco frecuentes: dolor torácico, celulitis, malestar, dolor de cuello, edema facial, reacción alérgica, abscesos, escalofríos, fiebre y escalofríos
  • raros: olor corporal, quistes, fiebre, dolor pélvico, bultos en el cuello, valor anormal del nitrógeno ureico en sangre, sepsis, infección vírica

Sistema cardiovascular:

  • poco frecuentes: hipertensión, síncope, palpitaciones, migraña, hipotensión, desórdenes periféricos, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, vasodilatación
  • raros: angina pectoris, fallo cardíaco, fragilidad capilar, flebitis, tromboflebitis, venas varicosas

Aparato digestivo:

  • poco frecuentes: gastroenteritis, aumento del apetito, moniliasis oral, sed, heces anormales, anorexia, enzimas hepáticas anormales, absceso periodontal
  • raros: colecistitis, colelitiasis, úlcera de duodeno, incontinencia fecal, gingivitis, obstrucción intestinal, melena, ulceraciones de boca, hemorragia rectal y gingivitis

Efectos endocrinos, metabólicos y nutricionales

  • poco frecuentes: diabetes mellitus, edema, gota, hipoglucemia, pérdida de peso
  • raros: aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de la láctico-deshidrogenasa, cetoacidosis diabética

Efectos hematológicos y linfáticos

  • poco frecuentes: equimosis, anemia
  • raros: linfoadenopatía, disminución de la protrombina

Sistema musculo-esquelético

  • poco frecuentes: artritis, artralgia, mialgia, artrosis, calambres en las piernas, miastenias
  • raros: dolor en las piernas, alteraciones en articulaciones y tendones. En raras ocasiones se han descrito casos aislador de rabdomiólisis

Sistema nervioso central

  • frecuentes: confusión, depresión
  • poco frecuentes: vértigo, nerviosismo, parestesia, insomnio, neuropatía, disminución de la líbido, ansiedad, pesadillas, disartrias, nistagmo, euforia, hiperestesia, hipocinesia.
  • raros: agitación, hipertonía, aumento de la líbido, desórdenes del movimiento, mioclono, desórdenes vestibulares

Sistema respiratorio:

  • poco frecuentes: tos, bronquitis, rinitis, sinusitis, neumonía, asma, epistaxis
  • raros: hemoptisis, alteración de la voz

Piel y anexos

  • poco frecuentes: prurito, ulceraciones de la piel, herpes zoster, dermatitis fúngica, forunculosis, herpes simple, psoriasis, sudoración, urticaria y rash vesiculoampolloso
  • raros: acné, rash maculopapular, carcinoma de la piel, coloración e hipertrofia de la piel

Sentidos

  • poco frecuentes: visión anormal, dolor de ojos, perversión del gusto, sordera
  • raros: hiperemia conjuntival, retinopatía diabética, microhemorragias fúndicas, trombosis de las venas retinianas, pérdida del sentido del gusto

Sistema urogenital

  • poco frecuentes: infección urinaria, disuria, impotencia, incontinencia urinaria, moniliasis vaginal, dolor de mamas, alteraciones menstruales, poliuria
  • raros: cistitis, anormalidades de la eyaculación, hinchazón del pene, ginecomastia, nocturia, pielonefritis, frecuencia urinaria, hinchazón del escroto.

Además de las reacciones adversas anteriores recogidas durante la experimentación clínica, se han comunicado después de la comercialización del producto las siguientes reacciones adversas: angioedema, fluctuaciones de la glucosa sanguínea, eritema multiforme, fiebre, hiponatremia, ictericia y síndrome de Stevens-Johnson.


 
La dosis letal de la gabapentina no ha podido ser identificada en las ratas o los ratones con dosis de hasta 8.000 mg/kg por vía oral. Los signos de toxicidad aguda fueronn ataxia, respiración trabajosa, ptosis, sedación, hipoactividad, o excitación.

Se ha comunicado sobredosis orales de hasta 49 gramos: se observaron visión doble, mareos, letargia, y diarrea. Todos los casos se recuperaron con las medidas de soporte.

La gabapentina se puede eliminar por hemodiálisis

 

 
 

PRESENTACION

NEURONTIN

 

REFERENCIAS

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Monografía revisada el 22 de diciembre de 2010. Equipo de redacción de IQB
 
   
 
 

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