FLIBANSERINA EN VADEMECUM

FLIBANSERINA

DESCRIPCION

Inicialmente estudiada como antidepresivo, la flibanserina mostró en varios estudios clínicos su potencial para estimular la líbido femenina en mujeres premenopaúsicas con un desórden de deseo sexual hipoactico o déficit de la líbido.

Mecanismo de acción: la flibanserina actúa como un agonista del receptor 5-HT1A (Ki = 1 nM) y, con menor afinidad, como un antagonista del receptor 5-HT2A (Ki = 49 nM) y como muy débil agonista parcial del receptor D4 (Ki = 4 – 24 nM). A pesar de la mayor afinidad de flibanserin para el receptor 5-HT1A y por razones que se desconocen, la flibanserina ocupa los receptores 5-HT1A y 5-HT2A in vivo con porcentajes similare. La flibanserin también exhine una baja afinidad para el receptor 5-HT2B (Ki = 89.3 nM) y el receptor 5-HT2C (Ki = 88.3 nM), tanto de que se comporta como un antagonista. La flibanserina activa preferentemente los receptores 5-HT1A en la corteza prefrontal, demostrando selectividad regional y aumentando los niveles de dopamina y norepinefrina y disminuyendo los niveles de serotonina en la corteza prefrontal de la rata. Por estos motivos, flibanserina se ha descrito como un desinhibidor de norepinefrina-dopamina (NDDI).

El mecanismo de acción propuesto se refiere al modelo de control dual de Kinsey de la respuesta sexual. Se conocen varios hormonas sexuales y neurotransmisores que tienen importantes efectos excitatorios o inhibitorios sobre la respuesta sexual . Entre los neurotransmisores, la actividad excitatoria es debida a la dopamina y la norepinefrina , mientras que la actividad inhibitoria se debe a la serotonina. El balance entre estos sistemas es importante para una respuesta sexual normal. Mediante la modulación de estos neurotransmisores en el cerebro, la flibanserin puede mejorar el balance entre estos sistemas de neurotransmisores en la regulación de la respuesta sexual.

Farmacocinética: la flibanserin exhibe una farmacocinética dosis-dependiente siendo la Cmax proporcional después de dosis orales únicas de 100 mg a 250 mg (dosis recomendada y 2,5 veces la dosis recomendada, respectivamente) en sujetos femeninos sanos. El estado estacionario se alcanzó después de 3 días de dosificación El grado de exposición (AUC0-8) con una dosis diaria de 100 mg de flibanserina, aumentó 1.4 veces en comparación con una dosis única.

Tras la administración oral de una dosis única de 100 mg de flibanserina a mujeres premenopáusicas sanas (N = 8), media (SD) la Cmax fue de 419 ng/mL y la AUC0-inf media fue 1543 ng * hora/mL. El tiempo para alcanzar la Cmax fue 0.75 horas (0.75 a 4,0). La biodisponibilidad absoluta de la flibanserina después de una dosis oral es del 33%. La comida aumenta el grado de absorción y redujo la tasa de absorción de una dosis de 50 mg de flibanserin ( la mitad la dosis recomendada ). Las comidas con bajo, moderado y alto contenido de grasa mayor aumenta el AUC0-inf en 1.18, 1.43 y 1.56 veces, respectivament, mientras que la Cmax aumenta en 1.02, 1.13 y 1.15 veces; el tiempo para alcanzar la Cmax es de 1.5, 0.9 y 1.8 horas frente a las 0.8 horas en condiciones de ayuno, respectivamente.

Aproximadamente el 98% de la flibanserina se une a las proteínas del suero humano, principalmente a la albúmina.

La flibanserina se metaboliza principalmente a través de la isoenzima CYP3A4 y, en menor medida por la CYP2C19. Las isoenzimas CYP1A2 , CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2D6 contribuyen mínimamente al metabolismo de flibanserin. Después de una dosis única de 50 mg de solución oral de 14C flibanserina radiactiva, el 44% de la radiactividad fue recuperada en la orina , y el 51% fue recuperado en las heces. La flibanserin es ampliamente metabolizada a por lo menos 35 metabolitos, la mayoría de ellos originándose con bajas concentraciones en el plasma. Pueden caracterizarse dos metabolitos que presentan en concentraciones en plasma similares a la alcanzada con flibanserina: 6,21-dihidroxi-flibanserina-6,21-disulfato y 6-hidroxi-flibanserina-6-sulfato. Estos dos metabolitos son inactivos.

La flibanserina tiene una semi-vida terminal en plasma de unas 11 horas.

Se han administrado dosis oral únicas de 50 mg de flibanserina a 10 pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh grado 6 puntos), 4 pacientes con insuficiencia hepática moderada ( puntuación de Child-Pugh de 8-9 puntos) y 14 sujetos sanos. La exposición a la flibanserin sistémica (AUC0-inf) aumentó 4.5 veces en los pacientes con deterioro hepático leve, en comparación con sujetos con función hepática normal , y semi-vida pasó a ser de 26 horas en comparación con las 10 horas en los controles sanos. Debido al número pequeño de pacientes (n = 4) con insuficiencia hepática moderada que se enrolaron en el estudio, no es posible hacer conclusiones acerca del efecto cuantitativo de la insuficiencia hepática moderada por la exposición de flibanserina. La flibanserina está contraindicada en pacientes con deterioro hepático.

De igual forma se administraron dosis orales únicas de 50 mg de flibanserina a 7 pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (TFG 30 a 80 mL/min), a 9 pacientes con la insuficiencia severa (TFG < 30 mL / min, no en diálisis ) y 16 sujetos sanos. La exposición a Flibanserin (AUC0-inf) aumentó 1.1 veces en los pacientes con nsuficiencia renal leve a moderada i y 1.2 veces en pacientes con insuficiencia renal severa, en comparación con los sujetos normales.

Toxicidad: se ha llevado a cabo un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones CD-1 con la administración 0, 10, 80, 200 y 1000/1200 mg/kg/día de flibanserina con el alimento. Se observaron aumentos estadísticamente significativos en los tumores mamarios combinados (adenocantomas y adenocarcinomas) en .los ratones femeninos que recibieron dosis de 200 y 1200 mg/kg/día de flibanserina (exposiciones equivalentes a 3 y 10 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada. No se observó ningún aumento de los tumores mamarios en ratones machos. También se observaron aumentos estadísticamente significativos de adenomas/carcinomas hepatocelulares combinados en ratones hembras tratados con flibanserin en dosis de 1200 mg/kg/día y de carcinomas hepatocelulares en ratones machos trataron con flibanserin en dosis de 1000 mg/kg/día

No hubo ningún aumento significativo en la incidencia de tumores en un estudio de carcinogenicidad de dos años realizado en ratas Wistar con administración dietética de 0, 10, 30 y 100 mg/kg/día flibanserina (hasta 5 - 8 veces la exposición humana a la dosis clínica recomendada).

La flibanserina fue negativa en el ensayo de mutagénesis in vitro con la Salmonella typhimurium ( prueba de Ames ) y en las células de ovario de hámster chino. La flibanserina fue positiva en la prueba de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos cultivados pero negativa en el ensayo de aberraciones cromosómicas "in vivo" y en el ensayo del micronúcleo de médula ósea de rata.

Se trataron ratas hembras y machos con flibanserina 14 y 28 días antes del apareamiento, respectivamente, para evaluar los efectos portenciales sobre la fertilidad y comportamiento reproductivo. La flibanserin aumentó ligeramente la duración del ciclo estral, pero no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad o el desarrollo embrionario temprano con dosis de hasta 200 mg/kg/día (aproximadamente 20 veces la exposición humana a la dosis clínica recomendada ).

 
 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de mujeres premenopáusicas con desórdenes generalizados de comportamiento sexual hipoactivo:

Administración oral:

  • Mujeres premenopaúsicas: la dosis recomendada de flibanserina es de 100 mg administered a la hora de acostarse. La flibanserina se recomienda a la hora de acostarse porque su administración durante el día aumenta el riesgo de hiporensión, síncope y depresión del sistema nervioso central con somnolencia y sedación.

La flibanseriba no está indicada para el tratamiento de la ausencia de deseo sexual en mujeres posmenopáusicas o en los hombres.
La flibanseriba no está indicada para mejorar el rendimiento sexual.

Si la paciente no mejora de sus síntomas, discontinuar la flibanserina a las 8 semanas

 

 
 
 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La flebanseria está contraindicada cuando se administra conjuntamente con inhidores fuertes o moderados de la CYP3A4 o con alcohol. También está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática.

El uso de flibanserina en pacientes con cualquier grado de insuficiencia hepática aumenta significativamente las concen-traciones del fármaco, que pueden conducir a hipotensión y síncope. Por lo tanto, el uso de flibanserina está contraindicado en pacientes con deterioro hepático.

En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratones, , hubo un aumento estadísticamente significativo y relacionado con la dosis en la incidencia de tumores malignos mamarios en ratones hembra con exposiciones 3 y 10 de la dosis clínica recomendada. Estos aumentos no se observaron en ratones machos ni en las ratas machos o hembras. La significación clínica de estos hallazgos es desconocida

 

 

No se han realizado estudios con flibanserina en mujeres embarazadas y no se puede informar si existe un riesgo para los los seres humanos. En animales, la toxicidad fetal ocurrió sólo en presencia de una toxicidad materna significativa, incluyendo reducciones en la ganancia de peso y sedación. Los efectos adversos observados sobre la reproducción y el desarrollo fueron un peso fetal disminuido , anomalías estructurales y aumento de pérdida fetal con exposiciones de más de 15 veces las exposiciones conseguidas con la dosis humana recomendada. Por lo tanto, los estudios en animales no pueden descartar la posibilidad de un daño fetal.

La flibanserina fue administrada a ratas en de 0, 20 , 80 y 400 mg/kg/día (exposiciones equivalentes a 3, 15 y 41 veces las dosis clínicas recomendadas) durante la organogénesis . La dosis más alta se asoció con una toxicidad materna significativa que se manifiesta por signos clínicos graves y marcada reducción en el peso. En las camadas tratadas con dosis más altas, se observó una disminución de peso fetal , disminución de osificación de las extremidades anteriores y aumento del número de costillas lumbares. Además, en dos fetos se produjo anoftalmia secundaria a la toxicidad materna severa . El nivel de no efecto adverso para la toxicidad embriofetal fue 80 mg/kg/día (15 veces la exposición clínica humana).

De igual manera conejas embarazados fueron tratadas con flibanserina en dosis de 0, 20 , 40 y 80 mg/kg/día (equivalentes a 4, 8 y 16 veces la exposición clínica a la dosis humana recomendada ) durante la organogénesis. Se observó una marcada disminución en la ganancia de peso corporal materno ( > 75%), aborto y resorción de la camada completa con las dosis den 40 y 80 mg/kg/día indicando una toxicidad materna significativa con estas dosis. Se observaron aumentos en las resorciones y disminuciones del peso fetal con la dosis de 40 mg/kg/día. No hubo efectos teratogénicos relacionados con el tratamiento. El nivel de ningún efecto adverso para la madre y los embriones fue de 20 mg/kg/día (3 - 4 veces la exposición clínica).

Se administró flibanserina a ratas preñadas en dosis de 0, 20 , 80 y 200 mg/kg/día (3, 15 y ~ 20 veces la exposición clínica a la dosis humana recomendada ) desde el día 6 del embarazo hasta el día 21 de lactancia para evaluar efectos sobre el desarrollo peri- y postnatal . La dosis más alta se asoció con signos clínicos de toxicidad tanto las ratas embarazadas como en las lactantes. Todas las dosis produjeron sedación y disminuciones en el aumento de peso corporal producifo por el embarazo. La flibanserin indujo una prolongada gestación en algunas ratas en todos los grupos de dosis y disminución de implantaciones, número de fetos y pesos fetales con la dosis de 200 mg/kg/día. Las dosis de 200 mg/kg también redujo rl aumento de peso de cachorro y su viabilidad durante el período de lactancia y retrasó la apertura de la vagina y de los conductos auditivos. La flibanserin no tuvo efectos en el aprendizaje , los reflejos , la fertilidad o capacidad reproductiva de la generación F1 . El nivel de no efecto adverso para la toxicidad materna y los efectos peri/postnatales fue 20 mg/kg/día.

La flibanserina se excreta en la leche de rata, pero se desconoce si está presente en la leche humana, si efectos en el bebé amamantado, o si afecta la producción de leche. Debido al potencial de reacciones adversas graves, incluyendo sedación en un niño amamantado, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con flibanserina.

 

 

INTERACCIONES

El uso concomitante del alcohol con la flibanserina aumenta el riesgo de hipotensión y síncope, así como una depresión generalizada del sistema nervioso central.

La flibanserina no se debe administrar con otros depresores del SNC como la difenhidramina, opioides, hipnoticos o benzodiazepinas.

La flibanserina no se debe administrar con inhibidores potentes de la isoenzima CYP3A4 (ketoconazol, itraconazole, posaconazole, claritromicina, nefazodona, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, indinavir, boceprevir, telaprevir, telitomicina y conivaptan) Estos fármacos inhiben el metabolismo de la flibanserina incrementado la posibilidad de hipotensión y síncope. Debe evitarse igualmente la administración de flibanserina con inhibidores moderados e la CYP3A4 (mmprenavir, atazanavir, ciprofloxacin, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir, verapamil, y zumo de pomelo

Los inhibidores potentes de la CYP2C19 (inhibidores de la bomba de protones. imhibidores selectivos de la recaptación de serotonina , los antifúngicos y las benzodiazepinas) también aumentan los niveles plasmáticos de flibanserina y la posibilidad de efectos adversos.

El uso concomitante de flibanserina con digoxina u otros fármacos que son transportados por la glicoproteína P aumenta su concentración. (p.ej. digoxina, sirolimus). Debe tomarse precauciones

 

 

REACCIONES ADVERSAS

La incidencia de reacciones adversas fue obtenida a partir de 2.997 mujeres premenopaúsica que recibieron 100 mg de flibanserina, de las cuales 1672 recibieron el fármaco durante 6 meses. 850 durante un año y 88 durante al menos 18 meses.

Se observaron serias reacciones adversas en el 0.9% y 0.5% de las pacientes tratadas con flibanseriba y placebo, respectivamente. La flibanserina tuvo que ser discontinuada debido a estas reacciones adversas en el 1.0 % y en el 6% en el placebo, Las reacciones adversas observadas fueron mareos (1,7% para la flibanserina, 0.1% para el placebo), náuseas (1.2% versus 0.1 %), insomnio (1.1% versus 0.2%), somnolencia (1.1% versus 0.3%) y ansiedad (1% versus 0.3%)

Menos frecuentes fueron las siguientes reacciones adversas: constipacion (1.6% flibanserina, 0.4% placebo), dolor abdominal (1.5% flibanserina, 0.9% placebo), metrorragia (1.4% flibanserina, 1.4% placebo ), rash (1.3 % flibanserina, 0.8% placebo), sedación (1.3% flibanserina, 0.3% placebo) y vértigo (1% flibanserina, 0.3% placebo).

Se informó apendicitis en 6/3973 (0,2%) pacientes tratados con flibanserina, mientras que no hubo informes de apéndicitis en los pacientes tratados con placebo de 1905 .

Se produjeron lesiones accidentales en 42/1543 (2,7%) de las pacientes tratadas con flibanserina y en 47/1905 (2,5%) de las pacientes tratadas con placebo. Entre las 89 pacientes que experimentaron lesiones 9/42 (21%) tratadas con flibanserina y 3/47 (6%) tratadas con placebo reportaron reacciones adversas consistentes con depresión del SNC (p. ej., somnolencia , fatiga o sedación) dentro de las 24 horas anteriores.

 

 

La sobredosis de flibanseria puede provocar un aumento en la incidencia o severidad de alguna de las reacciones adversas. En caso de sobredosis, el tratamiento debe abordar los síntomas y aportar las medidas de apoyo, según sea necesario. No hay ningún antídoto específico conocido para la flibanserina.

 

 
 

PRESENTACION

ADDYI, comp. 100 de flibanserina.

 

 

REFERENCIAS

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Monografía creada el 20 de agosto de 2015.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
   
 
 

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