FOVATRIPTAN EN VADEMECUM
 

 
Nota importante

DESCRIPCION

El frovatriptán es un nuevo miembro de la familia de los triptanos o agonistas selectivos de los receptores 5-HT 1B/!D, utilizado en el tratamiento de las migrañas, con o sin aura.

Mecanismo de acción: el frovatriptán es un agonista de los receptores de 5-HT que muestra una alta afinidad hacia los receptores 1D y 1B. No tiene ningún efecto sobre la actividad mediada por el GABAA ni muestra afinidad hacia los receptores benzodiazepínicos. El frovatriptán actúa inhibidiendo un exceso de vasodilatación de los vasos extracerebrales e intracerebrales, vasodilatación que se supone es la causante de la migraña. En el perro y el gato anestesiados, la administración intravenosa de frovatriptán indujo una vasoconstricción selectiva del lecho vascular carotídeo sin afectar la presión arterial ni la resistencia coronaria.

Farmacocinética: después de la administración oral de 2.5 mg de frovatriptán, las máximas concentraciones plasmáticas se obtienen entre las 2 y 4 horas. La biodisponibilidad absoluta del frovatriptán es del 20% en los hombres y del 30% en las mujeres. Los alimentos no tienen ningún efecto sobre la biodisponibilidad del fármaco, pero retrasan en una hora la Cmax. El frovatriptán se une tan sólo en un 15% a las proteínas del plasma y en un 60% a las células sanguíneas. El volumen de distribución después de la administración de una dosis intravenosa de 0.8 mg es de 4.2 L/kg en los hombres y de 3.0 L/kg en las mujeres.

In vitro, la enzima del citocromo P450 1A2 es la enzima más importante responsable del metabolismo del frovatriptán. Después de la administración de una dosis oral de 2.5 mg de frovatriptán marcado radiactivamente se recuperó un 32% de la dosis en la orina y un 62% en las heces. En la orina se detectaron, además del frovatriptán sin alterar, varios metabolitos hidroxilados y desmetilados con poco o ninguna afinidad hacia los receptores 5-HT 1B/1D. Después de una dosis intravenosa, el aclaramiento medio del frovatriptán es de 220 y 130 mL/min en hombres y mujeres respectivamente, El aclaramiento renal es del 40 y 45% para hombres y mujeres, respectivamente. La semi.vida terminal de eliminación es aproximadamente de 26 horas en ambos sexos.

No se observan alteraciones de los parámetros farmacocinéticos cuando los pacientes experimentan un ataque de migraña.

Edad: en los pacientes de 65 a 77 años, la biodisponibilidad del frovatriptán (representada por la AUC) es entre 1.5 y 2 veces mayor que en los pacientes jóvenes (21 a 37 años). No se observan diferencias en la Tmax y T1/2.

Sexo: la biodisponibilidad del frovatriptán es unas 2 veces mayor en las mujeres, independientemente de su edad. La semi-vida de eliminación es similar para ambos sexos.

Insuficiencia renal: debido a la limitada eliminación del frovatriptán por vía renal, su farmacocinética no es afectada por la insuficiencia renal. Después de una dosis de 2.5 mg de frovatriptán en pacientes con un aclaramiento de creatinina entre 16 y 73 mL/min, no se observaron diferencias en los parámetros farmacocinéticos en comparación con los sujetos normales.

Insuficiencia hepática: no se dispone de datos clínicos o farmacocinéticos del frovatriptán en pacientes con grave insuficiencia hepática. En los sujetos con insuficiencia hepática ligera (índice de Child-Pugh 5-6) o moderada (índice de Child-Pugh, 7-9), la biodisponibilidad es unas dos veces mayor que en los voluntarios sanos, pero similar a la de los ancianos.

Toxicidad: el potencial carcinogénico del frovatriptán ha sido evaluado en ratones (4, 13, and 40 mg/kg/día) en un estudio de 84 semanas, en la rata (8.5, 27 and 85 mg/kg/día) en un estudio de 104 semanas, y en el ratón transgénico p53(+/-) (20, 62.5, 200, y 400 mg/kg/día) durante 26 semanas. Estas dosis son mucho mas elevadas que las dosis clínicas humanas cuyo máximo es de 7.5 mg (para un adulto de > 60 kg). En los ratones normales no se observó ningún incremento en la incidencia de tumores, mientras que en la rata aumentó el número de adenomas pituitarios pero sólo con la dosis de 85 mg/kg/día. En los ratones transgénicos p53 (-/+) hubo un aumento de la incidencia de sarcomas pero sólo en las hembras tratadas con las dosis de > 200 mg/kg/día.

Mutagenesis: el frovatriptán es clastogénico en los cultivos de linfocitos humanos en ausencia de activación metabólica. En el test de Ames, las respuestas fueron equívocas, mientras que las pruebas del linfoma de ratón "in vitro" y del micronúcleo en el ratón "in vivo" el fármaco no mostró ningún potencial mutagénico.

Fertilidad: El tratamiento de ratas machos y hembras con dosis de 100, 500, and 1000 mg/kg/día de frovatriptán ocasionó un aumento del número de ratas preñadas después del primer apareamiento, observándose al mismo tiempo un aumento del ciclo estrogénico. Además, las ratas mostraron un aumento del número de cuerpos lúteos con la correspondiente disminución del número de fetos vivos por camada. Estos hallazgos sugieren que el frovatriptán puede ocasionar un deterioro parcial de la ovulación.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de los ataques agudos de migraña con o sin aura en los adultos.

El frovatriptán no se debe utilizar como profiláctico de la migraña, ni en el tratamiento de la migraña basilar o hemipléjica. No se ha establecido la seguridad y eficacia del frovatriptán en la cefalea en racimos que se presenta preferentemente en los hombres de una cierta edad.

Administración oral:

  • Adultos: las dosis recomendadas son 2.5 mg de frovatriptán por vía oral ingeridos con ayuda de una bebida. Si la migraña recurriera después de un alivio inicial, se puede administrar una segunda dosis a las dos horas de la primera. La dosis diaria de frovatriptán no debe ser mayor de 7.5 mg. No existen pruebas de que una segunda dosis sea efectiva en un paciente que no haya respondido a la primera dosis de frovatriptán.

Se desconocen la seguridad y eficacia del frovatriptán en más de 4 tratamientos de ataques agudos de migraña al mes.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El frovatriptán no se debe administrar a pacientes con enfermedads isquémicas cardíacas o a pacientes que muestren síntomas o hallazgos consistentes de enfermedades isquémicas, vasoespasmos coronarios, angina de Prinzmetal o otras enfermedades cardiovasculares subyacentes. Tampoco se debe administrar a pacientes con factores de riesgo coronario (hipertensión, obesidad, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, tabaquismo, menopausia, historia familiar de infartos, etc) a menos que una evaluación cardiológica completa descarte cualquier posibilidad de enfermedad isquémica o cardíaca. Incluso en los pacientes que hayan superado la evaluación cardiológica, se recomienda que la primera dosis de frovatriptán se lleve a cabo bajo monitorización electrocardiográfica y en un lugar donde puedan ser tratadas emergencias cardiovasculares. En los pacientes a los que se administre intermitente y regularmente el frovatriptan, se deben realizar periódicamente reconocimientos cardiovasculares.

Aunque se han comunicado algunos raros casos de accidentes cardiovasculares (incluso fatales) después de la administración de agonistas 5-HT1, en el caso del frovatriptán, entre más de 3000 pacientes reclutados para los ensayos clínicos, no observó ningún efecto adverso cardiovascular serio.

Se han descrito accidentes cerebrovasculares después de la administración de agonistas 5-HT1, incluyendo ictus y hemorragias cerebrales, algunos de los cuales fueron fatales. Sin embargo, es posible que las cefaleas para las cuales se administraron estos fármacos hubieran sido erróneamente diagnosticadas como migrañas y los accidentes cerebrovasculares estuvieran ya presentes. En cualquier caso, hay que tener en cuenta que la migraña es un factor de predisposición al ictus, a los accidentes isquémicos transitorios y a las hemorragias cerebrales. Por estos motivos no se recomienda la administración de frovatriptán a pacientes que padezcan alguna de estas condiciones.

Como es el caso de otros agonistas 5-HT1, el frovatriptán puede causar vasoespasmos periféricos, agravando la isquemia vascular (síndrome de Raynaud) e intestinal (síndrome isquémico intestinal).

Las dosis de 80 mg (32 veces las dosis clínicas) produjeron aumentos significativos de la presión arterial (tanto sistólica como diastólica) en voluntarios jóvenes. Estos aumentos fueron pasajeros y se resolvieron espontáneamente. Con la dosis recomendades de 2.5 mg se han observado pequeños incrementos de la presión arterial sistólica en algunos pacientes de edades entre 65 y 77 años. Sin embargo, se recomienda precaución al administrar frovatriptán a pacientes hipertensos controlados, estando este fármaco contraindicado en el caso de hipertensión no controlada.

Se ha descrito un aumento del 18% en la presión arterial pulmonar después de un tratamiento con agonistas 5-HT1 en algunos sujetos sometidos a cateterismo cardíaco.

Pacientes con insuficiencia hepática: no se conocen datos clínicos o farmacocinéticos del frovatriptán en pacientes con grave insuficiencia hepática. En los sujetos con insuficiencia hepática ligera (índice de Child-Pugh 5-6) o moderada (índice de Child-Pugh, 7-9), la biodisponibilidad es unas dos veces mayor que en los voluntarios sanos, pero similar a la de los ancianos. Sin embargo, los niveles plasmáticos alcanzados son mucho menores que los obtenidos en los estudios en voluntarios sanos de modo que no parecen necesarios reajuste de la dosis en estos pacientes.

Unión a la melanina: los estudios realizados con frovatriptán marcado con 14C en ratas pigmentadas han demostrado que la radioactividad en los ojos a los 28 días despúes de la administración es todavía el 87% de la encontrada a las 8 horas. Este hallazgo sugiere que el frovatriptán (o alguno de sus metabolitos) se fija a la melanina del ojo. Es posible, por tanto, que la administración repetida del fármaco pueda resultar en una acumulación del mismo en algunos tejidos, con el correspondiente riesgo de toxicidad. Aunque en los estudios en animales a largo plazo no se observaron síntomas de toxicidad ocular ni tampoco se han descrito recomendaciones para la monitorización oftalmológica, el médico debe tener presente que pueden presentarse efectos oftalmológicos a largo plazo.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo El frovatriptán se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. En los estudios de teratogénesis con dosis de 100, 500 y 1009 mg/kg/dia se observaron algunos efectos tóxicos sobre el tracto urinario de los fetos (uréteres dilatados, hidronefrosis, cavitación pélvica) que han sido interpretados como debidos a un retraso de la maduración fetal. Igualmente son consistentes con este retraso, la osificación incompleta y un peso menor de los fetos al nacer. Sin embargo, estos efectos solo se observan con las dosis de 500 y 1000 mg/kg/día, estando las dosis menores exentas de efectos toxicos.

Al no haber estudios controlados adecuados en las mujeres embarazadas, se recomienda utilizar con precaución el frovatriptán y sólo si los beneficios para la madre superan los posibles riesgos para el feto.

Lactancia: el frovatriptán y sus metabolitos se excretan en la leche de las ratas con unas concentraciones cuatro veces superiores a las plasmáticas. Se desconoce si el fármaco se excreta en la leche humana, por lo que se deberán tomar precauciones si se administra a las madres durante la lactancia.

 

 
 

Pediatria: No se han establecido la seguridad y eficacia del frovatriptán en pediatría.

Geriatria: La experiencia clínica en geriatría es muy limitada.

 

 
 

INTERACCIONES

A diferencia de otros triptanos, el frovatriptán no es un inhibidor de las monoaminooxidasas (IMAO) ni tampoco interfiere con las enzimas del citocromo P450 (isozimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Estudios realizados in vitro a concentraciones muy superiores a las que se pueden encontrar en la sangre después de dosis terapeúticas de frovatiptán sugieren que es poco probable que este fármaco interfiera o sea interferido por los fármacos que son metabolizados a través de estos sistemas.

Los fármacos derivados del ergot producen reacciones vasoespásticas, que pueden ser aditivas con las producidas por los agonistas 5-HT1. Por otra parte, la ergotamina interacciona con el frovatriptán reduciendo su biodisponibilidad en un 25%. Por ello, no se aconseja el uso concomitante de derivados del ergot con el frovatriptán, debiéndose esperar al menos 24 horas entre la administración de uno u otro fármaco. Por las mismas razones, el uso concomitante con otros agonistas 5-HT1 está contraindicado.

Se han comunicado casos de debilidad, hiperreflexia e incoordinación cuando se han administrado simultáneamente inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, etc) con agonistas 5-HT1. Se recomienda por tanto, una estrecha vigilancia de los pacientes si se coadministran frovatriptán y un inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina.

Anticonceptivos orales: el análisis retrospectivo de la farmacocinética de las mujeres tratadas con frovatriptán reveló que las mujeres bajo anticonceptivos orales mostraban una AUC y una Cmax un 30% más elevados que las mujeres sin protección

Propranolol: el propranolol aumentó la AUC del frovatriptán en un 60% en los hombres y en un 30% en las mujeres. Igualmente, las Cmax aumentaron en un 23% y 16% en hombres y mujeres respectivamente, mientras que la Tmax y la semi-vida plasmática no fueron afectadas significativamente por la administración concomitante de propranolol.

Moclobemida: no se observaron modificaciones de la farmacocinética del frovatriptán después de una dosis única de 2.5 mg administrados a mujeres sanas tratadas durante 8 días con 150 mg de moclobemida (un inhibidor de la monoamino oxidasa A).

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Se han producido serias reacciones adversas cardíacas, algunas de las cuales han sido fatales, en tratamientos con agonistas 5-HT1. Estos accidentes han sido extremadamente raros y casi todos ellos han sido objeto de comunicaciones. Tienen lugar en pacientes con factores de riesgo coronario e incluyen vasoespasmo de la arteria coronaria, isquemia miocárdica transitoria, infarto de miocardio, taquicardia y fibrilación auricular.

En general, el frovatriptán es bien tolerado: sólo el 1% de los pacientes estudiados en comparación con placebo discontinuaron la medicación debido a efectos secundarios. En los estudios a largo plazo, de un año de duración, el número de abandonos debido a los efectos adversos fué de 5%.

Las reacciones adversas más frecuentes atribuibles al frovatriptán en dosis de 2.5 mg que se produjeron en un 2% de los pacientes con una frecuencia mayor que con el placebo fueron mareos, parestesias, cefaleas, sequedad de boca, fatiga, sofocos, sensación de frío-calor y dolor torácico.

Otros efectos adversos, categorizados como frecuentes (> 1%), raros (entre 1/100 y 1/1000) y muy raros (<1/1000) fueron los siguientes:

  • Sistema nervioso central y periférico: frecuentes: disestesias e hipostesias; Raros: temblores, hiperestesia, agravación de la migraña, contracciones musculares involuntarias, vértigo, ataxia, marcha anormal y habla defectuosa. Muy raros: hipertonía, hipotonía, reflejos anormales y parálisis de la lengua
  • Gastrointestinales: frecuentes: vómitos, dolor abdominal y diarrea; raros: disfagia, flatulencia, constipación, anorexia, espasmos esofágicos y aumento de la salivación. Muy raros: queilitis, eructos, reflujo gastroesofágico, hipo, úlcera péptica, dolor de las glándulas salivares y estomatitis
  • Generales: frecuentes: dolor. raros: astenia, sofocos y malestar general. Muy raros: sensación de relajación, dolor de piernas y edema de la boca
  • Psiquiátricos: frecuentes: insomnio y ansiedad; raros: confusión, nerviosismo, agitación, euforia, pérdida de la concentración, depresión, inestabilidad emocional, amnesia, y pérdida de la personalidad. Muy raros: empeoramiento de la depresión, sueños anormales y desórdenes de la personalidad.
  • Musculoesqueléticos: raros: mialgia, dolor de espalda, artralgia, artrosis, calambres en las piernas y debilidad muscular
  • Respiratorios: frecuentes: sinusitis y rinitis; raros: faringitis, disnea, hiperventilación y laringitis
  • Alteraciones de la visión: frecuentes:visión anormal; raros: dolor en los ojos, conjuntivitis y lagrimación anormal
  • Piel y anexos: frecuentes: aumento de la sudoración; raros: prurito y erupción ampollosa
  • Alteraciones auditivas y vestibulares: frecuentes: tinnitus; raros: dolor de oídos e hiperacusia
  • Cardíacos: frecuentes: palpitaciones;raros: taquicardia, alteración del ECG. Muy raros: bradicardia
  • Desórdenes metabólicos: raros: sed y deshidratación. Muy raros: hipocalcemia e hipoglucemia
  • Desórdenes del aparato urinario: raros: poliuria; Muy raros: nocturia, dolor renal y orina anormal
 

PRESENTACION

FORVEY 2.5 mg comp. Menarini, S.A.
PERLIC 2.5 mg comp. Guidotti Farma, S.L.

 

 
 

REFERENCIAS

  • Elkind AH , Satin LZ , Nila A , Keywood C. Frovatriptan use in migraineurs with or at high risk of coronary artery disease. Headache 2004 May 44:5 403-10
  • Goldstein J. Frovatriptan: a review. Expert Opin Pharmacother 2003 Jan 4:1 83-93
  • Cole P, Rabasseda X. Frovatriptan: a selective type 1B/1D serotonin receptor agonist for the treatment of migraine headache. Drugs Today (Barc) 2002 Sep 38:9 615-29
  • Buchan P , Wade A , Ward C , Oliver SD , Stewart AJ , Freestone S. Frovatriptan: a review of drug-drug interactions. Headache 2002 Apr 42 Suppl 2: S63-73
  • Buchan P , Keywood C , Wade A , Ward C. Clinical pharmacokinetics of frovatriptan.Headache 2002 Apr 42 Suppl 2: S54-62
  • Comer MB. Pharmacology of the selective 5-HT(1B/1D) agonist frovatriptan. Headache 2002 Apr 42 Suppl 2: S47-53

 
  Monografía revisada el 14 de Febrero de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).