FORMOTEROL EN VADEMECUM

FORMOTEROL

Nota importante

DESCRIPCION

El fumarato de formoterol es un agonista del receptor adrenérgico beta-2 con una larga duración de acción. Similar a salmeterol, y al salbutamol, el formoterol está indicado para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo, dos veces al día del asma en adultos y niños mayores. No está indicado para los pacientes cuya asma puede ser controlado mediante el uso ocasional de agonistas beta-2 de corta acción. El formoterol puede usarse para prevenir el broncoespasmo inducido por el ejercicio ocasional (BEI) en adultos y adolescentes. El formoterol puede utilizarse de forma concomitante con corticosteroides de acción corta, otros agonistas beta-2 inhalados o sistémicos y teofilina.

Mecanismo de acción: fumarato de formoterol es un agonista selectivo beta-2 adrenérgico de acción prolongada. El fumarato de formoterol inhalado actúa localmente en el pulmón como un broncodilatador. El formoterol tiene una actividad más de 200 veces mayor como agonista en los receptores beta-2 que en los receptores beta-1. Aunque los receptores beta 2- son los receptores adrenérgicos predominantes en el músculo liso bronquial y los receptores beta-1 son los receptores predominantes en el corazón, también hay receptores beta 2 en el corazón humano (10-50% del total de los receptores beta-adrenérgicos). La función precisa de estos receptores no se ha establecido, pero plantean la posibilidad de que los agonistas beta-2, incluso los altamente selectivos pueden tener algún efecto sobre el sistema cardiovascular. Los efectos farmacológicos de los fármacos agonistas beta-2, incluyendo el formoterol, son al menos en parte atribuibles a la estimulación de la adenilato ciclasa intracelular, la enzima que cataliza la conversión de trifosfato de adenosina (ATP) a 3',5'-monofosfato de adenosina cíclico (AMP cíclico). El aumento de los niveles de AMP cíclico causan la relajación del músculo liso bronquial y la inhibición de la liberación de mediadores de hipersensibilidad inmediata de las células, especialmente de los mastocitos. Las pruebas in vitro muestran que el formoterol es un inhibidor de la liberación de mediadores de mastocitos, tales como histamina y leucotrienos desde el pulmón humano. El formoterol también inhibe la extravasación plasmática de albúmina inducida por histamina en cobayas anestesiados e inhibe afluencia de eosinófilos inducida por alergenos en perros con hiperreactividad de las vías respiratorias. La relevancia de estos hallazgos en humanos es desconocido.

Farmacocinética: el fumarato de formoterol se administra por inhalación oral. El inicio de los efectos terapéuticos, que se mide por una mejora del 15% en el flujo espiratorio forzado en un segundo (FEV1), se produce dentro de aproximadamente 15 minutos. En los ensayos clínicos, la mayoría de los pacientes experimentaron la mejora máxima del VEF1 después de la inhalación oral de una dosis de 12 mg en 1-3 horas. Tras la inhalación de una dosis única de 120 mg (la dosis más grande que normalmente se administra para el efecto terapéutico) por sujetos sanos, una cantidad mínima de formoterol fue absorbido en plasma dentro de los 5 minutos de la dosificación. Alguna acumulación en el plasma se produce con dosis múltiples. Es probable que la mayoría de la formoterol inhalado sea ingerido y absorbido en el tracto GI frente a la cantidad absorbida desde el pulmón.

El formoterol se metaboliza principalmente por glucuronidación directa y por O-desmetilación seguida de conjugación glucurónido. Cuatro isoenzimas del citocromo P450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 y CYP2A6) están implicados en la O-desmetilación del formoterol. Aproximadamente el 60% de una dosis administrada se eliminan la orina y aproximadamente el 33% en las heces durante un período de 104 horas.

Tras la inhalación de una dosis de 12 mg o 24 mg, aproximadamente el 10% y el 15-18% de la dosis se excreta en la orina sin cambios y como conjugados glucurónidos de formoterol, respectivamente. La semi-vida de eliminación terminal es de aproximadamente 10 horas.

La farmacocinética del formoterol no se han estudiado en los ancianos, y solo están disponibles en pacientes pediátricos de datos limitados. En un estudio de niños > 5 años con asma, la acumulación del fármaco no fue superior a la observada en adultos. Aproximadamente el 6% y 6,5-9% de la dosis se recuperó en la orina de los niños como formoterol inalterado y conjugado, respectivamente.

La farmacocinética de formoterol no se han estudiado en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Toxicidad: El potencial carcinogénico del fumarato de formoterol se ha evaluado en ratas y ratones administrando el fármaco en el agua de bebida y el alimento durante 2 años . En ratas, la incidencia de leiomiomas ovario se incrementó con la dosis de 15 mg/kg y superiores en el estudio del agua y a 20 mg/kg en el estudio de la dieta, pero no con dosis de hasta 5 mg/kg (aproximadamente una exposición 450 veces la exposición humana a la dosis máxima recomendada en humano). En el estudio de la dieta, la incidencia de tumores benignos de células de la teca ovárica se incrementó con las dosis de 0,5 mg/kg y superiores (exposición a la dosis baja de 0,5 mg/kg fue de aproximadamente 45 veces la exposición humana a la máxima dosis recomendada. Este hallazgo no se observó en el estudio del agua en ratones.

En los ratones, la incidencia de adenomas y carcinomas suprarrenales subcapsulares se aumentó en los machos con dosis de 69 mg/kg y superiores en el estudio de agua, pero no con dosis de hasta 50 mg/kg en el estudio de la dieta. La incidencia de hepatocarcinomas se incrementó en el estudio de la dieta con dosis de 20 y 50 mg/kg en las hembras y de 50 mg/kg en los machos, pero no en dosis de hasta 5 mg/kg en machos o hembras (exposición aproximadamente 60 veces exposición humana a la dosis máxima humana recomendada). También en el estudio dietético, la incidencia de leiomiomas uterinos y leiomiosarcomas se incrementó con dosis de 2 mg/kg y superiores (la exposición a la dosis baja de 2 mg/kg fue de aproximadamente 25 veces la exposición humana a la máxima dosis recomendada). Los aumentos en los leiomiomas del tracto genital de las hembras en los roedores se ha observado de manera similar con otros fármacos beta-agonistas.

El fumarato de formoterol no fue mutagénico o clastogénico en las siguientes pruebas: pruebas de mutagenicidad en células bacterianas y de mamíferos, análisis cromosómico en células de mamíferos, pruebas de reparación de ADN por síntesis no programada en hepatocitos de rata y fibroblastos humanos, ensayo de transformación en fibroblastos de mamíferos y ensayos de micronúcleos en ratones y ratas .

Los estudios de reproducción en ratas no reveló ninguna alteración de la fertilidad a dosis orales de hasta 3 mg/kg.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Para el mantenimiento y el tratamiento preventivo de los síntomas del asma (por ejemplo, la profilaxis del broncoespasmo):

Administración por inhalación oral:

  • Adultos, adolescentes y niños > 5 años : Inhalar el contenido de una cápsula de formoterol de 12 mg cada 12 horas utilizando el inhalador. Las dosis no debe exceder de 24 mg / día. Si se presentan síntomas entre las dosis, se debe usar agonista beta2 inhalado de acción corta para el alivio inmediato

NOTA: Este medicamento no ha sido estudiado en el alivio de los síntomas agudos de asma y no debe ser utilizado para este fin. El paciente debe tener a la mano un inicio rápido, de acción corta beta-adrenérgico broncodilatador para los síntomas agudos.

Para el tratamiento de mantenimiento del asma (incluyendo asma nocturna) en los pacientes que recibieron el tratamiento óptimo con agentes antiinflamatorios y que todavía requiere un broncodilatador inhalado beta-adrenérgico:

Administración por inhalación oral:

  • Adultos y adolescentes > 12 años: Inhalar el contenido de una cápsula de 12 mg de formoterol por lo menos 15 minutos antes del ejercicio. No deben usarse dosis adicionales durante 12 horas después de la administración de este fármaco. Las dosis no deben exceder de 24 mg / día. La dosis, dos veces al día no se ha estudiado en la prevención del asma inducido por el ejercicio.
  • Niños: El uso seguro y eficaz no se ha establecido para esta indicación

Límites máximos de dosis:

  • • Adultos: 24 mg/día a través de la inhalación oral.
  • • Ancianos: 24 mg/día a través de la inhalación oral.
  • • Adolescentes: 24 mg/día a través de la inhalación oral.
  • • Niños > 5 años: 24 mg/día a través de la inhalación oral.
  • • Niños < 5 años: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Pacientes con insuficiencia hepática: La información específica sobre la necesidad de ajustar la dosis no está disponible. Pacientes con insuficiencia renal: La información específica sobre la necesidad de ajustar la dosis no está disponible.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El fomotererol está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al fumarato de formoterol o cualquier componente de la formulación. El polvo para la inhalación oral contiene 25 mg de lactosa por cápsula.

Este medicamento no debe usarse para el alivio de los síntomas agudos. Si se produce un broncoespasmo paradójico, abandonar el formoterol instituir inmediatamente una terapia alternativa.

El formoterol se debe utilizar con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares, incluyendo la enfermedad isquémica cardiaca, hipertensión, arritmias cardíacas, o prolongación del intervalo QT. Se pueden esperar cambios significativos en la presión arterial sistólica y diastólica en algunos pacientes después de su uso de cualquier broncodilatador beta-adrenérgico.

El formoterol también se debe utilizar con precaución en pacientes con hipertiroidismo (tirotoxicosis), diabetes mellitus, feocromocitoma, capacidad de respuesta inusual a otras aminas simpaticomiméticas, o trastornos convulsivos.

No sobrepasar las dosis recomendadas: se han reportado muertes en asociación con el uso excesivo de fármacos simpaticomiméticos inhalados en pacientes con asma.

La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos <d e 5 años no se han establecido.

NOTA: No iniciar el formoterol en pacientes con un empeoramiento significativo o deterioro agudo de asma (broncoespasmo agudo o estado asmático), que puede ser una afección potencialmente mortal. El uso de formoterol en esta configuración es inapropiado.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El formoterol se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios en ratas y conejos han puesto de manifiesto efectos teratogénicos y otros efectos tóxicos sobre el desarrollo de las crías.

Su uso durante el parto está indicado sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto debido a que los beta-agonistas pueden interferir con la contractilidad uterina.

Tomar precauciones durante la lactancia.

 

 
 

INTERACCIONES

Si se deben administrar fármacos adrenérgicos adicionales por cualquier vía, se deben tomar precauciones debido a que los efectos simpáticos predecibles del formoterol pueden potenciarse.

Los diuréticos concomitantes puede potenciar cualquier efecto hipokalémico de los agonistas adrenérgicos. Pueden resultar cambios del ECG y/o hipopotasemia con la administración de diuréticos no ahorradores de potasio agravando los efectos de los beta-agonistas, en especial cuando se excede la dosis recomendada. Se recomienda precaución en la administración conjunta de beta-agonista condiuréticos no ahorradores de potasio.

El formoterol, al igual que con otros agonistas beta2, debe administrarse con extrema precaución en pacientes en tratamiento con inhibidores de la monoamina oxidasa, antidepresivos tricíclicos debido a que la acción de los agonistas adrenérgicos en el sistema cardiovascular pueden ser potenciados.

La acción de los agonistas adrenérgicos en el sistema cardiovascular puede ser potenciado por los fármacos que prolongan el intervalo QT. Los pacientes tratados con medicamentos que prolongan el intervalo QTc tienen un mayor riesgo de arritmias ventriculares. Tales medicamentos incluyen amiodarona, agentes antiarrítmicos de la clase IC (por ejemplo, flecainida), antiarrítmicos de la clase III (por ejemplo, dofetilida, sotalol, ibutilida), cisaprida, eritromicina, algunas quinolonas, tioridazina y otros antipsicóticos fenotiazínicos y la pimozida y. Esta lista puede no incluir a todos los agentes que se sabe que prolongan el intervalo QT en circunstancias seleccionadas.

Los beta-bloqueantes, antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos y el formoterol pueden inhibir el efecto de unos a otros cuando se administran conjuntamente. Los beta-bloqueantes no sólo bloquean los efectos terapéuticos de los beta-agonistas, como el formoterol, sino que también pueden producir broncoespasmo severo en pacientes asmáticos. Por lo tanto, los pacientes con asma no deberían normalmente ser tratados con beta-bloqueantes. Sin embargo, bajo ciertas circunstancias, puede que no haya alternativas aceptables al uso de beta-bloqueantes en pacientes con asma. En estos casos, deben ser considerados los beta-bloqueantes cardioselectivos, que se deben administrar con precaución.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas del formoterol son similares a la otros agentes agonistas b-adrenérgicos: angina de pecho, hipertensión o hipotensión, taquicardia sinusal, arritmias cardíacas, nerviosismo, dolor de cabeza, temblor, xerostomía, palpitaciones, calambres musculares, náuseas, mareos, fatiga, malestar, hipopotasemia, hiperglucemia, acidosis metabólica, y el insomnio.

Otros eventos incluyen dolor en el pecho (no especificado), disnea y disfonía, infección viral, bronquitis, faringitis, amigdalitis, y erupción (sin especificar).

Los cambios significativos en la glucosa de la sangre o de potasio suero son poco frecuentes an la dosis recomendada. En raras ocasiones, se han notificado reacciones anafilácticas con hipotensión o angioedema grave.

 

 

PRESENTACIONES

Foradil® Aerolizer™ cápsulas de 12-µg formoterol fumarato para inhalación oral .

Broncoral Aerolizer cápsulas 2 microgramos, polvo para inhalación

Formoterol Aldo-Unión cápsulas12 mg, polvo para inhalación

El formoterol se comercializa asociado a la budesonida: Symbicort, Rilax, etc


 
 

REFERENCIAS

  • Midgren B, Melander B, Persson G. Formoterol, a new long-acting beta 2 agonist, inhaled twice daily, in stable asthmatic subjects. Chest. 1992 Apr;101(4):1019-22.
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  • Schreurs AJ, Sinninghe Damsté HE, de Graaff CS, Greefhorst AP. A dose-response study with formoterol Turbuhaler as maintenance therapy in asthmatic patients.Eur Respir J. 1996 Aug;9(8):1678-83.
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  Monografía revisada el 16 de agosto de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).