FONDAPARINUX EN VADEMECUM

FONDAPARINUX

Nota importante

DESCRIPCION

El fondaparinux es un inhibidor sintético y específico del factor Xa. Se utiliza en la prevención de eventos tromboembólicos venosos (ETV) en adultos sometidos a cirugía mayor o en pacientes adultos no quirúrgicos inmovilizados considerados de alto riesgo de ETV.

Mecanismo de acción: la actividad antitrombótica def fondaparinux sódico es el resultado de la inhibición selectiva del factor Xa mediada por la antitrombina III (ATIII). Por su unión selectiva a la ATIII, el fondaparinux sódico potencia unas 300 veces la neutralización innata del factor Xa por la ATIII. La neutralización del factor Xa interrumpe la cascada de coagulación de la sangre y por lo tanto inhibe la formación de trombina y el desarrollo de trombos.

Fondaparinux sódico no inactiva la trombina (factor II activado) y no tiene ningún efecto conocido sobre la función plaquetaria. A la dosis recomendada, fondaparinux sódico no afecta a la actividad fibrinolítica o el tiempo de sangrado.

Farmacocinética: el fondaparinux sódico administrado por inyección subcutánea se absorbe rápida y completamente (biodisponibilidad absoluta es del 100%). Después de una dosis única subcutánea de 2,5 mg de fondaparinux sódico en voluntarios jóvenes, la Cmax de 0,34 mg/L se alcanza en aproximadamente 2 horas. En pacientes tratados con fondaparinux sódico 2,5 mg, una vez al día, la concentración plasmática en estado estacionario máxima es, en promedio, 0,39 a 0,50 mg / L y se alcanza aproximadamente 3 horas después de la dosis. En estos pacientes, la concentración mínima plasmática en estado estacionario es de 0,14 a 0,19 mg/L. En pacientes con síntomas de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar en tratamiento con fondaparinux sódico 5 mg, (peso corporal < 50 kg), 7,5 mg (peso corporal de 50 a 100 kg), y 10 mg (peso corpora l> 100 kg) una vez al día, estas dosis proporcionan picos en el estado estacionario similares y las concentraciones plasmáticas mínimas son más o menos iguales en todas las categorías de peso corporal. El pico de concentración plasmática media en el estado estacionario está en el rango de 1.20 a 1.26 mg/L. En estos pacientes, la concentración mínima media en plasma de estado estacionario está en el rango de 0,46 hasta 0,62 mg/L.

En adultos sanos, administrado por vía intravenosa o subcutánea fondaparinux sódico distribuye principalmente en la sangre y sólo en menor medida en el fluido extravascular como se evidencia por volumen aparente de distribución de 7 a 11 L. La distribución de fondaparinux es similar se produce en los pacientes sometidos cirugía electiva de cadera o cirugía de fractura de cadera. In vitro, el fondaparinux sódico se une extensamente y específicamente (al menos 94%) a la antitrombina III (ATIII) y no se une significativamente a otras proteínas plasmáticas (incluyendo el factor de plaquetas 4 [PF4]) o células rojas de la sangre.

E metabolismo del fondaparinux no se ha investigado ya que la mayoría de la dosis administrada se elimina inalterada en la orina en los individuos con la función renal normal.

En los pacientes con función renal normal, el fondaparinux se elimina en la orina principalmente como fármaco inalterado. En los individuos sanos de hasta 75 años de edad, de hasta el 77% de una dosis única subcutánea o intravenosa fondaparinux se elimina en la orina como fármaco inalterado en 72 horas. La semi-vida de eliminación es de 17 a 21 horas.

La eliminación del fondaparinux se prolonga en pacientes con insuficiencia renal ya que la principal vía de eliminación es la excreción urinaria del fármaco inalterado. En los pacientes sometidos a profilaxis después de la cirugía electiva de cadera o cirugía de fractura de cadera, el aclaramiento total de fondaparinux es de aproximadamente un 25% menor en los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina de 50 a 80 ml /min), aproximadamente un 40% menor en los pacientes con insuficiencia renal moderada ( CrCl 30 a 50 ml / min), y aproximadamente un 55% menor en los pacientes con insuficiencia renal grave (<30 ml / min).

Tras una dosis única subcutánea de 7,5 mg de fondaparinux en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Categoría B de Child-Pugh), la C max y el AUC disminuyeron en un 22% y 39%, respectivamente, en comparación con sujetos con función hepática normal. Los cambios desde el inicio en los parámetros farmacodinámicos, como TTPA, PT / INR, y antitrombina III, fueron similares en sujetos normales y en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Por lo tanto, se recomienda ajustar la dosis en estos pacientes. Sin embargo, se observó una mayor incidencia de hemorragia en pacientes con insuficiencia hepática moderada que en sujetos normales.

La farmacocinética de fondaparinux no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

La eliminación de fondaparinux se prolonga en pacientes mayores de 75 años. En los estudios que evaluaron fondaparinux sódico en dosis de 2,5 mg en profilaxis en la cirugía de fractura de cadera o cirugía de cadera, el aclaramiento total de fondaparinux fue aproximadamente 25% menor en los pacientes mayores de 75 años en comparación con los pacientes menores de 65 años.

Toxicidad: no se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de fondaparinux sódico.

El fondaparinux sódico no fue genotóxico en la prueba de Ames, en las células de linfoma de ratón (L5178Y / TK + -) en el ensayo de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos, en la prueba síntesis de ADN no programada (UDS) el hepatocito de rata, o el ensayo de micronúcleos de rata.

En dosis subcutáneas de hasta 10 mg / kg / día (aproximadamente 32 veces la dosis recomendada en humanos), se encontró que fondaparinux sódico no tenía ningún efecto sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo de las ratas macho y hembra.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en adultos sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores, tal como fractura de cadera, cirugía mayor de rodilla o prótesis de cadera:

Administración subcutánea:

  • Adultos: la dosis recomendada de fondaparinux es de 2,5 mg administrados por vía subcutánea una vez al día después de que la hemostasia se haya establecido. Administrar la dosis inicial no antes de las 6 a 8 horas después de la cirugía. La administración de fondaparinux antes de 6 horas después de la cirugía aumenta el riesgo de una hemorragia mayor. La duración habitual de la terapia es de 5 a 9 días; hasta 11 días de tratamiento han sido investigados en los ensayos clínicos.

En los pacientes sometidos a cirugía por fractura de cadera, se recomienda un curso de profilaxis extendido de hasta 24 días adicionales. En pacientes sometidos a cirugía por fractura de cadera, se han llegado a administrar fondaparinuc hasta un total de 32 días (perioperatorio y profilaxis extendida)

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en adultos sometidos a cirugía abdominal considerados de alto riesgo de complicaciones tromboembólicas, tales como pacientes sometidos a cirugía abdominal por cáncer:

Administración subcutánea:

  • Adultos: la dosis recomendada es de 2.5 mg una vez al día siempre que se haya restablecido la hemostasia. Administrar la dosis inicial no antes de las 6 a 8 horas después de la cirugía. La administración de fondaparinux antes de 6 horas después de la cirugía aumenta el riesgo de una hemorragia mayor. La duración habitual de la terapia es de 5 a 9 días; hasta 10 días de tratamiento han sido investigados en los ensayos clínicos.

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes adultos no quirúrgicos inmovilizados considerados de alto riesgo de ETV y que han sido inmovilizados debido a una enfermedad aguda como insuficiencia cardiaca y/o alteraciones respiratorias agudas y/o alteraciones inflamatorias o infecciosas agudas:

Administración subcutánea:

  • Adultos: La dosis recomendada de fondaparinux es 2,5 mg una vez al día. En pacientes no quirúrgicos inmovilizados se ha estudiado clínicamente una duración de tratamiento de 6-14 días


Tratamiento de adultos con trombosis venosa profunda y/o embolia pulmonar:

Administración subcutánea:

  • Adultos: la dosis recomendada de fondaparinus es de 5 mg (para un peso corporal < 50 kg), 7.5 mg (para un peso corporal entre 50 y o 100 kg), o 10 mg (para un peso corporal > 100 kg) una vez al día. El tratamiento se debe iniciar concomitantemente con warfarina tan pronto sea posible, preferiblemente en las primeras 72 horass. Continuar el tratamiento con fondaparinux al menos durante 5 dias hasta que se haya establecido un anticoagulante oral (INR 2 a 3). La duración usual con fondaparinus es de 5 a 9 días.

Tratamiento de adultos con trombosis venosa superficial espontánea sintomática aguda de los miembros inferiores sin trombosis venosa profunda:

Administración subcutánea:

  • Adultos: La dosis recomendada de fondaparinux es de 2,5 mg una vez al día. El tratamiento se debe iniciar tan pronto como sea posible tras el diagnóstico y después de la exclusión de la presencia de trombosis venosa profunda concomitante (TVP) o de trombosis venosa superficial a menos de 3 cm de la confluencia safeno-femoral. El tratamiento se debe continuar durante un mínimo de 30 días, y hasta un máximo de 45 días, en pacientes con alto riesgo de complicaciones tromboembólicas. Se les puede recomendar a los pacientes que se administren a sí mismos el producto cuando se considera que son capaces de hacerlo. Los médicos deberán proporcionar instrucciones claras para la autoadministración

Tratamiento de la angina inestable o del infarto de miocardio:

Administración subcutánea:

  • Adultos: La dosis recomendada de fondaparinux es de 2,5 mg una vez al día. El tratamiento se debe comenzar tan pronto como sea posible tras el diagnóstico, y se continuará durante un máximo de 8 días o hasta el alta hospitalaria, si esta ocurriera antes.

Si el paciente va a someterse a una intervención coronaria percutánea se debe administrar heparina no fraccionada durante la intervención de acuerdo con la práctica médica estándar, teniendo en cuenta el riesgo potencial de sangrado del paciente y el tiempo transcurrido desde la última dosis de fondaparinux. El tiempo que debe transcurrir desde la retirada del catéter hasta el reinicio del tratamiento subcutáneo con fondaparinux debe decidirse según criterio clínico. En el ensayo clínico principal el tratamiento con fondaparinux no se reinició hasta que transcurrieron al menos 2-3 horas desde la retirada del catéter.

En los pacientes que vayan a ser sometidos a cirugía de by-pass coronario, siempre que sea posible no debe administrarse fondaparinux durante las 24 horas anteriores a la cirugía y podrá reiniciarse 48 horas después de la operación.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El fondaparinux está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves (por ejemplo, angioedema, reacciones anafilácticas/anafilactoides) al fondaparinux o a cualquiera de los componentes de su formulación.

El fondaparinux no debe administrarse a pacientes con un aclaramiento de creatinina < 20 ml/min. En pacientes con aclaramiento de creatinina comprendidos entre 20 y 50 ml/min debe reducirse la dosis a 1,5 mg una vez al día. No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina >50 ml/min).

El fondaparinux debe utilizarse con precaución en pacientes con un riesgo hemorrágico incrementado, tal y como los que presentan trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos ( número de plaquetas < 50.000/mm3), patología gastrointestinal ulcerosa activa y hemorragia intracraneal reciente ó poco tiempo después de cirugía cerebral, raquídea u oftalmológica.

En el caso de administración concomitante de fondaparinux en pacientes con anestesia raquídea/epidural ó punción raquídea no se puede excluir la formación de hematomas epidurales o espinales, que pueden causar parálisis prolongada o permanente. El riesgo de estos eventos infrecuentes puede ser mayor con el uso postoperatorio de catéteres epidurales permanentes o la administración concomitante de otros medicamentos que influyan sobre la hemostasia.

Puede producirse trombocitopenia durante el tratamiento con fondaparinux. El fármaco se debe discontinuar si la cuenta de plaquetas es menor de 100,000/mm3 o si la trombocitopenia está asociada con un resultado positivo en el ensayo in vitro para el anticuerpo anti-plaquetario en presencia de fondaparinux sódico.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El fondaparinus se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Los estudios de reproducción realizados en ratas preñadas con dosis subcutáneas de hasta 10 mg/kg día (aproximadamente 32 veces la dosis recomendada en humanos) y conejas preñadas con dosis subcutáneas de hasta 10 mg/kg/día (aproximadamente 65 veces la dosis recomendada en humanos) no han revelado evidencia de alteración de la fertilidad o de daños al feto debido al fondaparinux. No hay, sin embargo, estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, el fondaparinux debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

El fondaparinux se excreta en la leche de ratas lactantes. Sin embargo, no se sabe si este fármaco se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra fondaparinux a una madre que esté amamantando.

 

 
 

INTERACCIONES

El el uso concomitante de anticoagulantes orales (warfarina), inhibidores plaquetarios (ácido acetilsalicílico), AINEs (piroxicam) y la digoxina no afectó significativamente la farmacocinética/farmacodinámica del fondaparinux sódico. Además, el fondaparinux no influyó sobre la farmacodinamia de la warfarina, ácido acetilsalicílico, piroxicam y digoxina, ni la farmacocinética de la digoxina en el estado estacionario.

Sin embargo para la prevención de eventos tromboembólicos venosos no deben administrarse concomitantemente con el fondaparinux agentes que puedan incrementar el riesgo de hemorragia. Estos agentes incluyen desirudina, agentes fibrinolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, heparina, heparinoides o heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Cuando sea necesario, el tratamiento concomitante con antagonistas de la vitamina K debe administrarse hasta que se alcance el valor INR deseado. Deben utilizarse con precaución otros medicamentos antiagregantes plaquetarios (ácido acetilsalicílico, dipiridamol, sulfinpirazona, ticlopidina ó clopidogrel), y los AINEs. Si la administración concomitante es esencial será necesario realizar un seguimiento estricto.

En un estudio in vitro en microsomas hepáticos humanos, la inhibición de la hidroxilación de cumarina mediada por la CYP2A6 por el fondaparinux (200 micromolar es decir, 350 mg / L) fue de 17 a 28%. La inhibición de las otras isoenzimas evaluadas (CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 3E1) fue del 0 a 16%. Por lo tanto, no se espera que el fondaparinux interactúe de manera significativa con otros medicamentos in vivo por inhibición del metabolismo mediado por estos isoenzimas.

Dado que el fondaparinux sódico no se une significativamente a las proteínas plasmáticas que no sean la ATIII, no se esperan interacciones con otros medicamentos por desplazamiento de la unión a proteínas.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas graves notificadas con más frecuencia con el fondaparinux son complicaciones hemorrágicas (en diversas localizaciones incluyendo casos raros de sangrado intracraneal/intracerebral y retroperitoneal) y anemia. El fondaparinux se debe usar con precaución en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia.

La seguridad del fondaparinux 2,5 mg se ha valorado en 3.595 pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores administrándose hasta 9 dias, en 327 pacientes sometidos a cirugia de fractura de cadera tratados durante 3 semanas, tras un tratamiento de prevención inicial de una semana, en 1.407 pacientes sometidos a cirugia abdominal tratados hasta 9 dias y en 425 pacientes no quirurgicos inmovilizados que presentaban riesgo de complicaciones tromboembólicas y que fueron tratados hasta 14 dias.

Las reacciones adversas notificadas posiblemente relacionadas con fondaparinux se presentan agrupadas según su frecuencia (muy frecuentes: > 1/10; frecuentes: 1/100 a < 1/10; poco frecuentes: >1/1.000 a < 1/100; raras: < 1/10.000 a < 1/1.000; muy raras: < 1/10.000) :

  • Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: hemorragia (gastrointestinal, hematuria, hematoma, epistaxis, haemoptysis, hemorragia úterovaginal, haemartrosis, ocular, púrpura, contusiones); poco frecuentes: anemia, trombocitemia; raras: otros sangrados (hepático, retroperitoneal, intracraneal/intracerebral), trombocitemia.
  • Trastornos del sistema inmunológico: raras: reacción alérgica (incluyendo notificaciones muy raras de angioedema, reacción anafiláctica/anafilactoide)
  • Trastornos del metabolismo y de la nutrición: raras: aumento del nitrógeno no proteínico (Npn) (2)
  • Trastornos del sistema nervioso: poco frecuentes: cefalea; raras: mareos
  • Trastornos gastrointestinales: poco frecuentes: náuseas, vómitos; raras: dolor abdominal
  • Trastornos hepatobiliares: poco frecuentes: función hepática alterada, aumento de las enzimas hepáticas
  • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: raras: rash eritematoso, prurito
  • Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: poco frecuentes: dolor, edema; raras: reacción en el lugar de la inyección.
 
 

PRESENTACION

ARIXTRA, jeringuillas precargadas con 2.5 mg de fondaparinux sódico 0.5 mL, 5.0 mg of fondaparinux sódico en 0.4 mL, 7.5 mg of fondaparinux sodico en 0.6 mL, y 10.0 mg de fondaparinux sódico en 0.8 mL de una solución isotónica.

 

 
 

REFERENCIAS

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  Monografía revisada el 16 de agosto de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).