FLOXURIDINA EN VADEMECUM

FLOXURIDINA

 

 

DESCRIPCION

La floxuridina es un antimetabolito antineoplásico de clase de las pirimidinas. Cuando la floxuridina se administra mediante inyección intraarterial es metabolizada rápidamente a 5-fluorouracilo. Por lo tanto, la inyección rápida de floxuridina produce los mismos efectos tóxicos y antitumorales que el 5-fluorouracilo.

Mecanismo de acción: el efecto principal de la floxuridina es interferir con la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN) y en menor medida inhibir la formación de ácido ribonucleico (ARN). Sin embargo, cuando floxuridina se administra por infusión intraarterial continua su metabolismo directo a floxuridina-monofosfato es mayor, aumentando así la inhibición del ADN.

La floxuridina se metaboliza en el hígado. El fármaco se excreta parcialmente intacto y en parte en forma de urea, fluorouracilo, ácido fluoroureidopropiónico, dihidrofluorouracilo, ácido fluoroguanidopropionico y fluoro-beta-alanina en la orina. Una parte también se elimina como dióxido de carbono respiratorio. Los datos farmacocinéticos de la infusión intra-arterial de la floxuridina no están disponibles.

Toxicidad: no se han llevado a cabo estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la floxuridina.

La transformación oncogénica de fibroblastos de embrión de ratón ha sido inducida in vitro por la floxuridina, pero la relación entre oncogenicidad y mutagenicidad no está clara. La floxuridina también se ha mostrado mutagénica in vitro sobre los leucocuitos humanos y en la Drosophila. Además, el 5-fluorouracilo al que la floxuridina se transforma cuando se administra por inyección intra-arterial es mutagénico en ensayos in vitro.

No se han estudiado los efectos de la floxuridina sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo general en animales. Sin embargo, debido a que la floxuridina es catabolizada a 5-fluorouracilo, debe tenerse en cuenta que el 5-fluorouracilo induce aberraciones cromosómicas y cambios en la organización cromosómica de espermatogonias de ratas a dosis de 125 o 250 mg/kg, administrados por vía intraperitoneal.

La diferenciación en espermatogonias es inhibida por el fluorouracilo, resultando en infertilidad transitoria. En ratas hembras, fluorouracilo, administrado por vía intraperitoneal a dosis de 25 o 50 mg / kg durante la fase preovulatoria de ovogénesis, redujo significativamente la incidencia de apareamientos fértiles, retraso en el desarrollo de embriones de pre y post-implantación, el aumento de la incidencia de letalidad preimplantación inducida por anomalías cromosómicas en estos embriones. Es de esperar que compuestos tales como la floxuridina, que interfieren con el ADN, el ARN y la síntesis de proteínas que tengan efectos adversos sobre la gametogénesis.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Ttratamiento paliativo de metástasis de adenocarcinoma gastrointestinal al hígado:

Administración intra-arterial:

  • Adultos: La pauta de dosificación terapéutica recomendada de floxuridina por infusión arterial continua es de 0,1 a 0,6 mg/kg/día. Las dosis más amplias (0,4 a 0,6 mg) se emplean generalmente para la infusión arterial hepática porque el hígado metaboliza el fármaco, reduciendo así el potencial de toxicidad sistémica. La dosis diaria calculada ) del fármaco se diluye después con dextrosa al 5% o 0,9% para inyección de cloruro de sodio a un volumen apropiado para el aparato de infusión a utilizar. La administración de floxuridina se logra mejor con el uso de una bomba adecuada para superar la presión en las arterias grandes y para garantizar una tasa uniforme de infusión

Los pacientes seleccionados para la infusión intra-arterial regional continua son aquellos que se consideran incurables por la cirugía o por otros medios.

La tratamiento puede seguirse hasta que aparezcan reacciones adversas Cuando estos efectos secundarios hayan disminuido, la terapia puede reanudarse. El paciente debe mantenerse bajo tratamiento mientras continúe respuesta a la floxuridina.

 

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El tratamiento con floxuridina está contraindicado en los pacientes en un estado nutricional deficiente, los que tienen la función de la médula ósea deprimida o aquellos con infecciones potencialmente graves.

 

 

Debido a la posibilidad de reacciones tóxicas graves, todos los pacientes deben ser hospitalizados para el primer curso de la terapia.

La floxuridina debe utilizarse con extrema precaución en pacientes de riesgo con insuficiencia hepática o renal o antecedentes de altas dosis de irradiación pélvica o el uso anterior de agentes alquilantes. Este fármaco no ha sidodiseñado como un adyuvante a la cirugía.

Cualquier forma de tratamiento que se sume al estrés del paciente, que interfiera con la nutrición o deprima la función de la médula ósea aumenta la toxicidad de floxuridina.

La floxuridina es un fármaco altamente tóxico con un estrecho margen de seguridad. Por lo tanto, los pacientes deben ser vigilados con cuidado ya que la respuesta terapéutica es poco probable que ocurra sin alguna evidencia de toxicidad. La toxicidad hematológica grave, las hemorragias gastrointestinales e incluso la muerte pueden ser el resultado de la utilización de floxuridina a pesar de la meticulosa selección de los pacientes y del ajuste cuidadoso de la dosis. Aunque la toxicidad severa es más probable en pacientes de riesgo, las muertes se pueden encontrar de vez en cuando, incluso en pacientes en condiciones relativamente buenas.

El tratamiento debe ser interrumpido rápidamente, cuando aparezca uno de los siguientes signos de toxicidad:

- isquemia miocárdica
- estomatitis o esofagofaringitis
- leucopenia (glóbulos blancos de 3500) o un recuento de glóbulos blancos en descenso
- vómitos, intratables
- diarrea, movimientos intestinales frecuentes o heces acuosas
- ulceración gastrointestinal y sangrado
- trombocitopenia (plaquetas menos de 100.000)
- hemorragias de cualquier sitio

Se recomienda una vigilancia estrecha del hemograma y del recuento de plaquetas.


 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La floxuridina se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. La floxuridina ha demostrado ser teratogénica en el embrión de pollo, de ratón (en dosis de 2,5 a 100 mg/kg) y de rata (en dosis de 75 a 150 mg/kg). Las malformaciones observadas incluyeron paladar hendido, defectos esqueléticos y apéndices deformados, y malformaciones de las patas y la cola. Las dosis teratogénicas en animales eran 4,2 a 125 veces la dosis terapéutica recomendada en humanos.

No existen estudios adecuados y bien controlados con la floxuridina en mujeres embarazadas. Si bien no hay evidencia de teratogenicidad en seres humanos debido a la floxuridina, debe tenerse en cuenta que otros fármacos que inhiben la síntesis de ADN (por ejemplo, metotrexato y aminopterina) son teratogénicos en los seres humanos. La floxuridina debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas para evitar el embarazo.

No se sabe si floxuridina se excreta en la leche humana. Debido floxiridina inhibe la síntesis de ADN y ARN, las madres no deberían dar de mamar a sus bebés durante el tratamiento con este fármaco.

 

 

INTERACCIONES

No se han realizado estudios específicos para determinar las interacciones de la floxuridina con otros fármacos. Sin embargo, teniendo en cuanta que la floxuridina se metaboliza a 5-fluoruracilo, debe experimentar las mismas interacciones que este.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas a la perfusión arterial de floxuridina dependen generalmente de las complicaciones del procedimiento de infusión arterial regional. Esta pueden ser aneurisma arterial; isquemia arterial; trombosis arterial; embolia; fibromiositis; tromboflebitis; necrosis hepática; abscesos; infección en el sitio del catéter; hemorragia en la zona del catéter; catéter bloqueado, desplazados o con fugas.

Las reacciones adversas más comunes a la floxuridina on náuseas, vómitos, diarrea, enteritis, estomatitis y eritema localizado. Las anomalías más comunes de laboratorio son anemia, leucopenia, trombo-citopenia y elevaciones de fosfatasa alcalina, transaminasas séricas, bilirrubina sérica y deshidrogenasa láctica:

  • Gastrointestinales: úlcera duodenal, duodenitis, gastritis, sangrado, gastroenteritis, glositis, faringitis, anorexia, calambres, dolor abdominal; posible esclerosis biliar intra y extrahepática, así como colecistitis alitiásica.
  • Dermatológicas: alopecia, dermatitis, toxicidad no específica de la piel, erupción cutánea.
  • Cardiovasculares: isquemia miocárdica.
  • Generales: fiebre, letargo, malestar, debilidad.
  • Anormalidades de laboratorio: BSP, protrombina, proteínas totales, velocidad de sedimentación y trombopenia.

Las siguientes reacciones adversas no se han reportado con floxuridina pero se han observado tras la administración de 5-fluorouracilo. Si bien la posibilidad de que éstas ocurran después de la terapia floxuridina es remota debido a su administración regional, se debe estar alerta para estas reacciones tras la administración de floxuridina debido a la similitud farmacológica de estos dos fármacos: pancitopenia, agranulocitosis, isquemia de miocardio, angina de pecho, la anafilaxia, reacciones alérgicas generalizadas, síndrome agudo cerebelosa, nistagmo, dolor de cabeza, piel seca, fisuras, fotosensibilidad, rash maculopapular pruriginosa, aumento de la pigmentación de la piel, la pigmentación de la vena, estenosis del conducto lagrimal, cambios en la visión, lagrimeo, fotofobia, desorientación, confusión, euforia, epistaxis y cambios en las uñas, incluyendo la pérdida de las uñas.

 

 
 

REFERENCIAS

  • Power DG, Kemeny NE. The role of floxuridine in metastatic liver disease. Mol Cancer Ther. 2009 May;8(5):1015-25.
  • Gill S, Thomas RR, Goldberg RM. Review article: colorectal cancer chemotherapy. Aliment Pharmacol Ther. 2003 Oct 1;18(7):683-92. Review.
  • Kemeny NE, Schwartz L, Gönen M, Yopp A, Gultekin D, D'Angelica MI, Fong Y, Haviland D, Gewirtz AN, Allen P, Jarnagin WR. Treating primary liver cancer with hepatic arterial infusion of floxuridine and dexamethasone: does the addition of systemic bevacizumab improve results? Oncology. 2011;80(3-4):153-9.
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  • Conroy T, Paillot B, Adenis A. New drugs in gastrointestinal oncology. Current status and future directions]. Gastroenterol Clin Biol. 1999 Nov;23(11):1145-65. Review.
  • Davies MM, Johnston PG, Kaur S, Allen-Mersh TG. Colorectal liver metastasis thymidylate synthase staining correlates with response to hepatic arterial floxuridine.Clin Cancer Res. 1999 Feb;5(2):325-8.
  • Fordy C, Glover C, Davies MM, Allen-Mersh TG. Hepatic arterial floxuridine as second-line treatment for systemic fluorouracil-resistant colorectal liver metastases.Br J Cancer. 1998 Oct;78(8):1058-60.

 
 

Monografía revisada el 20 de agosto de 2014. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).