FLAVOCOXID EN VADEMECUM IQB

FLAVOCOXID

DESCRIPCION

El flavocoxid consiste en una mezcla patentada de dos tipos de flavonoides y flavanos, provenientes de la Scutellaria baicalensis y de la Acacia catechu, respectivamente. Estos ingredientes del flavocoxid son generalmente aceptados como seguros.

Mecanismo de acción: el flavocoxid es un producto especialmente formulado como complemento alimenticio que consiste principalmente de una mezcla polifenoles (flavonoides) para el tratamiento dietético-clínico de los procesos metabólicos de la osteoartritis (OA). Estos procesos metabólicos son importantes para la progresión de la osteoartritis. El flavocoxib debe administrarse bajo supervision médica.

Después del daño inicial a la articulación debido a un trauma, un uso excesivo, o factores genéticos, tiene lugar una cascada de eventos desencadenada por la liberación de citoquinas (por ejemplo, TNFa, IL-ß, IL-6), que induce el desarrollo de la OA. Estas citoquinas regulan la expresión de la COX-2 (ciclooxigenasa-2) y 5-LOX (5-lipoxigenasa), enzimas que metabolizan los ácidos grasos en la articulación. Este proceso que es a la vez enzimático, así como oxidativo, se produce a nivel celular donde el ácido graso esencial, el ácido araquidónico se convierte en diversos productos inflamatorios. Con la edad, se acumulan niveles elevados de ácido araquidónico procedente tanto de la dieta y como del aumento de la conversión de fosfolípidos producidos por un mayor daño a las células en la articulación. Por lo tanto, OA es sostenida por un metabolismo desequilibrado del ácido araquidónico. La inhibición del metabolismo del ácido araquidónico beneficia a los pacientes con OA al disminuir los procesos inflamatorios dañinos para mejorar la movilidad funcional, disminuir la rigidez, y reducir molestias en las articulaciones.

Cuando se produce el daño articular, los fosfolípidos liberados de las membranas celulares dañadas se convierten en ácido araquidónico. La descomposición enzimática de ácido araquidónico a continuación, genera metabolitos de ácidos grasos que están implicados en la agregación plaquetaria, el mantenimiento de la mucosa del estómago, la función del órgano, el flujo sanguíneo adecuado, la producción de orina, la presión arterial, la inmunidad viral, el recambio óseo y reparación de tejidos. El ácido araquidónico se metaboliza a través de las enzimas ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2) y lipooxigenasa (5-LOX) generando tromboxanos, prostaglandinas, prostaciclinas y leucotrienos. El metabolismo del ácido araquidónico equilibrada por la COX-1 y COX-2 es esencial para mantener los niveles adecuados de reguladores críticos para la función renal y cardiovascular mediada por tromboxanos (vasoconstrictores) y prostaciclinas (vasodilatadores). Un desequilibrio de estos metabolitos puede resultar en una presión arterial alta, edema periférico y, en casos severos, infarto de miocardio. El ácido araquidónico, metabolizado por 5-LOX, produce leucotrienos (particularmente LTB4), que son fuertes moléculas quimiotácticas responsable de la migración de los glóbulos blancos (GB) al sitio de la lesión. Los glóbulos blancos atraídos por liberación leucotrienos, producen especies reactivas del oxígeno (ROS) y citocinas, desencadenando procesos inflamatorios adicionales que no tratados con fármacos tradicionales no esteroideos antiinflamatorios (AINEs) o inhibidores selectivos de la COX-2. La inhibición de una o ambas de la COX-1 y COX-2 ocasiona una derivación del metabolismo de ácido araquidónico hacia la ruta de la 5-LOX aumentando potencialmente, de ese modo , en lugar de reducir, la inflamación en el cartílago. Además, ácido araquidónico se convierte a través de un mecanismo oxidativo mediado por especies reactivas de oxígeno (ROS) a los lípidos oxidados F2-isoprostanos, malondialdehído y 4-hidroxynonenal que degradan el cartílago y directamente inducen la producción de otras proteínas inflamatorias.

Los flavonoides son un grupo de compuestos fitoquímicos que se encuentran en todas las plantas vasculares, incluyendo frutas y verduras. Ellos son una parte de una clase más grande de compuestos conocidos como polifenoles. Muchos de los beneficios terapéuticos o saludables de las frutas y verduras, del vino tinto y de el té verde están directamente relacionados con su contenido de flavonoides.

Los flavonoides especialmente formulados que se encuentran en flavocoxid, o los s compuestos relacionados (es decir, otros flavonoides, antocianinas), no se pueden obtener de los alimentos convencionales en las dosis que aporta el flavocoxid. Esta cantidad de ingesta diaria de flavonoides tendría que ser significativamente mayor en los pacientes con hipoclorhidria o bajo factor intrínseco, los cuales se producen con mayor frecuencia en la población de edad avanzada. La OA no puede ser manejada simplemente por un cambio de la dieta normal debido al alto volumen de verduras y frutas que tendría que ser consumido.

La bacialina se encuentra en la planta Scutellaria baicalensis, mientras que de la Acacia catechu se obtienen la catequina , y su estéreo-isómero, la epicatequina.

Ell flavocoxid actúa sobre las vías de la COX-1,e la COX-2 y 5-LOX y actúa mediante la restauración y el mantenimiento del equilibrio de los ácidos grasos en la OA. El flavocoxid reduce el metabolismo de ácido araquidónico a niveles relativamente iguales en la vía de la COX como por la de enzima 5-LOX. Esta inhibición equilibrada de metabolismo del ácido araquidónico por la vía de la COX produce niveles relativamente iguales de tromboxanos, prostaglandinas, y prostaciclinas que son mediadores de la función de los órganos sistémico, mientras que la inhibición de leucotrienos por la vía de la 5-LOX, resulta en un mecanismo de "inhibición dual" que gestiona la inflamación con efectos mínimos sobre la función del órgano. La inhibición de la 5-LOX se ha demostrado en ensayos basados en células en donde reduce la producción de LTB4, un agente que promueve la quimiotaxis de leucocitos y la posterior liberación de histaminas, ROS, y las citoquinas pro-inflamatorias. Además, la inhibición directa de la enzima 5-LOX se ha observado en ensayos enzimáticos. Este equilibrada regulación de estas vías enzimáticas es relativamente débil en comparación con los efectos de los AINE tradicionales y de los inhibidores selectivos de la COX-2, permitiendo así que el cuerpo produzca metabolitos del ácido araquidónico a niveles relativamente iguales para mantener la función fisiológica.

El flavocoxid también actúa como un antioxidante fuerte para limitar la conversión oxidativa de ácido araquidónico por ROS a otros productos ácidos grasos perjudiciales incluyendo radicales hidroxilo, radicales de anión superóxido y peróxido de hidrógeno. Como antioxdante el flavocoxid) una actividad superior a la de las vitamomas E y C.

A través de estos mecanismos el flavocoxid es beneficioso para el tratamiento dietético-clínico de los aspectos metabólicos de la osteoartritis. Los estudios publicados muestran que la inflamación, las molestias en las articulaciones, y la flexibilidad reducida son manifestaciones clínicas de la OA. A nivel bioquímico y metabólico, la inflamación no es simplemente un marcador del proceso de la enfermedad, sino que también desempeña un papel importante en la progresión de la OA. La inflamación crónica con elevada producción metabólica de los metabolitos inflamatorios tiene un papel etiológico en la progresión de la OA. Por lo tanto, la gestión en dieta con éxito del proceso metabólico de la OA, resulta en una reducción de la u inflamación característica mediante la corrección del desequilibrio distintivo de OA en el metabolismo de ácido araquidónico.

Farmacocinética: el flavocoxid se une principalmente a la albúmina en la sangre y sólo una cantidad menor (<10%) se metaboliza mediante glucuronidación y sulfatación un metabolismo hepático que involucra isoenzimas del citocromo P450 (CYP). Un ingrediente constituyente principal , la baicalina, experimenta una hidrólisis del resto glucurónido en la parte superior del intestino a través de la acción de la flora intestinal y es absorbida como la aglicona, baicaleína. La glucuronidación y sulfatación de baicaleína ocurre intra-hepáticamente. En los ensayos de CYP in vitro utilizando un sistema de enzima microsomal CYP demostraron una inhibición mínima.

Toxicidad: en los estudios de toxicidad aguda, ratones de ambos sexos fueron tratados con dosis de 2000 mg/kg por vía oral (al menos 10 veces la dosis recomendad paral uso humano de 500 - 1000 mg por día) o placebo diariamente durante 14 días. En dos estudios de toxicidad sub-crónica diferentes, tres grupos de ratones de ambos sexos consumieron 50 mg, 250 mg o 500 mg/kg/día durante 28 y 91 días respectivamente.

En todos los estudios, los animales tratados se evaluaron en relación con los grupos de control con placebo. En ningún caso se observaron anomalías sobre algún órgano, o anomalías de comportamiento, ni diferencias en el aumento de peso. Ningún estudio mostró cambios en la la histología hepática, renal, gástrica, o duodenal. Los electrolitos en sangre, se mantuvieron sin cambios, y los niveles de enzimas hepáticas y marcadores de la función renal se encontraron dentro de los límites normales.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Para el tratamiento dietético clínico de los procesos metabólicos de la osteoartritis (OA).

Adminuistración oral

  • Adultos: las dosis aconsejadas son 250 mg a 500 mg cada 12 horas para para un consumo total diario de 500 mg a 1.000 mg según las indicaciones de un médico.

 

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El flavocoxid está contraindicado en un muy pequeño número de pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de componente del flavocoxid o alos flavonoides. Los alimentos ricos en contenido de flavonoides incluyen las frutas y verduras de colores, el chocolate negro, el té (especialmente el té verde), el vino tinto y las nueces de Brasil.

El flavocoxid mueestra una baja toxicidad en el GI superior debido a su mecanismo de acción, en particular por su inhibición de la 5-LOX y la inhibición modesta de la COX-1. La inhibición de la COX-1 causa una sobrexpresión de 5-LOX en el estómago, que convierte ácido araquidónico a leucotrienos (particularmente LTB4). El LTB4 atrae a los glóbulos blancos a la mucosa del estómago, donde pueden causar ulceraciones. Sin embargo, el número de eventos adversos gastrointestinales superiores del flavocoxid ha sido aproximadamente el mismo que el del placebo y menos de la mitad que el del naproxeno. La experiencia clínic que el flavocoxid es bien tolerado en pacientes con antecedentes de ulceración leve.

 

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

No existen estudios formales con flavocoxid en pacientes menores de 18 años de edad o pacientes embarazadas o en periodo de lactancia. Por esta razón, el flavocoxid no se recomienda para pacientes pediátricos, embarazadas o en periodo de lactancia.

 

 
 

INTERACCIONES

In vitro el flavocoxid no es un inhibidor significativo de las isoenzimas del citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4. Estas isoenzimas son principalmente responsables del 95% del metabolismo de la mayoría de los fármacos, siendo la CYP3A4 la responsable del aclaramiento de aproximadamente el 50% de los medicamentos. Basándose en los resultados de estos ensayos, el flavocoxid no parece tener un efecto pronunciado sobre las enzimas que metabolizan fármacos.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

En un estudio de seguridad aleatorio, doble ciego controlado por placebo de 60 días de duración los sujetos ingirieron 125 mg de flavocoxid o placebo. Las tasas de eventos adversos sintomáticos fueron bajas y no difirieron entre el flavocoxid) y placebo. Tampoco hubo cambios relacionados con las pruebas hematológicas de rutina o los parámetros de seguridad bioquímicos.

En un ensayo clínico controlado de 90 días de duración, la incidencia de efectos secundarios clínicos, los cambios en las pruebas hematológicas de rutina, los parámetros bioquímicos y la incidencia de la positividad de sangre oculta en heces fueron idénticas para el flavocoxid y el grupo placebo. Los eventos adversos informados incluyeron el aumento de las venas varicosas, hipertensión elevada, acumulación de líquido en la rodilla, la psoriasis en el brazo en algunos pacientes tratados con flavocoxid y una flexibilidad reducida en el grupo placebo.

En la vigilancia después de la comercialización en más de 60.000 pacientes y 100.000 prescripciones de flavocoxid, se notificó un total de 53 casos de efectos secundarios. Los efectos secundarios más graves fueron 4 casos de edema, 1 caso de hemorragia digestiva alta, y 3 casos de elevación de las pruebas hepáticas (ALT, AST y fosfatasa alcalina) todos los cuales se resolvieron sin efectos residuales después de descontinuar el flavocoxid. En particular, no se han notificado acontecimientos cardiovasculares graves o agudos.

Ha sido reportado un caso de aborto involuntario en el primer trimestre en una paciente tratada con 7 medicamentos recetados de forma concomitante (incluyendo 2 fármacos con advertencias contra su uso durante el embarazo). La relevancia de este caso para el flavocoxid es desconocido. No hay otros eventos graves que se hayan reportado.


 
 

PRESENTACION

LIMBREL, comp. 250 y 500 mg de flavocoxid

 

 
 

REFERENCIAS

  • Levy RM, Saikovsky R, Shmidt E, Khokhlov A, Burnett BP. Flavocoxid is as effective as naproxen for managing the signs and symptoms of osteoarthritis of the knee in humans: a short-term randomized, double-blind pilot study. Nutr Res. 2009 May;29(5):298-304.
  • Chalasani N, Vuppalanchi R, Navarro V, Fontana R, Bonkovsky H, Barnhart H, Kleiner DE, Hoofnagle JH. Acute liver injury due to flavocoxid (Limbrel), a medical food for osteoarthritis: a case series.Ann Intern Med. 2012 Jun 19;156(12):857-60, W297-300
  • Lopez HL. Nutritional interventions to prevent and treat osteoarthritis. Part II: focus on micronutrients and supportive nutraceuticals. PM R. 2012 May;4(5 Suppl):S155-68.
  • Altavilla D, Minutoli L, Polito F, Irrera N, Arena S, Magno C, Rinaldi M, Burnett BP, Squadrito F, Bitto A Effects of flavocoxid, a dual inhibitor of COX and 5-lipoxygenase enzymes, on benign prostatic hyperplasia. Br J Pharmacol. 2012 Sep;167(1):95-108.
 
 

Monografía revisada el 20 de agosto de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).