FIDAXOMICINA EN VADEMECUM

Vademecum

FIDAXOMICINA
Nota importante

DESCRIPCION

La fidaxomicina es un antibiótico que pertenece al grupo de los antibacterianos macrocíclicos que no se absorbe en el tracto digestivo. No se puede utilizar para el tratamiento de infecciones sistémicas y solo se usa en las infecciones por Clostridium difficile.

Mecanismo de acción: la fidaxomicina es un antibiótico que pertenece al grupo de los antibacterianos macrocrólidos. La fidaxomicina es bactericida e inhibe la sintesis de ARN interfiendo con la ARN polimerasa bacterianav en un lugar distinto del de las rifamicinas. La inhibicion de la ARN polimerasa del C. difficile se produce a una concentracion 20 veces mas baja que la correspondiente a la enzima ARN polimerasa del E. coli, lo que explica parcialmente la especificidad significativa de la actividad de fidaxomicina. Se ha demostrado que fidaxomicina inhibe la esporulacion de C. difficile in vitro.

Farmacocinética: después de su administración oral de 200 mg de fidaxomicina a adultos sanos, la Cmáx es de aproximadamente 9,88 ng/ml y el AUC es de 69,5 ng-h/ml tras la administración , con una Tmáx de 1,75 horas. En pacientes con infección por Clostridium difficilis, las concentraciones plasmáticas máximas medias de fidaxomicina y de su metabolito principal tienden a ser de 2 a 6 veces más alta que en adultos sanos. Tras la administración de 200 mg de fidaxomicina cada 12 horas durante 10 días se produce una escasa acumulación de fidaxomicina o de su metabolito en plasma. La comida con un alto contenido en grasa reduce la Cmáx de la fidaxomicina y de su metabolito en un 22% y 33%, respectivamente.

La fidaxomicina y su metabolito son sustratos de la proteína de transporte gp-P7. In vitro la fidaxomicina y su metabolito son inhibidores de los trasportadores BCRP, MRP2 y OATP2B1, pero no se demostró que fueran sustratos. En las condiciones clínicas, la fidaxomicina carece de efectos clínicamente relevantes sobre la exposición a rosuvastatina, un sustrato de OATP2B1 y BCRP. Aún se desconoce la relevancia clínica de la inhibición del MRP2.

Debido a la escasa absorción de fidaxomicina, se desconoce el volumen de distribución en humano. No se han realizado análisis sobre los metabolitos en plasma a excepción del metabolito principal, el OP-1118, que se forma mediante hidrólisis del éster isobutirílico. Los estudios sobre el metabolismo in vitro mostraron que la formación de OP-1118 no depende de las enzimas CYP450. Este metabolito también presenta actividad antimicrobiana.
Fidaxomicina no induce ni inhibe las enzimas CYP450 in vitro, por lo que no son de preveer interacciones con fármacos que son metabolizados por estos sistemas enzimáticos.

Tras la administración de una dosis única de 200 mg de fidaxomicina, la mayor parte de la dosis administrada (más del 92%) se recupera en las heces en forma de fidaxomicina o de su metabolito principal (66%).,La eliminación por la orina es insignificante (< 1%). La semivida de la fidaxomicina es aproximadamente de 8 - 10 h.

Los niveles plasmáticos en personas de edad avanzada (edad = 65 años) suelen ser elevados. Los
niveles de fidaxomicina y de su metabolito fueron aproximadamente dos veces más elevados en pacientes
= 65 años que en pacientes < 65 años. Esta diferencia no se considera clínicamente relevante.

En la insuficiencia hepática los niveles plasmáticos medios de fidaxomicina y de su metabolito podrían ser
aproximadamente 2 y 3 veces superiores respectivamente.

Algunos datos limitados sugieren que no hay una diferencia importante en la concentración plasmática de
fidaxomicina ni de su metabolito entre pacientes con deterioro de la función renal (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min) y pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina = 50 ml/min).

Toxicidad: no se han realizado estudios de carcinogénesis a largo plazo. Ni la fidaxomicina, ni su metabolito fueron mutagénicos en el test de Ames, ni en ninguna de las pruebas estandar que se utilizan para evaluar el potencial clastogénico, con la excepción de la prueba en células de ovario de hamster chino.

Con dosis intravenosas de 6.3 mg/kg (unas 100 veces la dosis humana) la fidaxomicina afectó la fertilidad de las ratas machos o hembras.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Para el tratamiento de infecciones por Clostridium difficile (ICD):

Administración oral:

  • Adultos y pacientes de edad avanzada (= 65 años de edad): La dosis recomendada es 200 mg, administrado dos veces al día durante 10 días.
    Niños: no se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de fidaxomicina en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Insuficiencia renal: no se considera necesario realizar ajustes de dosis. Debido a que los datos clínicos son limitados para esta población, la fidaxomicina se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática: no se considera necesario realizar ajustes de dosis. Debido a que los datos clínicos son limitados paraesta población, la fidaxomicina se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave.


 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La fidaxomicina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad incluyendo angioedema grave. Si durante el tratamiento con fidaxomicina se observa una reacción alérgica grave, se debe interrumpir el tratamiento y adoptar las medidas adecuadas. Algunos pacientes con reacciones de hipersensibilidad notificaron antecedentes de alergia a
macrólidos. Por lo tanto, la fidaxomicina se debe usar con precaución en pacientes con alergia conocida a
macrólidos.

La fidaxomicina se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave o con insuficiencia hepática de moderada a grave. Igualmente, la fidaxomicina se debe utilizar con precaución en pacientes con
colitis pseudomembranosa, con infecciones por C. difficile fulminantes o que impliquen un riesgo vital.

No existen datos en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal concomitante. Fidaxomicina se
debe utilizar con precaución en estos pacientes debido al riesgo de una mayor absorción y al riesgo
potencial de reacciones adversas sistémicas.

No se recomienda la administración concomitante de inhibidores potentes de la glucoproteína P, tales
como ciclosporina, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, verapamilo, dronedarona y amiodarona.

 

c
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo La fidaxomicina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. No hay datos disponibles relativos al uso de fidaxomicina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad sobre la reproducción. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de fidaxomicina durante el embarazo.

Se desconoce si la fidaxomicina y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Aunque la exposición sistémica a fidaxomicina es baja, no son previsibles efectos en los lactantes aunque estos no se pueden excluir del todo. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con fidaxomicina tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 
 

INTERACCIONES

La fidaxomicina y su principal metabolito, son sustratos del transportador P-gp que se expresa en el tracto gastrointestina. La administración concomitante de dosis únicas de ciclosporina A (un inhibidor de la gp-P) y de fidaxomicina en voluntarios sanos provocó un aumento de la Cmax y el AUC de fidaxomicina de 4 veces y 2 veces respectivamente, y un aumento de la Cmax y el AUC del principal metabolito activo OP-1118 de 9,5 veces y 4 veces respectivamente. Sin embargo, se registraron alteraciones en el comportamiento clínico de ambos fármacos.

Como no está clara la relevancia clínica de esta interacción, no se recomienda la administración concomitante
de inhibidores potentes de la gp-P, tales como ciclosporina, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, verapamilo, dronedarona y amiodarona.

La fidaxomicina puede ser un inhibidor de leve a moderado de la gp-P intestinal. La fidaxomicina (200 mg dos veces al día) tuvo un efecto reducido pero no clínicamente relevante sobre la exposición a la digoxina. Sin embargo, no se puede descartar un efecto más amplio sobre sustratos de la gp-P con menor biodisponibilidad, más sensibles a la inhibición de la gp-P intestinal, como el etexilato de dabigatrán.

La fidaxomicina no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la exposición a la rosuvastatina, un
sustrato de los trasportadores OATP2B1 y BCRP. La administración concomitante en personas sanas
de 200 mg de fidaxomicina dos veces al día, con una dosis única de 10 mg de rosuvastatina, no tuvo
un efecto sobre el AUCinf de rosuvastatina. La Cmáx de rosuvastatina aumentó aproximadamente un
17%, lo que indica, que no se puede excluir un aumento en la tasa de absorción.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas mas frecuentes relacionadas con el tratamiento fueron vomitos (1,2%),
nauseas (2,7%) y estrenimiento (1,2%).

Las reacciones adversas asociadas a la administracion de fidaxomicina dos veces al dia en el tratamiento de la infeccion por C. difficile, notificadas en al menos dos pacientes fueron:

(la frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente forma: muy frecuentes (.1/10);
frecuentes ( .1/100 a <1/10); poco frecuentes ( .1/1.000 a <1/100); raras ( .1/10.000 a <1/1.000);
muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

  • Trastornos del sistema inmunológico: poco frecuentes: erupción, prurito reacciones de hipersensibilidad (angioedema, disnea)
  • Trastornos del metabolismo y de la nutrición: poco frecuentes: disminución del apetito
  • Trastornos del sistema nervioso: poco frecuentes: mareo, cefalea, disgeusia
  • Trastornos gastrointestinales: frecuentes: vómitos, náuseas, estreñimiento. poco frecuentes: distensión abdominal, flatulencias, sequedad de boca
  • Trastornos hepatobiliares: aumento de la alanina aminotransferasa.

 
 

PRESENTACIONES

Defliclir, comp. 200 mg Astellas Pharma Europe BV

 

 
 

REFERENCIAS

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  • Khanna S, Pardi DS.Clostridium difficile infection: management strategies for a difficult disease. Therap Adv Gastroenterol. 2014 Mar;7(2):72-86.
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  • Venugopal AA, Johnson S. Fidaxomicin: a novel macrocyclic antibiotic approved for treatment of Clostridium difficile infection.Clin Infect Dis. 2012 Feb 15;54(4):568-74.

 
  Monografía creada el 18/08/2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
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