FLUTAMIDA EN VADEMECUM

Vademecum

 
Nota importante

DESCRIPCION

La flutamida es un antiandrógeno no esteroideo, activo por vía oral, usada como un agente antihormonal en el tratamiento del carcinoma prostático metastásico. El fármaco es más eficaz cuando se usa simultáneamente con agonistas de la LHRH tales como el acetato de leuprolide. Flutamida no es eficaz en el tratamiento de otras enfermedades dependientes de hormonas tales como cáncer de mama o hipertrofia prostática benigna.

Mecanismo de acción: los efectos antiandrogénicos de la flutamida están mediados por la inhibición de la unión de la testosterona y la dihidrotestosterona al tejido prostático y/o nuclear. Los tumores andrógeno-sensibles generalmente responden a cualquier tratamiento que contrarresta los efectos de los andrógenos. Por lo tanto, la inhibición inducida por flutamida de los andrógenos a nivel celular complementa los efectos de castración de los agonistas de la LHRH. La flutamida también es eficaz cuando se utiliza sola. La mejor respuesta se observó en el paciente no tratado previamente.

Farmacocinética: después de su administración oral la flutamida se absorbe rápida y completamente a través del tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta es desconocida. La flutamina se une extensamente a las proteínas del plasma (95%) y parece concentrarse en la próstata. La flutamida experimenta un metabolismo rápido generando varios metabolitos, y más del 95% de una dosis oral se excreta por los riñones. Debido a su unión a las proteínas la flutamida no se elimina por hemodiálisis.

Toxicidad: en un estudio de 1 año en ratas macho con dosis orales diarias de 10, 30, y 50 mg/kg/día, se observaron adenomas de las células intersticiales de los testículos en el 49% a 75% de todas las ratas tratadas. Estas dosis producen unas concentraciones plasmáticas que son 1, 2-3, y 4 veces, respectivamente, que las asociadas con dosis terapéuticas en seres humanos. En ratas macho igualmente tratados durante 1 año, los tumores estaban todavía presentes después de 1 año de un período de recuperación, sin fármaco, pero la incidencia era todavía del 43% al 47%. En un estudio de carcinogénesis de 2 años en ratas macho, la administración diaria de la flutamida en estas mismas dosis produjo adenomas de las células intersticiales testiculares en 91% a 95% de todas las ratas tratadas en comparación con 11% de las ratas control no tratadas. Los adenomas mamarios, adenocarcinomas y fibroadenomas se incrementaron en ratas macho tratadas con niveles de exposición que fueron de 1 a 4 veces superior a los observados durante la dosis terapéutica en humanos.

La flutamida no demostró actividad en el ensayo de mutagénesis de Ames Salmonella/microsomas. Otras pruebas de mutagénesis en ratas también fueron negativas.

La flutamida no afecta a los ciclos de estro ni interfiere con el comportamiento sexual de ratas macho y hembra cuando el fármaco se administra en dosis de 25 y 75 mg / kg / día poco antes del apareamiento. Los machos tratados con 150 mg/kg/día (30 veces la dosis mínima efectiva antiandrogénica) no lograron aparearse; la conducta sexual volvió a la normalidad después de que se detuvo la dosificación. Las tasas de concepción se redujeron en todos los grupos de dosificación. Se observó una supresión de la espermatogénesis en ratas tratadas durante 52 semanas a aproximadamente 3, 8, o 17 veces la dosis humana y en los perros tratados durante 78 semanas a 1,4, 2,3, y 3,7 veces la dosis humana.

No se observaron lesiones cardiacas graves en perros beagle tratados con 25 mg/kg/día durante 78 semanas y con 40 mg kg/día durante 2-4 años. Estas lesiones, son indicativas de procesos de lesión y reparación crónicas, incluidas degeneración crónica mixomatosa, fibrosis intraatrial, infarto, vasculitis, y perivasculitis. Las dosis a las que se produjeron estas lesiones se asociaron con niveles de 2-hidroxiflutamida que eran de 1 a 12 veces mayores que los observados en los seres humanos a niveles terapéuticos.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Para el tratamiento del cáncer de próstata:

• para el tratamiento de los estadios B2-C localmente confinados y el cáncer de próstata en estadio D2 en combinación con análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) y radioterapia:

Administración oral:

  • Adultos: 250 mg PO cada 8 horas para una dosis diaria total de 750 mg. La fFlutamida y la terapia de LHRH se inician 8 semanas antes del inicio de la terapia de radiación y continuaron durante la terapia de radiación. Aunque se recomienda la flutamida sólo para uso en combinación con análogos de la LHRH, se ha utilizado ya sea sola o en combinación con finasteride en los hombres que desean conservar la potencia sexual.

• para el tratamiento de cáncer de próstata en estadio B2-C en combinación con goserelina y radioterapia:

Administración oral:

  • Adultos: 250 mg PO tres veces al día, comenzando 8 semanas antes y continuando durante la radioterapia en combinación con goserelina.

para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico Etapa D2 localmente confinado en combinación con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH)

Administración oral:

  • Adultos: 250 mg PO cada 8 horas para una dosis diaria total de 750 mg. El tratamiento con flutamida se debe iniciar al mismo tiempo que la terapia con LHRH.

Pacientes con insuficiencia renal: no están disponibles directrices específicas para los ajustes de dosis en la insuficiencia renal; parece que no se requieren ajustes de dosis.

 

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La flutamida está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática grave por haberse asociado con una toxicidad hepática grave que en algunos casos resultó en la hospitalización o la muerte. La flutamida no se recomienda en pacientes cuyos valores de ALT sean superiores al doble del límite superior de la normalidad. Los niveles de transaminasas séricas deben ser medidos mensualmente durante los primeros 4 meses de tratamiento, y posteriormente de forma periódica. Las pruebas de la función hepática deben ser obtenidas en el momentoo en que se detecte caulquier síntoma de disfunción hepática. Si en cualquier momento un paciente tiene ictericia o su ALT aumenta más de 2 veces el límite superior normal, la flutamida debe suspenderse de inmediato con un seguimiento minucioso de las pruebas de función hepática.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La flutamida contraindicada en las mujeres, especialmente cuando no hay amenaza grave para la vida. Hay informes sobre el uso de la flutamida en las mujeres para el tratamiento del hirsutismo y del síndrome del ovario poliquístico. Sin embargo, los posibles riesgos graves (es decir, hepatotoxicidad potencialmente mortal) de este fármaco deben ser considerados cuidadosamente antes de prescribir flutamida a cualquier mujer. La flutamida se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. No se deben utilizar la flutamida a menos que los beneficios de la terapia superen el riesgo de toxicidad durante el embarazo. Cabe señalar que las mujeres anovulatorias con enfermedad de ovario poliquístico pueden convertirse en ovulatorias mientras reciben flutamida. Se recomienda un método anticonceptivo adecuado.

 

 
 

INTERACCIONES

Se han incrementado los tiempos de protrombina en los pacientes estabilizados con warfarina acuando se administró flutamida. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de anticoagulant durante la terapia con flutamida.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Se han reportado efectos adversos asociados con la terapia con flutamida durante el tratamiento combinado con flutamida y agonistas de la LHRH. Los efectos adversos más comunes atribuidos a esta combinación incluyen disminución de la libido, impotencia y sofocos. Estas reacciones adversas se asocian con concentraciones de andrógenos séricos bajos y por lo general están relacionados con la terapia con agonistas LHRH.

Se ha descrito una mayor incidencia de diarrea después de la adición de flutamida a la terapia agonista de la LHRH. La diarrea se produce en 12% de los pacientes y puede estar vinculada a intolerancia a la lactosa, ya que cada comprimido contiene una cantidad considerable de lactosa. La diarrea se detiene cuando se detiene la flutamida.

See han reportado otras reacciones adversas con la terapia combinada flutamida/agonista LHRH, aunque no se ha establecido una relación causal de éstos y el tratamiento farmacológico. Las reacciones adversas incluyen ginecomastia, mastalgia (dolor en el pezón), anemia, leucopenia, y edema. En casos aislados de ha informado de hospitalización y, rara vez, de la muerte por insuficiencia hepátic. La hepatotoxicidad flutamida parece ser debida a una necrosis hepática. Además,se ha informado de hepatitis reversible en pacientes tratados con flutamida.

La hepatotoxicidad por flutamida se presenta con dolor abdominal, anorexia, colestasis con ictericia, enzimas hepáticas elevadas, fatiga, síntomas parecidos a la gripe, hiperbilirrubinemia, náuseas / vómitos, la derecha, ternura en el cuadrante superior, y / o decoloración de la orina. La hepatotoxicidad por flutamida puede progresar a encefalopatía hepática y muerte relacionada con insuficiencia hepática aguda. La hepatotoxicidad es reversible en algunos casos si la flutamida se suspende inmediatamente. Aproximadamente la mitad de los casos notificados se produjeron en los primeros 3 meses de tratamiento. La flutamida no debe utilizarse en pacientes con valores de ALT 2 veces el límite superior de lo normal y los pacientes deben someterse a controles periódicos de la función hepática.

Varios tipos de fotosensibilidad (incluyendo eritema, ulceración, erupciones ampollosas y necrolisis epidérmica) se han reportado durante el tratamiento con flutamida. Se ha reportado malignidad secundaria de la mama en hombres tratados con flutamida.

 

 
 

PRESENTACION

Flutamide Eulexin®

 
 

REFERENCIAS

  • Catalona WJ. Management of cancer of the prostate. N Engl J Med 1994;331:996—1004.
  • Wysowski DK, Freiman JP, Tourtelot JB et al. Fatal and nonfatal hepatotoxicity associated with flutamide. Ann Intern Med 1993;118:860—4
  • Berglund RK, Tangen CM, Powell IJ, Lowe BA, Haas GP, Carroll PR, Canby-Hagino ED, deVere White R, Hemstreet GP 3rd, Crawford ED, Thompson IM Jr, Klein EA.Ten-year follow-up of neoadjuvant therapy with goserelin acetate and flutamide before radical prostatectomy for clinical T3 and T4 prostate cancer: update on Southwest Oncology Group Study 9109.Urology. 2012 Mar;79(3):633-7
  • Paradisi R, Venturoli S. Retrospective observational study on the effects and tolerability of flutamide in a large population of patients with various kinds of hirsutism over a 15-year period. Eur J Endocrinol. 2010 Jul;163(1):139-47
 
  Monografía creada 15 de agosto 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).