FLUFENAZINA EN VADEMECUM

Vademecum

Nota importante

DESCRIPCION

La flufenazina es un derivado fenotiazínico trifluorometilado que se utiliza en el tratamiento de la esquizofrenia.

Mecanismo de acción: el mecanismo de acción no se conoce por completo, pero parece estar relacionado con su capacidad para bloquear los receptores D2 de la dopamina del sistema límbico y los ganglios de la base. Hay una relación directa entre la potencia antipsicótica y la frecuencia de efectos extrapiramidales con la ocupación de los receptores D2 de la dopamina.

La flufenazina muestra una baja afinidad por los receptores muscarínicos, por los receptores alfa-adrenérgicos y por los receptores de histamina-1, en comparación con otros antipsicóticos tricíclicos.

La flufenazina es un antipsicótico muy potente con pocos efectos anticolinérgicos, sedantes e hipotensores, aunque los efectos extrapiramidales son más pronunciadas que con otras fenotiazinas.

La forma inyectable de la flufenazina decanoAto es muy útil en pacientes con falta de adherencia al tratamiento, ya que permite una inyección cada 2-6 semanas.

Farmacocinética: después de su administración oral, la flufenazina (enantato o clorhidrato) ocasiona unos niveles plasmáticos del orden de 2 ng/ml pero con una gran variabilidad entre pacientes. La flufenazina se fija extensamente a las proteínas plasmáticas (más del 90%) y al igual que las fenotiazinas atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y la placenta. La flufenazina experimenta un metabolismo hepático de primer paso. Se desconoce si los metabolitos tienen actividad antipsicótica. Se excreta tanto en la orina como en las heces. La semivida plasmáticas es de aproximadamente 7-10 días.

Flufenazina decanoato: La esterificación de la flufenazina con un ácido graso de cadena larga y su disolución en un vehículo con aceite de sésamo demora la difusión y disponibilidad del fármaco libre liberado del depósito oleoso. Las concentraciones plasmáticas máximas tienen lugar dentro de las primeras 24 horas después de la inyección intramuscular de flufenazina decanoato. Generalmente, la acción empieza entre las 24 y 48 horas después de la inyección, y el efecto terapéutico llega a ser significativo a las 48 a 96 horas y dura de 1 a 6 semanas tras la administración im depot.


 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Ttratamiento de las manifestaciones de trastornos psicóticos.

Administración oral (compridos o elixir)

  • Adultos: Dependiendo de la severidad y duración de los síntomas, la dosis diaria total para pacientes adultos psicóticos puede variar inicialmente 2,5-10,0 mg y debe ser dividido y dado a intervalos de seis a ocho horas.

La cantidad más pequeña que producelos resultados deseados se debe determinar cuidadosamente para cada individuo, ya que los niveles de dosis óptimas de esta potente droga varían de paciente a paciente. En general, la dosis oral se ha encontrado que es aproximadamente de dos a tres veces la dosis parenteral de flufenazina. El efecto terapéutico se logra a menudo con dosis menores de 20 mg al día. Los pacientes gravemente perturbados restante o inadecuadamente controladas pueden requerir un ajuste ascendente de la dosis. Pueden ser necesarias dosis diarias de hasta 40 mg. . Cuando se controlan los síntomas, la dosis generalmente se puede reducir gradualmente a dosis de mantenimiento diarias de 1,0 o 5,0 mg, a menudo dados como una sola dosis diaria. Se necesita tratamiento continuo para lograr beneficios terapéuticos máximos. Durante el curso del tratamiento pueden ser necesarios más ajustes en la dosis para satisfacer las necesidades del paciente.

El elixir debe ser inspeccionado antes de su uso. Tras reposar, se puede desarrollar un precipitado tenue o material globular leve debido a los aceites aromatizantes separan de la solución (la potencia no se ve afectada). La agitación suave redispersa los aceites y la solución se aclare. Las soluciones que no aclaran no deben utilizarse.

Administración parenteral (im o subcutánea):

  • Adultos: la dosis inicial es de 12,5 a 25 mg. Como dosis de mantenimiento se recomienda una inyección/2-4 semanas, o incluso cada 6 semanas en algunos pacientes. Dosis máxima: 100 mg/inyección. Si es necesario administrar dosis superiores a los 50 mg, la dosis siguiente así como las posteriores deben realizarse, con precaución, de forma progresiva con incrementos de 12,5 mg.
  • Pacientes gravemente agitados: Cuando hayan desaparecido los síntomas agudos, se pueden administrar 25 mg (1 ml) de flufenazina decanoato; las dosis posteriores se ajustarán según sea necesario.
  • Ancianos: dosis de 1/4 a 1/3 de la dosis recomendada para adultos. Si es necesario un incremento de dosis, deberá realizarse de forma gradual.
  • Niños: No se ha establecido la eficacia y seguridad en niños menores de 12 años.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática: no se dispone de datos suficientes sobre el ajuste de dosis en pacientes que presenten insuficiencia renal o hepática.


NOTA la flufenazina no se ha mostrado eficaz en el tratamiento de las complicaciones conductuales en pacientes con retraso mental.

 

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Las fenotiazinas, incluyendo la flufenazina, están contraindicadas en pacientes con daño cerebral subcortical establecido o sospechado, en pacientes que reciben grandes dosis de hipnóticos, y en estados comatosos o de depresión severa. La presencia de discrasia sanguínea o daño hepático impide el uso de clorhidrato de flufenazina. La flufenazina está contraindicado en pacientes que han mostrado hipersensibilidad a la flufenazina; Puede ocurrir sensibilidad cruzada a los derivados de fenotiazina.

La disquinesia tardía, un síndrome que consiste en movimientos discinéticos involuntarios, potencialmente irreversibles, puede desarrollarse en pacientes tratados con fármacos neurolépticos (antipsicóticos). Aunque la prevalencia del síndrome parece ser mayor entre los ancianos, especialmente en las mujeres de edad avanzada, es imposible confiar en las estimaciones de prevalencia de predecir, al inicio del tratamiento con neurolépticos, qué pacientes son propensos a desarrollar el síndrome. Es desconocido si los medicamentos neurolépticos difieren en su potencial de causar discinesia tardía. Tanto el riesgo de desarrollar este síndrome y la probabilidad de que se convierta en irreversible aumenta medida que aumenta la duración del tratamiento y la dosis acumulativa total del medicamento neuroléptico administrado al paciente. Sin embargo, el síndrome puede desarrollarse, aunque con mucha menor frecuencia, después de períodos de tratamiento relativamente cortos con dosis bajas.

No hay tratamiento conocido para los casos establecidos de disquinesia tardía, aunque el síndrome puede remitir, parcial o totalmente, si se retira el tratamiento con neurolépticos. Tratamiento neuroléptico, sí, sin embargo, puede suprimir (o suprimir parcialmente) los signos y síntomas del síndrome y con ello, posiblemente, puede enmascarar el proceso de la enfermedad subyacente. El efecto que la supresión sintomática tiene sobre el curso a largo plazo del síndrome es desconocida. En consecuencia los neurolépticos deben ser prescritos de la manera que sea más probable inimizar la aparición de discinesia tardía. El tratamiento neuroléptico crónico generalmente debe reservarse para los pacientes que sufren de una enfermedad crónica que, 1) se sabe que responde a los fármacos neurolépticos, y, 2) para quienes la alternativa, con tratamientos igualmente eficaces, pero potencialmente menos dañinos no están disponibles o no son apropiados. En los pacientes que requieran tratamiento crónico, se debe buscar la dosis más baja y la duración más corta que produzca una respuesta clínica satisfactoria. La necesidad de un tratamiento continuado se debe reevaluar periódicamente. Si aparecen los signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente con neurolépticos, la interrupción del tratamiento debe ser considerado. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento a pesar de la presencia del síndrome.

 

 
 

Se ha reportado en asociación con fármacos antipsicóticos un complejo de síntomas potencialmente mortal conocido como síndrome neuroléptico maligno (SNM). Las manifestaciones clínicas del SNM son hipertermia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y disritmia cardíaca). La evaluación de diagnóstico de los pacientes con este síndrome es complicada. Para llegar a un diagnóstico, es importante identificar los casos en que la presentación clínica incluye tanto una enfermedad médica seria (por ejemplo, neumonía, infección sistémica, etc) y sin tratamiento o signos y síntomas extrapiramidales tratados inadecuadamente. Otras consideraciones importantes en el diagnóstico diferencial incluyen toxicidad anticolinérgica central, golpe de calor, fiebre medicamentosa y patología del sistema nervioso central primaria.

El tratamiento del SNM debe incluir: 1) la suspensión inmediata de los fármacos antipsicóticos y otros medicamentos no esenciales a la terapia concurrente; 2) tratamiento sintomático intensivo y control médico; y 3) tratamiento de cualquier problema médico serio concomitante para el cual existan tratamientos específicos disponibles. No existe un acuerdo general sobre los regímenes de tratamiento farmacológico específicos para el NMS no complicado

Si un paciente requiere un tratamiento antipsicótico después de la recuperación del SNM, la reintroducción potencial del tratamiento debe ser considerado cuidadosamente. El paciente debe ser monitorizado cuidadosamente, ya que se han reportado recurrencias de NMS.

El uso de la flufenazina puede afectar a las capacidades mentales y físicas necesarias para conducir o manejar maquinaria pesada. Potenciación de los efectos del alcohol puede ocurrir con el uso de este medicamento.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Puesto que no hay suficiente experiencia en niños que hayan sido tratados con flufenazina, la seguridad y la eficacia en niños no han sido establecidas.

Los efectos de la atropina pueden ser potenciados en algunos pacientes que reciben flufenazina debido efectos anticolinérgicos añadidos. El clorhidrato de flufenazina debe utilizarse con precaución en pacientes expuestos a los insecticidas fosforados.

En pacientes con un historial de trastornos convulsivos, se han descrito convulsiones. En pacientes con trastornos médicos especiales, tales como insuficiencia mitral u otras enfermedades cardiovasculares y feocromocitoma, la flufenazina debe utilizarse con precaucion.

Debe recordarse la posibilidad de daños en el hígado, retinopatía pigmentaria, lenticular y depósitos corneales, y el desarrollo de discinesia irreversible cuando los pacientes están en tratamiento prolongado.

Los fármacos neurolépticos elevan los niveles de prolactina, persistiendo la elevación durante la administración crónica. Aproximadamente un tercio de los cánceres humanos de mama son dependientes de la prolactina in vitro, un factor de potencial importancia si la prescripción de estos fármacos se contempla en un paciente con un cáncer de mama detectado previamente. Aunque se ha informado de trastornos tales como galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia, la significación clínica de niveles elevados de prolactina en suero es desconocido para la mayoría de los pacientes. En los roedores se ha observado un aumento de los tumores mamarios se ha encontrado después de la administración crónica de fármacos neurolépticos. Ni los estudios clínicos ni los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha, sin embargo, han demostrado una asociación entre la administración crónica de este fármacos y la tumorigénesis mamaria; la evidencia disponible se considera demasiado limitada para ser concluyente en este momento.

En general, fenotiazinas no producen dependencia psíquica. Sin embargo se han reportado, gastritis, náuseas y vómitos, mareos y temblores después de la interrupción brusca de alta dosis de flufenzina. Estos síntomas pueden ser reducidos si se continúan agentes antiparkinsonianos concomitantes durante varias semanas después de retirada la fenotiazina.

Deben estar disponibles las instalaciones adecuadas para la comprobación periódica de la función hepática, la función renal y el cuadro hemático. La función renal de los pacientes en tratamiento a largo plazo debe ser controlada; si el BUN (nitrógeno ureico en sangre) se vuelve anormal, debe interrumpirse el tratamiento. Al igual que con cualquier fenotiazina, el médico debe estar alerta ante la posible aparición de neumonías "silenciosas" en pacientes en tratamiento con clorhidrato de flufenazina.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La flufenazina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Los estudios sobre ratas con dosis de 100 mg/kg orales de flufenazina no han registrado efectos adversos; en ratones, con la administración de flufenazina (1 mg/kg) se registró reducción del peso y la talla fetal, aumento de defectos esqueléticos y dilatación de ventrículos cerebrales.

La flufenazina atraviesa la placenta. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. Aunque existen divergencias, la mayoría de estudios consideran el uso ocasional y a bajas dosis de las fenotiazinas seguro para la madre y el feto. Se han descrito casos aislados de ictericia prolongada, hipo o hiperreflexia y efectos extrapiramidales en neonatos con el uso de fenotiazinas cerca del final del embarazo.

El uso de este medicamento, en especial durante el 1er trimestre (semanas 6-10), sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. En los casos extremos en que la embarazada deba ser tratada, se deberá utilizar la menor dosis eficaz durante menor periodo posible, descontinuando el tratamiento al menos 5-10 días antes del parto.

La flufenazina se excreta con la leche materna. No hay estudios que describan el uso de flufenazina durante la lactancia. La Academia Americana de Pediatría considera que el efecto de otras fenotiazinas antipsicóticas (ej, clorpromazina) sobre el neonato es desconocido, pero potencialmente importante (p. ej, somnolencia, letargia, distonías y disquinesia tardía). No se recomienda en madres lactantes.

 

 
 

INTERACCIONES

- Estudios con alcohol etílico y depresores del SNC con otras fenotiazinas (clorpromazina) se han registrado potenciación de la toxicidad, con depresión del sistema nervioso central y reacciones extrapiramidales. No se ha establecido el mecanismo.
- Anticolinérgicos: el uso concomitante con la flufenazina puede ocasionar un aumento del estreñimiento con impactación fecal.
- Antidiabéticos: en algún estudio se ha registrado un efecto hiperglucemiante de la fenotiazinas como la clorpromazina, lo que podría inhibir el efecto de los antidiabéticos.
- Antidepresivos tricíclicos (desipramina, imipramina): hay estudios en los que se ha registrado una aumento de los niveles plasmáticos del antidepresivo, con potenciación de la toxicidad, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
- Antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, valproico): hay estudios con otras fenotiazinas en los que se ha registrado variaciones en los niveles plasmáticos de ambos fármacos por afectación de su metabolismo hepático.
- Clonidina: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad, con aparición de síndrome cerebral, por posible antagonismo a nivel dopaminérgico.
- Fluoxetina: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad, con manifestaciones neurológicas extrapiramidales. No se ha establecido el mecanismo.
- Hipokalemiantes (agonistas beta-adrenérgicos, anfotericina B, corticoides, diuréticos no ahorradores de potasio, laxantes). La hipopotasemia podría incrementar el riesgo de prolongación del intervalo QT y la aparición de arritmias cardiacas ventriculares graves como la torsade de pointes. Se aconseja extremar las precauciones en estos pacientes, controlando la kaliemia y corrigiéndola en caso de hipopotasemia.
- Levodopa: Posible disminción del efecto antiparkinsoniano de levodopa. Puede exacerbar la psicosis.
- Prolongadores del intervalo QT (adenosina, antagonistas 5-HT3, antiarrítmicos de clase Ia y III, antidepresivos a altas dosis, ciertos antihistamínicos H1, antipalúdicos, trióxido de arsénico, formoterol, contrastes de gadolinio, ivabradina, levacetilmetadol, levosimendan, macrólidos, pentamidina, algunas fluoroquinolonas, dasatinib, sunitinib, suxametonio, tacrolimús, vardenafilo). La administración conjunta de antipsicóticos aumenta el riesgo de aparición de arritmias cardíacas graves, tipo torsade de pointes, potencialmente fatales. Se recomienda evitar la asociación, y si fuera inevitable, monitorizar estrechamente la funcionalidad cardiaca.
- Sales de litio (carbonato de litio): hay estudios en los que se han registrado efectos neurotóxicos.
- Tabaco: hay algún estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos y aumento del aclaramiento de flufenazina en pacientes fumadores, por posible inducción de su metabolismo hepático, debido a la presencia de hidrocarburos policíclicos en el tabaco.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Los efectos secundarios más frecuentes con los compuestos fenotiazínicos son síntomas extrapiramidales incluyendo pseudoparkinsonismo, distonía, discinesia, acatisia, crisis oculógiras, opistótonos e hiperreflexia. Muy a menudo estos síntomas extrapiramidales son reversibles; sin embargo, pueden ser persistentes. Con cualquier derivado de fenotiazina, la incidencia y la gravedad de estas reacciones dependerá más de la sensibilidad individual del paciente que de otros factores, pero el nivel de dosis y la edad del paciente también son determinantes.

Las reacciones extrapiramidales pueden ser alarmantes, y el paciente debe ser prevenido y tranquilizado. Estas reacciones generalmente se pueden controlar mediante la administración de fármacos antiparkinsonianos tales como mesilato de benztropina o cafeína y benzoato de sodio inyección intravenosa, y por la subsiguiente reducción en la dosis.

El síndrome de discinesia tardía se caracteriza por movimientos involuntarios coreoatetoides que implican diversas formas de la lengua, cara, boca, labios, o de la mandíbula (por ejemplo, las protuberancias de la lengua, inflamación en las mejillas, el fruncimiento de la boca, movimientos de masticación), tronco y extremidades. La gravedad del síndrome y el grado de deterioro producido varían ampliamente.

El síndrome puede ser clínicamente controlable, ya sea durante el tratamiento al reducir la dosis, o tras la retirada del tratamiento. La detección precoz de la discinesia tardía es importante. Para aumentar la probabilidad de detectar el síndrome a la mayor brevedad posible, la dosis de los fármacos neurolépticos se debe reducir periódicamente (si es clínicamente posible) y el paciente no observa signos de la enfermedad. Esta maniobra es fundamental, ya que los fármacos neurolépticos pueden enmascarar los signos del síndrome.

Han sido reportados casos de síndrome neuroléptico maligno (SNM) en pacientes en tratamiento con neurolépticos. También pueden ocurrir leucocitosis, elevación de CPK, anormalidades de la función hepática e insuficiencia renal aguda con el SNM.

La somnolencia o el letargo, si ocurren, pueden necesitar una reducción de la dosis. Las dosis de flufenazina muy por encima de las cantidades recomendadas pueden ocasionar la inducción de un estado catatónico. Al igual que con otros compuestos de fenotiazina, puede producirse la reactivación o el empeoramiento de los procesos psicóticos.

Los derivados de fenotiazina pueden causar, en algunos pacientes, inquietud, excitación, o sueños extraños.

Se han reportado hipertensión y la fluctuación de la presión arterial con el clorhidrato de flufenazina. La hipotensión rara vez ha presentado un problema con la flufenazina. Sin embargo, los pacientes con feocromocitoma, insuficiencia vascular cerebral o renal, o una deficiencia de la reserva cardiaca grave (como la insuficiencia mitral) parecen ser particularmente propensos a reacciones de hipotensión con los compuestos de fenotiazina, y por lo tanto deben ser observados de cerca cuando se administra el medicamento. Si se produce hipotensión grave, deben instituirse medidas de apoyo, incluido el uso de fármacos vasopresores por vía intravenosa. El levarterenol bitartrato en inyección es el fármaco más adecuado para este propósito; epinefrina no debería utilizarse ya que se han encontrado que los derivados de fenotiazina pueden revertir su acción, lo que resulta en una disminución adicional de la presión arterial.

Pueden ocurrir reacciones autonómicas como náuseas y pérdida de apetito, salivación, poliuria, sudoración, sequedad de boca, dolor de cabeza, y estreñimiento: Estos autonómicos generalmente se pueden controlar reduciendo o suspendiendo temporalmente la dosis.

En algunos pacientes, los derivados de la fenotiazina han provocado visión borrosa, glaucoma, parálisis de la vejiga, impactación fecal, íleo paralítico, taquicardia, o la congestión nasal

En algunos pacientes pueden producirse cambios metabólicos caracterizados por cambio de peso, edema periférico, lactación anormal, ginecomastia, irregularidades menstruales, resultados falsos en las pruebas de embarazo, impotencia en los hombres y el aumento de la libido en las mujeres en pacientes en tratamiento con fenotiazina.

Se han reportado trastornos de la piel tales como picor, eritema, urticaria, seborrea, fotosensibilidad, eczema e incluso dermatitis exfoliativa con derivados de fenotiazina. La posibilidad de reacciones anafilactoides que ocurren en algunos pacientes debe tenerse en cuenta.

Durante el tratamiento con flufenazina son recomendables hemogramas debido a se han observado discrasias sanguíneas incluyendo leucopenia, agranulocitosis, púrpura trombocitopénica o no trombocitopénicas, eosinofilia, y pancitopenia Además, si se produce cualquier tipo de dolor en boca, encías o garganta, o cualquier síntoma de infección del tracto respiratorio superior y el recuento de leucocitos indica una depresión celular, debe interrumpirse el tratamiento

El daño hepático que se manifiesta por ictericia colestásica puede encontrarse, sobre todo durante los primeros meses de tratamiento; si esto ocurre el tratamiento debe interrumpirse. Se ha informado de un aumento de la floculación de cefalina, a veces acompañada de alteraciones de otras pruebas de la función hepática, en pacientes tratados con clorhidrato de flufenazina que no han tenido evidencia clínica de daño hepático.

Han sido reportadas muertes repentinas, inesperadas e inexplicables en pacientes psicóticos hospitalizados que reciben fenotiazinas. Pueden ser factores predisponentes el daño cerebral previo o las convulsiones; deben evitarse dosis altas en pacientes con convulsiones conocidas. Varios pacientes han demostrado llamaradas repentinas de los patrones de comportamiento psicótico, poco antes de la muerte. La autopsia generalmente han revelado neumonía aguda fulminante o neumonitis, aspiración del contenido gástrico o lesiones intramiocárdicos.

Aunque esto no es una característica general de flufenazina, puede producirse potenciación de depresores del sistema nervioso central (opiáceos, analgésicos, antihistamínicos, barbitúricos, alcohol).

Las siguientes reacciones adversas se han producido también con derivados de fenotiazina: síndrome similar al lupus eritematoso sistémico, hipotensión lo suficientemente grave como para causar un paro cardíaco fatal, electrocardiograma y trazados electroencefalográficos alterados, proteínas del líquido cefalorraquídeo alterados, edema cerebral, asma, edema laríngeo y edema angioneurótico; Con el uso a largo plazo pueden aparecer pigmentación de la piel, y opacidades lenticulares y corneales.

 

 
 

PRESENTACIONES

Prolixin, comp 5 y 10 mg

Prolixin elixir 0.5 mg/mL

Fluphenazine decanoate injection 25 mg/mL

 

 
 

REFERENCIAS

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  Monografía revisada el 30 de Octubre de 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
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