FLUCONAZOL EN VADEMECUM

FLUCONAZOL

Nota importante

DESCRIPCION

El fluconazol es un antifúngico sintético de la familia de los imidazoles, que se puede administrar por vía oral e intravenosa. Su espectro de actividad es mayor que el de otros antifúngicos imidazólicos incluyendo el miconazol, el ketoconacol o el clotrimazol. Además, el fluconazol es más resistente al metabolismo hepático de primer paso, es menos lipofílico y se une menos a las proteínas del plasma, por lo que tiene una mayor biodisponibilidad.

Mecanismo de acción: como otros antifúngicos azoles, el fluconazol ejerce su efecto alterando la membrana celular del hongo. El fluconazol inhibe la síntesis de ergosterol mediante la interacción con desmetilasa 14-alfa, una enzima del citocromo P-450 que se necesita para convertir el lanosterol a ergosterol, un componente esencial de la membrana. En contraste, la anfotericina B se une al ergosterol después de que este se ha sintetizado. La inhibición de la síntesis de ergosterol resulta en un aumento de la permeabilidad celular provocando fugas del contenido celular. El fluconazol no parecen tener la misma actividad en la síntesis de colesterol humano. Se han propuesto otros efectos antifúngicos de compuestos de azol que incluyen: inhibición de la respiración endógena, la interacción con los fosfolípidos de membrana, y la inhibición de la transformación de levaduras a las formas de micelio. Otros mecanismos pueden implicar la inhibición de la captación de purina y deterioro de triglicéridos y/o la biosíntesis de fosfolípidos. Los siguientes organismos por lo general se consideran susceptibles a fluconazol in vitro: Aspergillus flavus; Aspergillus fumigatus; Blastomyces dermatitidis; Candida albicans; Candida glabrata; Candida kefyr; Candida tropicalis; Coccidioides immitis; Cryptococcus neoformans; Histoplasma capsulatum.

Farmacocinética: El fluconazol se administra por vía oral e intravenosa. La farmacocinética de ambos fluconazol IV y oral son similares. La absorción gastrointestinal es rápida y casi completa. La biodisponibilidad oral es superior al 90% en ayunas en los adultos, y las concentraciones séricas máximas se alcanzan en 1-2 horas después de la administración oral. La comida no afecta ni a la velocidad ni el grado de absorción. A diferencia de ketoconazol, el pH gástrico no tiene ningún efecto sobre la biodisponibilidad del fluconazol. Las concentraciones séricas máximas y el AUC aumentan en proporción a la dosis. Las concentraciones plasmáticas de fluconazol en el estado estacionario se alcanzan dentro de 5-10 días a dosis en el rango de 50-400 mg / día, y el plazo de 2 días cuando se administra por primera vez una dosis de carga de doble de la dosis diaria habitual.

El fluconazol se distribuye ampliamente en los tejidos y fluidos corporales. La saliva, el esputo, las uñas, las ampollas, y las concentraciones en las secreciones vaginales son aproximadamente iguales a las concentraciones plasmáticas. Las concentraciones de orina y la piel son aproximadamente 10 veces mayor que la de las concentraciones plasmáticas. También se pueden conseguir concentraciones altas en la córnea, el humor acuoso, y el cuerpo vítreo después de la administración IV. El fluconazol se distribuye bien en el LCR, y alcanza concentraciones en el LCR que son 50-94% de las concentraciones plasmáticas, independientemente del grado de la inflamación meníngea. La unión a proteínas oscila entre el 11-12%.

La distribución de fluconazol en la leche humana y en la placenta es desconocida. El fluconazol no parece experimentar un metabolismo de primer paso. La eliminación es principalmente renal, y aproximadamente el 60-80% de la dosis se excreta en la orina sin cambios, y el 11% en forma de metabolitos. La disfunción renal prolonga la vida media y aumenta las concentraciones plasmáticas. La semi-vida de eliminación del plasma en adultos con función renal normal es de aproximadamente 30 horas (rango: 20 a 50 horas). La semi-vida de eliminación en niños (edades 1-15 años) sin infección por VIH 15,6-18,1 horas. La semi-vida del fluconazol en recién nacidos prematuros es de aproximadamente 88 horas después de la primera dosis de tratamiento; después de dos semanas de tratamiento, la vida media disminuye a aproximadamente 55 horas.

La vida media de eliminación de fluconazol es inversamente proporcional al aclaramiento de creatinina del paciente. La eliminación del fármaco también puede verse afectada en pacientes de edad avanzada

La disfunción hepática no tiene efecto sobre la vida media o la eliminación de fluconazol. Pequeñas cantidades de fluconazol se excretan en las heces. El fluconazol se elimina tanto la hemodiálisis como por diálisis peritoneal. Tres horas de hemodiálisis disminuye las concentraciones plasmáticas en aproximadamente un 50%, pero depende del tipo de membrana utilizado y de la velocidad del flujo de diálisis.

 

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de una candidemia invasiva sistémica:

Administración oral o intravenosa:

  • Adultos: en general, 400 mg por vía oral o intravenosa el primer día, luego 200—400 mg por vía oral o intravenosa una vez al día durante 4 semanas por lo menos (y por lo menos dos semanas después de la desaparición de los síntomas). En algunos estudios en los que se comparó el fluconazol a la amfotericina B en pacientes con candidiasis invasiva, el fluconazol en dosis de 400 mg por vía oral una vez al día fue equivalente a la amfotericina B en lo que se refiere a eficacia, pero menos tóxico.
  • Niños, infantes y neonatos> 14 days: 6—12 mg/kg/día PO o IV durante 4 semanas por lo menos
  • Neonatos 0—14 días: 6—12 mg/kg cada 72 houras PO o IV durante 4 semanas por lo menos. Después de las dos semanas de vida, administrar una sola dosis al díaAfter the first 2 weeks of life, administer the dose once daily.

Tratamiento de una infección del tracto urinario producida por Candida sp. (p.ej. candiduria)

Administración oral o intravenosa:

  • Adultos: no se ha establecido la dosis óptima, si bien se han usado dosis deof 50—200 mg PO o IV una vez al día

Tratamiento de la peritonitis por Candida sp:

Administración oral o intravenosa

  • Adultos : se han utilizado dosis de 50-200 mg PO o IV. La dosis óptima no se ha establecido.

Para el tratamiento de la candidiasis mucocutánea:

Para la candidiasis orofaríngea (muguet):

Administracion oral o intravenosa:

  • Adultos: 200 mg PO o IV en el primer día, luego 100 mg PO o IV una vez al día. El tratamiento debe continuar durante dos semanas después de la resolución de los síntomas.
  • Mujeres embarazadas: es preferible una terapia antifúngica tópica como nistatina.
  • Niños, bebés y recién nacidos > 14 días: 6 mg/kg PO o IV en el primer día, seguidos de 3 mg/kg PO o IV una vez al día. Administrar el tratamiento durante al menos 2 semanas para disminuir la posibilidad de recaída.
  • Neonatos de 0-14 días: 6 mg / kg IV o PO en el primer día, seguidos de 3 mg/kg PO o IV cada 72 horas. Después de las primeras 2 semanas de vida, administrar la dosis una vez al día.

Para la candidiasis esofágica:

Administración oral o intravenosa:

  • Adultos: 200 mg IV o PO en el primer día, luego 100 mg PO o IV diarios. Dependiendo de la gravedad, se pueden administrar hasta 400 mg/día PO o IV. Los pacientes deben ser tratados por un mínimo de 3 semanas y durante al menos 2 semanas después de la resolución de los síntomas. El Fluconazol 100-200 mg PO una vez al día fue superior al ketoconazol en un estudio de 8 semanas de pacientes con SIDA con esofagitis por Candida
  • Mujeres embarazadas: es preferible una terapia antifúngica tópica como nistatina.
  • Niños, bebés y recién nacidos > 14 días: 6 mg/kg PO o IV en el primer día, seguidos de 3 mg/kg PO o IV una vez al día. Se pueden utilizar dosis de hasta 12 mg/kg/día PO o IV si fuese clínicamente necesario. No se recomiendan dosis superiores a 600 mg/día. El tratamiento debe continuar durante un mínimo de 3 semanas y durante al menos 2 semanas después de la resolución de los síntomas.
  • Los neonatos de 0-14 días: 6 mg / kg IV o PO en el primer día, seguidos de 3 mg/kg PO o IV cada 72 horas. Después de las primeras 2 semanas de vida, administrar la dosis una vez al día. Se pueden utilizar dosis de hasta 12 mg/kg PO o IV si fuese clínicamente necesario. El tratamiento debe continuar durante un mínimo de 3 semanas y durante al menos 2 semanas después de la resolución de los síntomas.

Para la candidiasis vulvovaginal:

Administración oral o intravenosa:

  • Mujeres adultas y adolescentes: 150 mg PO o IV en una sola dosis. Una dosis de 150 mg oral única de fluconazol se comparó con siete días de clotrimazol intravaginal en 358 mujeres con moderada a severa vaginitis por cándida. La respuesta a fluconazol oral y al clotrimazol intravaginal fue similar
  • Mujeres embarazadas: es preferible una terapia antifúngica tópica como la nistatina

Tratamiento de la neumonía causada por Candida sp:

Administración oral o intravenosa:

  • Adultos: se han utilizado dosis de hasta 400 mg PO o IV una vez al día, La dosis óptima no se ha establecido

Tratamiento de la coccidioidomicosis:

Administración oral:

  • Adultos: se han recomendado dosis de 400-600 mg PO una vez al día :

Tratamiento de la meningitis por Cryptococcus neoformans:

Administración oral o intravenosa:

  • Adultos: 400 mg PO o IV en el primer día o una vez al día hasta que se produzca la respuesta clínica, seguida de 200-400 mg PO o IV una vez al día. El Fluconazol 200 mg PO una vez al día se debe administrar durante un periodo de 10 a 12 semanas después de que los cultivos de líquido cefalorraquídeo sean negativos.
  • Niños, bebés y recién nacidos > 14 días: 12 mg/kg PO o IV en el primer día, seguidos por 6-12 mg/kg IV o PO una vez al día. No se recomiendan dosis superiores a 600 mg/ día. La duración recomendada del tratamiento es de 10 a 12 semanas después de que los cultivos de líquido cefalorraquídeo sean negativos.
  • Neonatos 0-14 días: 2 mg/kg PO o IV en el primer día, seguido de 6-12 mg/kg IV o PO cada 72 horas. La duración recomendada del tratamiento es de 10 a 12 semanas después de que los cultivos de líquido cefalorraquídeo sean negativos. Después de las primeras 2 semanas de vida, administrar la dosis una vez al día.

Tratamiento empírico de la meningitis crónica por Candida albicans, Coccidioides immitis, o Histoplasma capsulatum:

Administración oral o intravenosa:

Adultos: se han sugerido dosis de 400-800 mg PO o IV una vez al día, durante 12 a 18 meses, dependiendo de la respuesta.

Para la profilaxis de infecciones por hongos:

Para la profilaxis primaria de la infección micótica superficial y/o sistémica en el trasplante de médula ósea (TMO):

Administración oral:

  • Adultos: 400 mg PO una vez al día. En los pacientes que van experimentar previsiblemente una cuenta de neutrófilos < 500/mm3, el tratamiento debe empezar varios días antes del inicio previsto de la neutropenia y continuar durante 7 días después de que el recuento de neutrófilos se eleve de nuevo por encima de 1000/mm3. Las infecciones fúngicas superficiales y sistémicas fueron menos frecuentes en los pacientes con trasplante de médula ósea que recibieron profilaxis con fluconazol hasta que el recuento de neutrófilos alcanzó 1.000/mm3 que en los pacientes que recibieron placebo; sin embargo, se observó una tendencia para desarrollar infecciones por Candida krusei. También ha sido recomendada una dosis más baja de 100 mg por vía oral una vez al día 7 días antes del trasplante y continuando durante 180 días después del trasplante o a lo largo de la duración de la inmunosupresión

Para la profilaxis primaria de la infección micótica superficial y/o sistémica en pacientes con leucemia aguda:

Administración oral o intravenosa:

  • Adultos: En un estudio, el fluconazol 400 mg PO una vez al día o 200 mg IV cada 12 horas se inició en el inicio de la quimioterapia y se continuó hasta 7 días después de que el recuento de neutrófilos llegó a 1000/mm3. La duración media de la terapia oral fue 16,0 días. Infecciones fúngicas superficiales y invasivas fueron menos frecuentes en los receptores de fluconazol que en los pacientes que recibieron placebo.

• para profilaxis primaria de la infección fúngica sistémica en pacientes infectados por VIH con <200 CD4 + células/mm3:

Administración oral:

  • Adultos: Varias diferentes dosis orales han sido estudiadas. Un estudio retrospectivo sobre la prevención de la infección por hongos en pacientes VIH-positivos con < 200 células CD4 + demostró que una dosis de 100 mg/día PO cada tres semanas redujo la incidencia de micosis sistémicas significativamente en comparación con los pacientes que no recibieron profilaxis antifúngica. En los pacientes con < 50 CD4 + células/mm3, el fluconazol 200 mg PO una vez al día fue superior al clotrimazol en la prevención del desarrollo de la infección fúngica invasiva durante un período de seguimiento medio de 35 meses.

Prevención de la candidiasis oral, vaginal o esofágica en pacientes infectados por el VIH:

Administración oral:

  • Adultos: La profilaxis de la candidiasis primaria de rutina en pacientes con SIDA o síndrome de inmunodeficiencia no es recomendable debido a la posibilidad de desarrollar la resistencia de la Candida. Para los pacientes con recidivas frecuentes o graves de candidiasis oral, vaginal o de esófago, el CDC recomienda una dosis de 100-200 mg PO una vez al día. El fluconazol 200 mg PO una vez por semana fue más eficaz que el placebo para prevenir candidiasis ya sea orofaríngea, vaginal oesofágica en mujeres con 300 CD4 + células/mm3 o menos durante un período de seguimiento medio de 29 meses. En un estudio en pacientes VIH-positivos con episodios anteriores de muguet, la infección tuvo lugar en 8 de 13 pacientes que recibieron placebo y en ninguno de los 12 pacientes que recibieron fluconazol 100 mg PO una vez al día durante 12 semanas. Una dosis de 150 mg por vía oral una vez por semana también ha tenido éxito en la prevención de la recaída. Las dosis de 50 mg por vía oral cada dos días o 150 mg como dosis única PO fueron una protección adecuada a los 3 meses de duración en pacientes con enfermedad menos avanzada por el VIH y que acababan de experimentar su primer episodio de candidiasis mientras las dosis de 50 mg/día por vía oral cada día eran superiores para los pacientes con SIDA completamente desarrollado.
  • Mujeres embarazadas: es preferible una terapia antifúngica tópica como la nistatina.
  • Niños y bebés: El CDC recomienda 3.6 mg/kg PO una vez al día. La terapia preventiva de rutina de la candidiasis en pacientes con VIH no se recomienda debido a la posibilidad de desarrollar resistencias.

Prevención de la criptococosis en pacientes infectados por el VIH:

Administración oral:

  • Adultos y adolescentes: para la profilaxis primaria en pacientes infectados por VIH con un recuento + < 50 CD4, se puede administrar fluconazol 100-200 mg PO una vez al día; sin embargo, su uso no está indicado de forma rutinaria. El CDC recomienda fluconazol 200 mg PO una vez al día para la profilaxis secundaria. El fluconazol es superior al itraconazol en la prevención de recaídas y es considerado como el agente preferido. Aunque los pacientes que reciben profilaxis secundaria podrían estar en bajo riesgo de recurrencia de la micosis sistémica cuando sus recuentos de células CD4 + aumentan hasta > 100 células /ml en la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), el número de pacientes que han sido evaluados es insuficiente para justificar la recomendación de suspender la profilaxis.
  • Mujeres embarazadas: no se recomienda el fluconazol. La anfotericina B es el agente preferido, especialmente en el primer trimestre
  • Niños y bebés: El CDC recomienda 3.6 mg / kg PO una vez al día

Profilaxis de la coccidioidomicosis secundaria en pacientes infectados por el VIH:

Administración oral:

  • Adultos y adolescentes: El CDC recomienda 400 mg PO una vez al día. Aunque los pacientes que reciben profilaxis secundaria podrían estar en bajo riesgo de recurrencia de la micosis sistémica cuando sus recuentos de células CD4 + aumenta hasta > 100 células /ml en la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), el número de pacientes que han sido evaluados es insuficiente para justificar la recomendación de suspender la profilaxis
  • Mujeres embarazadas: no se recomienda el fluconazol. La anfotericina B es el agente preferido, especialmente en el primer trimestre.
  • Niños y bebés: El CDC recomienda 6 mg / kg PO una vez al día

Pacientes con insuficiencia renal:. CrCl> 50 ml / min: ajustar la dosis necesaria; ClCr 21-50 ml / min: después de la dosis habitual de carga, reducir la dosis de mantenimiento recomendada en un 50%. ClCr 11-20 ml / min: después de la dosis habitual de carga, reducir la dosis de mantenimiento recomendada en un 75%

Hemodiálisis intermitente: El fabricante recomienda el 100% de la dosis diaria habitual después de cada sesión de diálisis. Pueden ser necesarios ajustes adicionales, dependiendo de la situación clínica.

Hemodiálisis continua (CAVHD, CVVHD): No se han establecido recomendaciones para las dosis definitivas. El fluconzol se elimina significativamente por CAVHD o CVVHD. Se ha recomendado una dosis más o menos 3,8 veces mayor que la que se usa para pacientes anúricos asumiendo una diálisis combinada y el caudal de ultrafiltrado de 1,5 l / h.

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El fluconazol puede ser hepatotóxico y se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedades hepáticas preexistentes. Si durante un tratamiento con fluconazol se desarrollasen síntomas de hepatotoxicidad, se debe discontinuar inmediatamente el tratamiento.

Debido a que el fluconazol se excreta por vía urinaria en un 60-80%, debe considerarse una reducción de la dosis o un aumento del intervalo entre dosis en los pacientes con insuficiencia renal.

 

 
Clasificación de la FDA

El fluconazol se clasifica dentro de la categoría C para uso durante el embarazo. Se debe utilizar durante el embarazo sólo si los beneficios potenciales superan a los riesgos. Se han notificado casos de recién nacidos con graves anomalías esqueléticas nacidos de mujeres que usaron fluconazol durante el embarazo. El fluconazol puede producir un síndrome Antley-Bixler, en particular cuando se administra en dosis altas de larga duración en el embarazo temprano. La naturaleza de los defectos congénitos observados sugieren que el efecto teratogénico puede ocurrir temprano en el primer trimestre.

Las directrices revisadas del CDC para la prevención de infecciones oportunistas en pacientes con VIH recomiendan que los antifúngicos azoles, incluyendo el fluconazol, no se iniciarán durante embarazo y que estos agentes deben suspenderse en las mujeres VIH positivas que quedan embarazadas. Las mujeres que recibieron fluconazol deben adoptar un método anticonceptivo eficaz. El fluconazol debe usarse con precaución en pacientes con hipersensibilidad a azoles. Fluconazol puede tener una sensibilidad cruzada con otros derivados azoles como itraconazol, clotrimazol, ketoconazol, miconazol.

 

 
 

INTERACCIONES

El fluconazol inhibe de forma significativa el metabolismo del celecoxib, aumentando las concentraciones plasmáticas de este fármaco en un 200%.

Los antifúngicos imidazólicos inhiben la síntesis del ergosterol de los hongos, mientras que la amfotericina B actúa como fungicida al unirse al ergosterol, por lo que desde el punto de vista teórico, el fluconazol podría interferir con la actividad antufúngica de la amfoterina. Aunque no existe información clínica relacionada con esta interacción, en modelos en animales se ha encontrado una importante interacción entre el ketoconazol y la amfotericina B, no solo durante la administración concomitante de ambos fármacos, sino también cuando el imidazol fué administrado con anterioridad a la amfotericina. Los clinicos deben tener en cuenta que puede darse un fracaso terapeútico si se administra amfotericina B después de un tratamiento con un antifúngico imidazólico

El fluconazol en dosis bajas puede afectar ligeramente el metabolismo hepático de la warfarina pero dosis altas pueden aumentar el INR de forma significativa. Se recomienda vigilar estrechamente este parámetro en los pacientes anticoagulados que inicien un tratamiento con fluconazol. Si el tratamiento con warfarina se inicia una vez establecido el tratamiento con fluconazol, esta interacción tiene una menor importancia.

Está contraindicado el uso combinado de fluconazol y cisaprida. La cisaprida es metabolizada por el citocromo P-450 3A4 y el fluconazol es un inhibidor de esta isoenzima. En los pacientes que recibieron el fluconazol 200 mg al día y cisaprida 20 mg cuatro veces al día a partir de 7 días después de comenzar el fluconazol, el fluconazol aumentó significativamente el AUC de cisaprida tras dosis únicas y múltiples de cisaprida. Fluconazol aumenta significativamente el intervalo QTc; Se han reportado torsades de pointes.

Existe la posibilidad de una interacción medicamentosa similar entre el fluconazol y terfenadina, a pesar de que parecen ser necesarias altas dosis de fluconazol (por ejemplo, 400 a 800 mg / día) para que la interacción sea clínicamente significativo. Por tanto, la coadministración de terfenadina está contraindicada en los pacientes que sean tratados con fluconazol 400 mg / día o más. Por último, se debe observar una precaución similar durante la administración concomitante de fluconazol con astemizol.

El fluconazol puede inhibir el metabolismo de la ciclosporina, sirolimus, tacrolimus, y y dar lugar a un aumento de las concentraciones. Las concentraciones de ciclosporina en el plasma deben ser estrechamente monitorizadas si se añade el fluconazol. Se han notificado casos de nefrotoxicidad en pacientes a los que han sido administrados conjuntamente fluconazol y tacrolimus. La función renal en estos pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente.

Se ha observado un aumento del 75% en las concentraciones plasmáticas de la fenitoína en algunos pacientes tratados con este anticonvulsivo y fluconazol. Este efecto se debe a que el fluconazol puede del inihibir el metabolismo de la fenitoína, recomendándose la monitorización de los niveles plasmáticos de este fármaco. Igualmente se ha descito una elevación de los niveles plasmáticos de carbamazepina en pacientes tratados con ambos fármacos.

Se ha reportado uveítis con el uso concomitante de fluconazol y rifabutina. Puesto que el fluconazol aumenta significativamente el AUC rifabutina, s probable que el desarrollo de la uveítis se asocie directamente con las concentraciones plasmáticas de la rifabutina. Dado que los pacientes infectados por el VIH suelen recibir rifabutina y fluconazol concomitantemente, deben ser monitorizados para esta reacción adversa. Los datos limitados sugieren que el riesgo de bacteriemia se reduce cuando se añade el fluconazol a la rifabutina.

La rifampicina es un potente inductor de la enzima CYP 3A4 y puede aumentar el metabolismo de fluconazol. Puede ser necesario aumentar las dosis en los pacientes también recibir rifampicina para asegurar las concentraciones plasmáticas adecuadas de fluconazol. Aunque los datos disponibles no son concluyentes, la rifabutina puede ser menos probable que la rifampicina para interactuar con fluconazol de esta manera.

El fluconazol puede inhibir la eliminación de algunas benzodiazepinas. Aunque los datos son limitados, parece que el fluconazol puede incrementar las concentraciones séricas de midazolam. Hasta que se disponga de más datos, los médicos deben estar alerta ante la posibilidad de una respuesta prolongada al midazolam en pacientes tratados con fluconazol. En un estudio de fluconazol con triazolam, fluconazol aumentó la Cmax del triazolam, el área bajo la curva, y la semi-vida y potenció los efectos farmacodinámicos de triazolam. El metabolismo de estazolam también puede ser inhibido por el fluconazol.

Algunos datos limitados sugieren que las concentraciones de testosterona se incrementan durante la administración de fluconazol. Parece que las dosis de fluconazol de 200 mg/día o másr son más propensos a producir este efecto de las dosis de 25-50 mg/día. La importancia clínica de esta interacción no está claro en este momento.

El fluconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de tolbutamida, presumiblemente al inhibir su metabolismo. Aunque el aumento de las concentraciones tolbutamida es estadísticamente significativo, no se ha observado hipoglucemia. Sin embargo, las concentraciones de glucosa en sangre deben ser controlados porque es posible que la dosis del hipoglucemiante oral deba reducirse.

Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir el aclaramiento renal de fluconazol hasta en un 20%, pero el ajuste de dosis no parece ser necesario durante la terapia combinada con fluconazol y tiazidas.

El cilostazol es extensamente metabolizado por las isoenzimas hepáticas CYP3A4 y CYP2C19 y parece tener interacciones farmacocinéticas con muchos medicamentos que son potentes inhibidores de estas isoenzimas. El fluconazol se ha demostrado que aumenta el AUC de cilostazol y la Cmáx cuando se administran conjuntamente. En algunos estudios, la co-administración de este agente con cilostazol dio como resultado una mayor incidencia de efectos adversos, tales como dolor de cabeza. Cuando los inhibidores de CYP3A4 y / o CYP2C19 importantes se administran de forma concomitante con cilostazol, la dosis cilostazol se debe reducir en un 50%.

El modafinil es significativamente metabolizado por el sistema enzimático microsomal hepática CYP3A4. Los antifúngicos azoles son inhibidores significativos de esta isoenzima y pueden reducir el aclaramiento del modafinil.

El fluconazol puede disminuir el aclaramiento sistémico de alfentanilo, fentanilo o metadona. Puede ocurrir una duración prolongada de la acción de los opiáceos, con aumento de la sedación, depresión respiratoria u otros efectos secundarios. Se justifica la estrecha monitorización de los pacientes.

Los fármacos que inhiben el citocromo CYP 2C9 isoenzima in vitro deben utilizarse con precaución en pacientes que tratados con irbesartán hasta que se disponga de más datos con respecto a la importancia clínica de las interacciones teóricas drogas. El irbesartan es un substrato de la isoenzima CYP 2C9.

Los inhibidores de la isoenzima CYP 2C9 con base en los estudios in vitro e interacciones inhibitorias conocidas con fenitoína (sustrato CYP 2C9) incluyen medicamentos como el fluconazol.

El fluconazol inhibe el citocromo hepático P450 isoenzima 3A4 (CYP3A4) in vitro; los fabricantes de la pimozida consideran que el uso concomitante de inhibidores del CYP3A4 a estar contraindicado. Hay casos raros de prolongación del intervalo QT, arryhthmia ventricular y muerte súbita cuando se añadió un inhibidor de CYP3A4 al régimen de medicamentos en pacientes bajo pimozida.

El fluconazol puede inhibir el metabolismo de levobupivacaína. La administración concomitante de fluconazol y levobupivacaína puede provocar un aumento de los niveles sistémicos de levobupivacaína que resulta en toxicidad.

Fluconazol puede disminuir el aclaramiento de los bloqueadores de los canales de calcio (por ejemplo, diltiazem, felodipino y verapamilo) a través de la inhibición del metabolismo de CYP3A4.

El bexaroteno es ampliamente metabolizado por la isoenzima CYP3A4 hepática. Cuando los inhibidores de CYP3A4 importantes como el fluconazol se administran de forma concomitante con bexaroteno, el profesional de la salud puede tener que observar al paciente para tener en cuenta la toxicidad de bexaroteno.

Antifúngicos azoles como itraconazol y fluconazol deben utilizarse con precaución, ya que pueden en teoría aumentar las concentraciones plasmáticas de dofetilida través de la inhibición del metabolismo de CYP3A4. El uso concomitante de ketoconazol y dofetilida está contraindicado específicamente; esta interacción aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de dofetilida con el riesgo potencial de arritmias asociadas.

La cevimelina se metaboliza por el citocromo P450 (CYP) 3A4 y CYP2D6. La administración simultánea de inhibidores de estas enzimas, como el fluconazol, puede conducir a un aumento de las concentraciones plasmáticas de cevimelina.

El alosetron es parcialmente metabolizado por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La administración simultánea de inhibidores de estas enzimas, tales como antifúngicos azoles (ketoconazol, fluconazol, itraconazol, miconazol sistémica) puede dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de alosetron.

La zonisamida se metaboliza por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La administración simultánea de inhibidores de estas enzimas, tales como antifúngicos azoles (ketoconazol, fluconazol, itraconazol, miconazol sistémica), puede conducir a un aumento de las concentraciones plasmáticas de zonisamida.

La CYP3A4 hepática es parcialmente responsable del metabolismo de la galantamina. La biodisponibilidad de la galantamina puede aumentar cuando se administra conjuntamente con los antifúngicos azoles sistémicos, que son inhibidores de CYP3A4

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Se han reportado raramente trastornos exfoliativos de la piel , como el síndrome de Stevens-Johnson, en los pacientes tratados con fluconazol con alguna enfermedad maligna concurrente o SIDA. Estos trastornos exfoliativos de la piel se caracterizan por eritema, ampollas, dermatitis exfoliativa y exfoliación membranas mucosas. Dado que los pacientes a menudo reciben múltiples medicaciones, no se ha determinado una relación causal definitiva. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar el desarrollo de la erupción mientras sean tratados con fluconazol.

La alopecia ha sido reportado en varios pacientes durante la administración de fluconazol. En la mayoría de los casos, la pérdida del cabello tiene lugar en el cuero cabelludo, pero en otros se produjo una pérdida sustancial de vello en la cara, las piernas, la axila, el pubis o en el pecho. En ocasiones, la pérdida de pelo del cuero cabelludo requiere el uso de una peluca. En casi todos los pacientes, la alopecia resuelve tras la suspensión o reducción de la dosis de fluconazol.

Se han observado elevaciones leves de la TGO, TGP, fosfatasa alcalina y bilirrubina n el 5-7% de los pacientes tratados con fluconazol. Estas anormalidades generalmente vuelven a los niveles previos al tratamiento después de la finalización de la terapia. En raras ocasiones, se ha desarrollado hepatotoxicidad en pacientes tratados con fluconazol, hepatotoxicidad que se manifiesta por hepatitis, orina oscura, dolor abdominal, anorexia, y enzimas hepáticas elevadas.

En aproximadamente el 10% de los pacientes tratados con fluconazol se produce diarrea, náuseas/vómitos, y dolor abdominal. Estos efectos adversos rara vez requieren la suspensión del fármaco. El dolor de cabeza se ha descrito hasta en el 13% de los pacientes que recibieron fluconazol, mientras que los mareos aparecen en aproximadamente el 2% de los pacientes.

El fluconazol se ha asociado con teratogénesis cuando se utiliza al principio de un embarazo a dosis altas. El fluconazol produce un patrón característico de anormalidades fetales incluyendo anomalías craneofaciales, esqueléticas y cardíacas, similar al síndrome de Antley-Bixler cuando se utiliza durante el primer trimestre. El mecanismo exacto de estos efectos es desconoicido.

Ocasionalmente se ha observado hipopotasemia que requiere la administración de suplementos de potasio o la interrupción del tratamiento en algunos pacientes que tratados con fluconazol. Raramente se han reportado trombocitopenia y eosinofilia.

 
 

REFERENCIAS

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  Monografía actualizada el 17 de Mayo de 2013. Equipo de Redacción de IQB