FILGASTRIM EN VADEMECUM

 

FILGRASTIM

 

DESCRIPCION

 

El filgrastim es un factor estimulante de colonias de granulocitos humano producido mediante la tecnología de recombinación genética. El G-CSF es producido industrialmente por un Escherichia coli en el que se ha insertado el gen humano que codifica el G-CSF. La proteína obtenida, de un peso molecular de 18,800 daltons es idéntica a la proteína humana con la excepción del añadido de una única metionina en el extremo aminoterminal, necesario para que la proteína sea expresada por el E. coli. Además, a diferencia de la proteína natural, el filgrastim no está glicosilado.

 

El filgrastim se utiliza clínicamente para reducir la duración de la neutropenia y la incidencia de infecciones en pacientes tratados con fármacos mielosupresores y en pacientes que han experimentado un trasplante de médula. También se utiliza en los pacientes con neutropenia crónica y para la movilización de células progenitoras de las células sanguíneas. La Sociedad Americana de Oncología (ASCO) recomienda la utilización de factores estimulantes de colonias para la profilaxis de la neutropenia febril sólo para regímenes quimioterapeúticos en los que se expere una incidencia de neutropenia > 40% o en presencia de circunstancias especiales.

 

Mecanismo de acción: el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) es una glicoproteína implicada en la regulación y producción de neutrófilos en respuesta a las necesidades de defensa del huesped. El filgastrim tiene la misma actividad biológica que el G-CSF nativo. La producción de G-CSF es inducida por exposición a proteínas de las paredes celulares bacterianas, endotoxinas y citokinas inflamatorias (interleukinas, interferon gamma o factor de necrosis tumoral). El G-CSF es producido por monocitos y macrófagos, células endoteliales, fibroblastos y células del estroma de la médula ósea. Normalmente, los niveles plasmáticos de G-CSF son indetectables, pero en respuesta a estímulos bacterianos aumentan rápidamente. El factor estimulante de los granulocitos actúa sobre un receptor específico situado en las células progenitoras hematopoyéticas y en los neutrófilos maduros. La administración de un G-CSF exógeno aumenta la producción de neutrófilos por la médula ósea sin aumentar el número de basófilos, eosinófilos o monocitos. Durante la administración de G-CSF exógeno se han observado cambios morfológicos de los neutrófilos parecidos a los que se observan durante una infección. Estos cambios consisten en la aparición de granulos citoplasmáticos densos y cuerpos de Dohle, consistentes con los que se observan en las células cebadas. El G-CSF activa los neutrófilos polimórficos movilizando sus vesículas secretoras y induciendo la liberación de gránulos que aumentan su citotoxicidad hacia células bacterianas. Otros efectos del G-CSF son el aumento de la capacidad fagocítica de los neutrófilos, la producción de anticuerpos letales y la expresión de algunas funciones relacionadas con los antígenos de la superficie celular.

 

Además, el G-CSF exógeno aumenta el número de células hematopoyéticas progenitoras circulantes de una forma dosis dependiente. Se cree la la movilización de células hematopoyeticas madre se debe a la capacidad del G-CSF para regular las moléculas de adhesión intercelulares endoteliales y vasculares.

 

Farmacocinética: el filgrastim se administra intravenosamente o por vía subcutánea, siendo está última vía la más utilizada. Después de su administración s.c., el filgrastim es rápidamente absorbido. Los niveles en sangre aumentan a lo largo de 2—8 horas obteniéndose las concentraciones máximas a las 4-5 horas. El filgrastim se distribuye ampliamente sobretodo en la médula ósea, glándulas adrenales, riñones e hígado. La eliminación del filgastrim es bifásica, con una semi-vida de distribución de 5—8 minutos y una semi-vida de eliminación de unas 3.5 horas.

 

La semi-vida plasmática está inversamente relacionada con el número de neutrófilos presentes en la sangre.

 

El catabolismo del filgrastim no es conocido. En los estudios en animales, el 90% del filgrastim marcado radioactivamente se elimina en la orina de 24 horas. Tampocos se conocen los efectos de una disfunción renal o hepática sobre la farmacocinética del filgrastim.

 

 

 

INDICACIONES

 

Tratamiento de la neutropenia crónica congénita:

 

Administración subcutánea:

  • Dosis subcutáneas en adultos y niños: 6 µg/kg SC dos veces al día. El objetivo es conseguir recuentos de neutrófilos de 1500—10,000/mm3. En ocasiones pueden ser suficientes dosis menores. Las dosis de deben reducir si los recuentos de neutrófilos son superiores a 10.000/mm3. En muy raras ocasiones, los pacientes con neutropenia congénita requieren dosis > 100 µg/kg/día.

Tratamiento de la neutropenia crónica cíclica o de la neutropenia idiopática:

 

Administración subcutánea:

 

  • Dosis subcutáneas en adultos y niños: 5 µg/kg s.c dos veces al día. El objetivo es conseguir recuentos de neutrófilos de 1500—10,000/mm3. En ocasiones pueden ser suficientes dosis menores. Las dosis de deben reducir si los recuentos de neutrófilos son superiores a 10.000/mm3. Estadisticamente, las dosis medias son 2.1 µg/kg/día para la neutropenia cíclica y de 1.2 µg/kg/day para la neutropenia idiopática
  • En muy raras ocasiones, los pacientes con neutropenia congénita requieren dosis > 100 µg/kg/dia

Tratamiento de la neutropenia inducida por el HIV o por fármacos (como el ganciclovir o la zidovudina) en pacientes con SIDA y riesgo de infecciones bacterianas:

 

Administración subcutánea:

  • Dosis subcutáneas en adultos y niños: 5-10 µg/kg/día (300-600 µg/día) una a tres veces por semana han sido administradas para mantener recuentos de neutrófilos entre 2000—10.000/mm3. En estos pacientes, la utilización del filgrastim disminuye la incidencia de neutropenia severa y de infecciones bacterianas y aumenta la tolerancia a fármacos mielosupresores. Sin embargo, no se recomienda el uso rutinario de filgrastim en estos pacientes

Profilaxis de la neutropenia inducida por la quimioterapia:

 

Administración subcutánea:

  • Dosis subcutáneas en adultos y niños: 5-10 µg/kg/día s.c. El comienzo del tratamiento con filgrastim debe tener lugar en las 24-72 horas después de la quimioterapia y debe proseguirse durante 7 a 14 días hasta que el recuento de neutrófilos alcanza los 10.000/mm3. Ocasionalmente se consiguen niveles clínicamente adecuados de neutrófilos con tratamientos más cortos.

En la neutropenia febril después de la quimioterapia en la leucemia mieloide aguda o en la leucemia linfoide aguda, se utilizan las dosis y pautas de tratamiento anteriores. El filgrastim puede administrarse concomitantemente con corticosteroides y antimetabolitos, sin que parezca prolongar el efecto mielosupresor de la quimioterapia

Tratamiento del síndrome mielodisplásico:

 

Administración parenteral:

  • Dosis parenterales en adultos y niños: 5-10 µg/kg/día s.c. o i.v. Aunque no hay datos que apoyen un tratamiento prolongado, puede considerarse un tratamiento intermitente en los pacientes que muestren una severa neutropenia con infecciones recurrentes.

Movilización de las células progenitoras previa a una leucoforesis en pacientes con cáncer preparados para la ablación de la médula ósea:

 

Administración subcutanea:

  • Adultos y niños: 10 µg/kg/día s.c., por inyección o por infusión continua. El tratamiento se debe iniciar al menos 4 días antes de la primera leucoforesis. Una pauta segura y eficaz es la administración de filgrastim durante 6—7 días, realizando leucoforesis los días 5, 6, y 7. No se ha determinado la posología óptima en esta indicación. Se deben monitorizar los niveles de neutrófilos y reducir las dosis si se alcanzan recuentos de leucocitos > 10,000/mm3.

Reducción de la duración de la neutropenia después de un trasplante de médula:

 

Administración parenteral:

  • Adultos y niños 5—10 µg/kg/día i.v. o s.c. por infusión continua. La primera dosis de filgrastim se debe administrar al menos 24 horas después de la última dosis de la quimioterapia citotóxica y al menos 24 horas después de la infusión de médula ósea. El fabricante recomienda la siguiente pauta de tratamiento:
    • Si el recuento de neutrófilos es > 1000/mm3 durante 3 días consecutivos, reducir la dosis a 5 µg/kg/día;
    • Si el recuento de neutrófilos es > 1000/mm3 durante 3 días consecutivos después de la reducción de la dosis, discontinuar el tratamiento
    • Si el número de neutrófilos disminuye a < 1000/mm3 después de la reducción de la dosis o de discontinuar el tratamiento, aumentar la dosis a 10 µg/kg/día o restablecer el filgrastim en dosis de 5 µg/kg/day, respectivamente, siguiendo de nuevo los pasos anteriores

Reducción de la neutropenia después de la reinfusion de células progenitoras de la sangre:

 

Administración parenteral:

  • Adultos y niños 5 µg/kg/día s.c. o i.v. hasta obtener un adecuado recuento de neutrófilos. Es razonable iniciar el tratamiento con filgrastim 5 días después de la reinfusión de las células progenitoras. En esta indicación, el filgrastim ha sido administrado sólo o asociado al sargramostim.

Tratamiento de la anemia aplástica:

 

Administración subcutánea:

 

  • Adultos y niños: las dosis de filgrastim en combinación con regímenes inmunosupresores (p.ej. globulina antitimocito o ciclosporina) son de 300—480 µg/día (5 µg/kg/día) s.c. durante 14—90 días

 

Las dosis máximas límites no son conocidas

 

En los pacientes con insuficiencia hepática o renal, no parecen ser necesarios reajustes en las dosis

 

 

 

 

CONTRAINDICACIONES

 

El filgrastim aumenta la leucopoiesis y ocasiona una fuerte leucocitosis. Antes y durante el tratamiento se deben realizar análisis completos de sangre incluyendo el recuento de plaquetas. La administración del fármaco se debe discontinuar si el número de neutrófilos aumenta por encima de los 100.000/mm3 después del nadir teórico, debido al aumento de una posible toxicidad.

 

En los pacientes con neutropenia severa, se debe realizar una analítica completa, incluyendo recuento de plaquetas durante las 4 primeras semanas a razón de dos análisis/semana, y una vez ajustadas las dosis de filgrastim a razón de un análisis mensual durante el primer año. Si transcurrido este tiempo el paciente estuviera clínicamente estabilizado, los análisis podrán espaciarse a uno cada trimestre.

 

La seguridad y eficacia del filgrastim en la neutropenia debida a enfermedades hematológicas (por ejemplo síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide crónica) no han sido establecidas. Por lo tanto, se recomienda confirmar el diagnóstico de neutropenia congénita antes de iniciar las infiltraciones con filgrastim. Si durante el tratamiento, un paciente de neutropenia congénita desarrollase citogenesis o mielodisplasia, se deberán evaluar los riesgos y beneficios de continuar el tratamiento con filgrastim. Se debe considerar la posibilidad de que el filgrastim actúe como un factor de crecimiento sobre las células tumorales. Sin embargo, en algunos estudios realizados en pacientes tratados con filgrastim para la inducción de la remisión de la leucemia mieloide aguda, no se observaron diferencias en los porcentajes de remisión o de supervivencia en comparación con el placebo.

 

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo El filgrastim está clasificado dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque no se han realizado estudios adecuados en el ser humano, los estudios en animales han mostrado efectos adversos sobre los fetos. En el caso de tener que tomar la decisión de administrar filgrastim durante el embarazo, se deberán valorar los posibles riesgos para el feto frente a los beneficios potenciales. Se desconoce si el filgrastim se excreta en la leche humana. Sin embargo, debido a que muchas proteínas son excretadas en la leche, se evitará el uso de este producto durante la lactancia.  
 

El filgrastim está contraindicado en los pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad a las proteínas del E. coli. en particular a la asparaginasa del E. coli.

 

Se desconoce la eficacia y la seguridad de un tratamiento concomitante de filgrastim y fármacos citotóxicos. Teóricamente, las células mieloides en división son más sensibles que las tumorales a los fármacos citótoxicos, por lo que se recomienda administrar el filgastrim 24 horas antes de comenzar o 24 horas después de terminar un ciclo de quimioterapia. No han sido evaluados los efectos de los fármacos quimioterapeúticos que tienen un efecto mielosupresor retardado (como las nitrosoureas, la mitomicina C o los antimetabolitos como el 5-fluoruracilo o la citarabina) administrados concomitantemente con el filgrastim. Se deben evitar combinaciones de este tipo.

 

El filgrastim se debe evitar en los pacientes que reciban quimioterapia y radioterapia, en particular si la radioterapìa afecta al mediastino. En ausencia de quimoterapia, los pacientes que reciban radiaciones en amplias zonas pueden ser tratados con filgrastim si se espera una neutropenia que pueda retrasar las pautas usuales de radioterapia.

 

 
 

INTERACCIONES

 

El filgrastim induce la proliferación de las células progenitoras de los neutrófilos, por lo que no se debe administrar concomitantemente con fármacos antineoplásicos que actúan inhibiendo las células de crecimiento rápido. El filgrastim se deberá administrar al menos 24 horas antes o 24 horas después de la medicación quimioterapeútica

No se han observado interacciones clínicamente relevantes entre el filgrastim y otras fármacos, si bien no se han realizado estudios sistemáticos en este sentido.

 

Los fármacos que ocasionan leucocitosis pueden potenciar los efectos del filgastrim y de hecho, se han utilizado el filgrastim y el sargramostin aunque secuencialmente, en el tratamiento de pacientes mielosuprimidos,

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

 

El filgrastim no produce usualmente reacciones adversas graves y sólo en raras ocasiones los efectos secundarios requieren discontinuar el tratamiento. Dado que los pacientes que son tratados con filgrastim han recibido anteriormente quimioterapia citotóxica, muchos de los efectos secundarios reportados durante el tratamiento con filgrastim pueden ser debidos a ella y no al mismo filgrastim.

 

La reacción adversa más fecuente es un dolor profundo y palpitante en los huesos medulares que se observa hasta en el 33% de los pacientes. El dolor se localiza preferentemente en la parte inferior de la columna, la pelvis, las costillas, el esternón y los huesos largos, es decir, en los huesos que contienen médula ósea. El dolor en el esternón es similar al que ocasiona un infarto de miocardio. Por regla general, el dolor es ligero o moderado y puede ser controlado en la mayor parte de los enfermos con analgésicos no narcóticos. En raras ocasiones el dolor es tan agudo que requiere el uso de opiáceos. El dolor está directamente relacionado con las dosis de filgrastim.

 

Debido a su efecto biológico, el filgrastim puede producir leucocitosis (recuento de leucocitos > 100,000/mm3). Se debe discontinuar el tratamiento si la cuenta absoluta de neutrófilos después de la quimioterapia o en su momento más bajo es > 10,000/mm3.

 

En el 21-58% de los pacientes tratados con filgrastim se ha observado una moderada o ligera hiperuricemia y un aumento de la lactato-deshidrogenasa (LDH) y de la fosfatasa alcalina.

 

En el 4% de los pacientes se ha observado una moderada hipotensión (< 90/60 mmHg) que no requiere tratamiento. Se han observado algunos pocos problemas cardíacos (infartos y arritmoas), si bien se desconoce la relación que puedan tener con el filgrastim.

 

Se ha comunicado un caso de eritema nodoso en un paciente que recibió filgrastim después un trasplante de médula

Se han detectado anemia y trombocitopenia en pacientes que recibieron filgrastim para la movilización de las células progenitoras de la sangre; aunque la leucoforesis produce anemia y trombocitopenia, no hay que descartar un posible efecto del filgrastim.

 

La trombocitopenia (< 50,000/mm3) ha sido observada en el 12% de los pacientes con neutropenia crónica severa y con bazos palpables. En la mayor parte de los casos, la reducción o discontinuación del tratamiento con filgrastim redujo la trombocitopenia. En el 15% de estos pacientes se produjeron episodios de epistaxis.

 

En el 10% de los pacientes con neutropenia crónica severa, se detectó anemia, anemia que parecer ser debida a frecuentes flebotomías, enfermedades crónicas u otras medicaciones concomitantes.

 

Se ha observado esplenomegalia en el 30& de los pacientes que recibieron el filgrastim para tratar una severa neutropenia crónica. El dolor abdominal del lado izquierdo es poco frecuente, pero cuando ocurre va acompañado de un rápido incremento del tamaño del bazo. En estos casos, se deben vigilar cuidadosamente los pacientes debido a un riesgo, poco frecuente pero grave, de rotura del bazo.

 

Se han reportado jaquecas en el 7% de los pacientes tratados con filgrastim previamente a una leucoforesis.

 

Las reacciones anafilácticas son muy poco frecuentes (< 1%). Las reacciones de hipersensibilización se caracterizan por síntomas sistémicos, en particular disnea, edema facial, hipotensión, rash, taquicardia, urticaria y jadeos. Estas reacciones se producen en los primeros 30 minutos después de la dosis de filgrastim y son más frecuentes después de la administración intravenosa. La administración de antihistaminas, broncodilatadores y/o epinefrina, resuelve rápidamente estos síntomas. Más de la mitad de estas reacciones ocurren en pacientes tratados más de una vez con filgrastim.

 

El síndrome de Sweet ha sido reportado ocasionalmente en pacientes tratados filgrastim. No se ha observado la formación de anticuerpos al filgrastim ni una atenuación de la respuesta biológica, incluso en pacientes tratados durante casi dos años.

 


 
 

PRESENTACION

  • NEUPOGEN 30 MU Sol. iny. 30 MU/0,5 ml AMGEN
  • NEUPOGEN 30 Vial 1 ml, 300 mcg AMGEN
  • NEUPOGEN 48 MU Sol. iny. 48 MU/0,5 ml AMGEN
  • NEUPOGEN 48 Vial 1,6 ml, 480 mcg AMGEN
  • GRANULOKINE 30 MU Sol. iny. 30 MU/0,5 ml PENSA
  • GRANULOKINE 30 Vial 1 ml, 300 mcg PENSA
  • GRANULOKINE 48 MU Sol. iny. 48 MU/0,5 ml PENSA
  • GRANULOKINE 48 Vial 1,6 ml, 480 mcg PENSA
 
 

REFERENCIAS

  • Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al. 2000 Update of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 2000;18:3558—85.
  • Centers for Disease Control and Prevention. 1999 USPHS/IDSA Guidelines for the prevention of opportunistic infections in persons infected with human immunodeficiency virus. Morbid Mortal Weekly Rep 1999;48:1—66.
  • Kuritzkes DR. Neutropenia, neutrophil dysfunction, and bacterial infection in patients with human immunodeficiency virus disease: the role of granulocyte colony-stimulating factor. Clin Inf Dis 2000;30:256—60.
  • Welte K , Gabrilove J , Bronchud MH , Platzer E , Morstyn G. Filgrastim (r-metHuG-CSF): the first 10 years. Blood 1996 Sep 15 88:6 1907-29
  • Welch W , Foote M. The use of Filgrastim in AIDS-related neutropenia. J Hematother Stem Cell Res 1999 8 Suppl 1: S9-16
  • Frampton JE , Lee CR , Faulds D. Filgrastim. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in neutropenia.
    Drugs 1994 Nov 48:5 731-60
 
Monografía revisada el 12 de Mayo de 2009. Equipo de Redacción de IQB