FINGOLIMOD EN VADEMECUM
 

FINGOLIMOD

 

 

 

El fingolimod es un modulador del receptor de fosfato de esfingosina que está indicado en monoterapia como tratamiento modificador del curso de la enfermedad en la esclerosis múltiple remitente recurrente muy activa en pacientes con elevada actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con al menos una terapia modificadora de la enfermedad y en pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente grave de evolución rápida definida por 2 o más brotes discapacitantes en un año, y con 1 o más lesiones realzadas con gadolinio en la RM craneal o un incremento significativo de la carga lesional en T2 en comparación con una RM anterior reciente.

Mecanismo de acción: el fingolimod es metabolizado por la esfingosina kinasa a su metabolito activo el fingolimod fosfato. Este se une con gran afinidad, a concentraciones nanomolares ínfimas a los receptores 1, 3, 4 y 5 de la esfingosina-1-fosfato, localizados en los linfocitos. El fingolimod fosfato bloquea la capacidad de los linfocitos de salir de los ganglios linfáticos, reduciendo el número de linfocidos de los ganglios linfáticos causando una redistribución y no una disminución de los linfocitos. Dicha redistribución reduce la infiltración de células linfocíticas patógenas al sistema nervioso central, donde de otro modo causarían inflamación y lesión del tejido nervioso. Los estudios en animales y experimentos in vitro indican que fingolimod también podría tener efecto gracias a su interacción con los receptores de la S1P de las células neurales. El mecanismo por el cual el fingolimod ejerce sus efectos terapeúticos en la esclerosis múltiple no es conocido, pero podría implicar una reducción de la migración de los linfocitos al sistema nervioso central.

Farmacocinética: después de una dosis oral, la absorción del fingolimod es lenta (tmax de 12-16 horas) pero muy amplia (85%). La biodisponibilidad oral absoluta aparente es del 93%. Las concentraciones sanguineas estacionarias se alcanzan en un plazo de 1 o 2 meses siguiendo la pauta de una administracion diaria siendo aproximadamente 10 veces superiores que las alcanzados con la dosis inicial.

La ingesta de alimentos no altera la Cmax o la exposicion (AUC) de fingolimod. La Cmax de fingolimod fosfato se incrementa ligeramente en un 34% pero la AUC no resulta alterada. Las concentraciones de fingolimod y fingolimod fosfato aumentan de una forma proporcional a la dosis, después de dosis múltiples de una vez al día de 0,5 mg o 1,25 mg.

El fingolimod se distribuye extensamente a los glóbulos rojos, con una fraccion en las células sanguineas del 86%. El Fingolimod fosfato tiene una captacion menor en las células sanguineas de <17%. El fingolimod y el fingolimod fosfato se unen fuertemente a proteínas. (>99%) y esta unión no es alterada por una disfunción renal o hepática. El fingolimod se distribuye ampliamente a los tejidos del organismo con un volumen de distribución de aproximadamente 1.200±260 litros

En humanos el fingolimod se metaboliza por tres vías: la fosforilación estereoselectiva reversible al enantiómero-(S) farmacológicamente activo de fingolimod fosfato, la catálisis oxidativa principalmente a través de CYP4F2 y posiblemente de otras enzimas y posterior degradación similar a la de los ácidos grasos a metabolitos inactivos. También se observó la formación de ceramidas no polares farmacológicamente inactivas análogas de fingolimod. La principal enzima involucrada en el metabolismo de fingolimod es la CYP4F2 con una contribución menor de CYP2D6, 2E1, 3A4, y 4F12. Los inhibidores o inductores de la CYP4F2 pueden, por tanto, afectar la exposición al fingolimod o fingolimod fosfato. Sin embargo, el hecho de que participen múltiples enzimas en la oxidación del fingolinod sugiere que la presencia de un inhibidor de una izoenzima específica no afectará en exceso a su metabolismo.

Después de la administración oral de una dosis única de [14C]-fingolimod, las sustancias relacionadas con fingolimod que mayoritariamente permanecen en la sangre en las 816 horas después de la dosis son el mismo fingolimod (23%), fingolimod fosfato (10%), y metabolitos inactivos (el metabolito ácido carboxílico M3 (8%), metabolito ceramida M29 (9%) y el metabolito ceramida M30 (7%)).

El aclaramiento sanguineo de fingolimod es 6,3±2,3 L/h, y la semivida terminal aparente (t1/2) es de 6-9 dias. Los niveles sanguineos de fingolimod y fingolimod fosfato descienden paralelamente en la fase terminal, llevando a una semivida similar en ambos. Despues de la administracion oral, aproximadamente el 81% de la dosis se excreta lentamente en la orina en forma de metabolitos inactivos. Fingolimod y fingolimod fosfato no se excretan de forma intacta en la orina pero son los componentes mayoritarios de las heces, en cantidades que representan menos del 2,5% en cada caso. El 89% de la dosis administrada se recupera al cabo de 34 dias.

En los pacientes con insuficiencia renal grave, la C max y AUC del finfolimod se incrementaron en un 32% y 43%, respectivamente, y la Cmax y AUC fingolimod fosfato aumentron en un 25% y 14%, respectivamente, sin cambios en la vida media de eliminación aparente . La exposición sistémica de 2 metabolitos (M2 y M3) se incrementa en un 3 y 13 veces, respectivamente. La toxicidad de estos metabolitos no se ha caracterizado completamente.

No se ha realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada

En sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave, no se observó ningún cambio en la Cmax del fingolimod, pero el AUC se incrementó, respectivamente, en un 12%, 44% y 103%. En pacientes con insuficiencia hepática grave, la C max del fingolimod fosfatod isminuyó en un 22% y mientras que el AUC no se modifico sustancialmentee.

La farmacocinética de fingolimod fosfato no fue evaluada en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. La vida media de eliminación aparente de fingolimod no se ha modificado en los sujetos con insuficiencia hepática leve, pero se prolongó en aproximadamente el 50% en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

Toxicidad: se ha observado toxicidad pulmonar se observó en 2 cepas diferentes de ratas y en perros y monos. Los resultados primarios incluyen aumento de peso del pulmón, asociado a la hipertrofia del músculo liso, hiperdistensión de los alvéolos, y / o aumento de colágeno. En todas las especies se observo el colapso pulmonar en la autopsia, en general correlacionado con cambios microscópicos. En ratas y monos, la toxicidad pulmonar se observó en todas las dosis orales ensayadas en los estudios crónicos. Las dosis más bajas ensayadas en ratas (0,05 mg /kg/día en el estudio de carcinogenicidad de 2 años) y monos (0,5 mg/ kg/día en el estudio de toxicidad de 39 semanas) son similares y aproximadamente 20 veces dosis recomendada en humanos

En el estudio oral de 52 semanas en monos, se observó dificultad respiratoria asociada con la administración de ketamina a dosis de 3 y 10 mg/kg/día; el animal más afectado mostró hipoxia requiriendo oxigenación. Como la ketamina no se asocia generalmente con la depresión respiratoria, este efecto se atribuyó a fingolimod. En un estudio posterior en ratas, la ketamina ha demostrado potenciar los efectos broncoconstrictores de fingolimod. La relevancia de estos hallazgos en humanos es desconocido.

En los estudios en animales el fingolimod no fue ni mutagénico ni clastogénico.

El fingolimod no tuvo ningún efecto sobre el número y movilidad de los espermatocitos o sobre la fertilidad en ratas macho y hembra a las dosis más altas analizadas (10 mg/kg), que representa aproximadamente 150 veces la dosis recomendada.

El fingolimod fue teratogénico en ratas cuando se administró a dosis de 0,1 mg/kg o superiores. Las malformaciones viscerales fetales más frecuentes incluyeron tronco arterioso común y defecto del tabique ventricular. En conejas con las dosis de 1,5 mg y superiores se observó un aumento de la mortalidad embriofetal, y con la dosis de 5 mg/kg se observó una disminución de los fetos viables además de retardo en el crecimiento intrauterino.

En ratas, la supervivencia de las crías de la primera generación (F1) disminuye en el período puerperal temprano cuando se administran dosis que no causan la toxicidad materna. Sin embargo, la administración de fingolimod no afecta el peso corporal, el desarrollo, el comportamiento ni la fertilidad de los animales de la generación F1.

El Fingolimod se excretó en la leche materna en animales tratados durante la lactancia. Fingolimod y sus metabolitos atraviesan la barrera placentaria en las conejas preñadas.

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de pacientes con formas recurrentes de la esclerosis múltiple (EM) para reducir la frecuencia de las exacerbaciones clínicas y para retrasar la acumulación de discapacidad física.

Administración oral:

  • Adultos: La dosis recomendada de fingolimod es 0.5 mg por vía oral una vez al día. Dosis de Fingolimod superiores a 0.5 mg se asocian con una mayor incidencia de reacciones adversas sin beneficio adicional. El fingolimod se puede tomar con o sin comida.

La primera dosis de fingolimod debe administrarse en un entorno en el que se disponga de recursos para gestionar adecuadamente una bradicardia sintomática. A fin de evaluar la respuesta del paciente a la primera dosis de fingolimod, se deben observar todos los pacientes durante 6 horas para detectar signos y síntomas de bradicardia con medición del pulso y de la presión arterial cada hora. Se deben obtener de todos los pacientes un electrocardiograma (ECG) antes de la dosificación, y al final del período de observación.

Después de la primera dosis, la disminución del ritmo cardiaco empieza durante la primera hora y alcanza el valor máximo dentro de las primeras 6 horas. Este efecto post-dosificación persiste a lo largo de los siguientes días, aunque normalmente de alcance más moderado, y se reduce a lo largo de las siguientes semanas. Con la administración continuada, de media el ritmo cardiaco vuelve hacia valores basales en aproximadamente un mes. No obstante, algunos pacientes pueden no volver al ritmo cardíaco basal al final del primer mes. Las anomalías en la conducción fueron típicamente transitorias y asintomáticas. Normalmente no requieren tratamiento y se resuelven durante las primeras 24 horas de tratamiento. Si es necesario, la disminución del ritmo cardiaco inducido por fingolimod puede ser revertido por dosis parenterales de atropina o isoprenalina.

Si a las 6 horas el paciente presenta la frecuencia cardiaca mas baja de las observadas desde que se le administro la primera dosis del medicamento (que sugiere que el efecto farmacodinamico maximo sobre el corazon todavia no se ha manifestado), se debe prolongar la monitorizacion durante al menos 2 horas y hasta que la frecuencia cardiaca aumente de nuevo. Adicionalmente, si despues de las 6 horas, la frecuencia cardiaca es <45 lpm, o el ECG muestra la aparicion de un bloqueo AV de segundo grado o superior, o un intervalo QTc .500 mseg, la monitorizacion se debe prolongar (al menos durante toda la noche), y hasta la resolucion de estas condiciones clinicas. La aparicion en cualquier momento de un bloqueo AV de tercer grado tambien conlleva tener que prolongar la monitorizacion (al menos durante toda la noche).

Los pacientes con algunas enfermedades preexistentes (por ejemplo, enfermedad cardíaca isquémica, historia de infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, antecedentes de parada cardiaca, enfermedad cerebrovascular, hipertensión no controlada, la historia de la bradicardia sintomática, antecedentes de síncope recurrente, la apnea del sueño no tratada severa, bloqueo AV, bloqueo cardiaco sinusal) pueden tolerar mal la bradicardia inducida por fingolimod o experimentar trastornos del ritmo graves después de la primera dosis de fingolimod. Antes del tratamiento con fingolimod, estos pacientes deben someterse a una evaluación cardiaca por un médico debidamente capacitado y, si se trata con fingolimod, debe ser vigilado durante la noche con ECG continua en un centro médico después de la primera dosis. fingolimod está contraindicado en los pacientes que en los últimos 6 meses experimentaron un infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (AIT), la insuficiencia cardiaca descompensada que requiera hospitalización o Clase III / IV insuficiencia cardíaca) .

La experiencia con fingolimod es limitada en pacientes que reciben tratamiento concomitante con fármacos que ralentizan la frecuencia cardiaca o la conducción auriculoventricular (por ejemplo, bloqueantes beta, diltiazem. verapamilo, ivabradina, digoxina). Debido a que el inicio del tratamiento fingolimod también se asocia con enlentecimiento de la frecuencia cardíaca, el uso concomitante de estos medicamentos durante fingolimod iniciación puede estar asociada con una bradicardia grave o bloqueo cardiaco. La posibilidad de cambiar a medicamentos que no disminuyan la frecuencia cardiaca o la conducción auriculoventricular debe ser evaluada por el médico que prescribe estos fármacos antes de iniciar fingolimod. Los pacientes en los que estos fármacos no puedan ser sustituidos r deben tener monitorización ECG continua por la noche después de la primera dosis.

Los datos clínicos indican que los efectos del fingolimod sobre la frecuencia cardiaca son máximas después de la primera dosis, aunque los efectos más leves en la frecuencia cardíaca pueden persistir durante un promedio de 2 a 4 semanas después de la iniciación de la terapia. Seguidamente, la cual la frecuencia cardíaca generalmente regresa a los valores basales. Los médicos deben seguir siendo alerta frente a informes síntomas cardíacos de los pacientes.

Si el tratamiento con fingolimod se interrumpe durante más de 14 días después del primer mes de tratamiento, los efectos sobre la frecuencia cardiaca y conducción AV pueden reaparecer en la reintroducción del tratamiento fingolimod y deben aplicarse las mismas precauciones (monitorización de la primera dosis) que en el tratamiento. Se recomienda la misma monitorizacion de la primera dosis igual que con el inicio del tratamiento, cuando se interrumpa el tratamiento durante:

  • 1 dia o mas durante las 2 primeras semanas de tratamiento.
  • mas de 7 dias durante las semanas 3 y 4 de tratamiento.
  • mas de 2 semanas despues de un mes de tratamiento.

Si la interrupcion del tratamiento es de duracion inferior a la descrita, el tratamiento debe continuarse con la siguiente dosis segun lo prescrito.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El fingolimod está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la formulación

El fingolimod está contraindicado en los pacientes com síndrome de inmunodeficiencia conocida, en pacientes con riesgo elevado de infecciones oportunistas, incluyendo pacientes inmunocomprometidos, en pacientes con infecciones activas graves, infecciones activas crónicas (hepatitis, tuberculosis) y en pacientes con procesos cancerígenos activos conocidos, excepto para pacientes con carcinoma cutáneo de células basales. Igualmente, el fingolimod está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C).

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El fingolimod se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Antes de iniciar el tratamiento con fingolimod, debe advertirse a las mujeres en edad fértil del riesgo potencial en el feto, y de la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento. La contracepción debe continuarse al menos dos meses después de la interrupción del tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento en mujeres que pueden estar embarazadas, es necesario disponer del resultado negativo del test de embarazo. Durante el tratamiento, las mujeres no deben quedarse embarazadas y se recomienda una anticoncepción activa. Si una mujer se queda embarazada durante el tratamiento con fingolimod, este debe ser retirado inmediatamente

.Los estudios en animales han mostrado toxicidad del fingolimod sobre la reproducción, incluyendo pérdida fetal y defecto en los órganos (demás, el receptor sobre el que actúa fingolimod (receptor esfingosina 1-fosfato) interviene en la formación vascular que tiene lugar durante la embriogénesis.

Durante la lactancia el fingolimod se excreta en la leche de los animales tratados, a una concentración 2-3 veces mayor que el observado en el plasma materno. Debido a la posibilidad de que fingolimod pueda causar reacciones adversas graves en los lactantes, las mujeres que reciban este fármaco deben interrumpir la lactancia.

 

 
 

Las dosis de 1,25 ó 2,5 mg de fingolimod en el estado estacionario han mostrado producir una prolongación del intervalo QTcI cuando todavía persistía el efecto cronótropo negativo del fármaco. No se observó una correlación entre la dosis o exposición y el efecto del fingolimod y la prolongación del QTcI. El tratamiento con fingolimod no se asoció con una señal persistente de un aumento de incidencia de valores atípicos del QTcI, ya fuese éste absoluto o relativo con respecto al inicio. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. En los ensayos en esclerosis múltiple, no se han observado efectos clínicamente relevantes en la prolongación del intervalo QTc pero los pacientes con riesgo de prolongación del intervalo QT no se incluyeron en los ensayos clínicos.

El fingolimod ocasiona una reducción dosis dependiente del recuento de linfocitos periféricos a un 20-30% de los valores basales. debido al secuestro reversible de linfocitos en los tejidos linfáticos. Antes de iniciar el tratamiento con fingolimod, debe llevarse a cabo un recuento sanguíneo completo (CSC) (p. ej, dentro de un periodo de 6 meses o tras la interrumpción de la terapia anterior). Durante el tratamiento también se recomienda realizar evaluaciones de forma periódica a los 3 meses y posteriormente al menos de forma anual, y cuando exista signos de infección. Si se confirma un recuento absoluto de linfocitos < 0,2 x109/l debe interrumpirse el tratamiento. El inicio del tratamiento con fingolimod debe posponerse en pacientes con infección activa grave hasta su resolución.

Los efectos del fingolimod sobre el sistema inmune pueden aumentar el riesgo de infeccione. En los pacientes que presenten síntomas de infección durante el tratamiento, debe realizarse un diagnóstico efectivo y deben utilizare estrategias terapéuticas efectivas. Durante el tratamiento los pacientes que reciben deberán notificar a su médico cualquier síntomas de infección.

Se ha notificado edema macular con o sin síntomas visuales, predominantemente durante los primeros 3-4 meses de tratamiento, en el 0,5% de los pacientes tratados con fingolimod 0,5 mg. Por este motivo se recomienda una evaluación oftalmológica 3-4 meses después de iniciar el tratamiento. Si los pacientes notifican alteraciones visuales en cualquier momento durante el tratamiento, debe realizarse la evaluación del fondo del ojo, incluyendo la macula. Los pacientes con antecedentes de uveítis y los pacientes con diabetes mellitus tienen mayor riesgo de desarrollar edema macular.

El fingolimod no se ha estudiado en pacientes de esclerosis múltiple con diabetes mellitus concomitante. Se recomienda que a los pacientes de esclerosis múltiple y que también presenten diabetes mellitus o tengan antecedentes de uveítis, se les realice una evaluación oftalmológica antes del inicio del tratamiento y durante el tratamiento.

Se han descrito incrementos de las enzimas hepáticas, en particular, la alanina aminotransferasa (ALT) pero también la gamma-glutamiltransferasa (GGT) y la aspartato transaminasa (AST) en pacientes tratados con fingolimod. . En los ensayos clínicos, en el 8,0% de los pacientes tratados con fingolimod 0,5 mg la ALT incrementó 3 o más veces el límite superior normal (LSN) comparado con el 1,9% de los pacientes del grupo placebo. En los ensayos clínicos el tratamiento con fingolimod se interrumpió si el incremento excedía de más de 5 veces el LSN. En algunos pacientes, con la reexposición se observó la reaparición del incremento de las transaminasas hepáticas. Los incrementos de transaminasas hepáticas pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento, aunque mayoritariamente durante los primeros 12 meses. El nivel de transaminasas séricas vuelven la normalidad en aproximadamente 2 meses después de la interrupción de fingolimod.

Dado que fingolimod reduce el recuento sanguíneo de linfocitos mediante redistribución en órganos linfoides secundarios, en los pacientes tratados, el recuento de linfocitos sanguíneos periféricos no puede ser utilizado para evaluar el estado de los subgrupos de linfocitos. Las pruebas de laboratorio que utilizan células mononucleares circulantes requieren un mayor volumen de sangre debido a la reducción en el número de linfocitos circulantes.

Se han descrito casos raros del síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) a la dosis de 0,5 mg. Los síntomas notificados incluyen un inicio repentino de dolor de cabeza intenso, náuseas, vómitos, estado mental alterado, trastornos visuales y convulsiones. Los síntomas del SEPR son normalmente reversibles pero pueden derivar hacia un infarto isquémico o hemorragia cerebral. El retraso en el diagnóstico y el tratamiento puede acarrear secuelas neurológicas permanentes. Si se sospecha un SEPR, debe interrumpirse el tratamiento con fingolimod.

El fingolimod en dosis de 0,5 mg se asoció con un incremento promedio de aproximadamente 3 mm de Hg de la presión sistólica y de aproximadamente 1 mm de Hg de la presión diastólica que se manifestó aproximadamente 1 mes después del inicio del tratamiento, manteniéndose este incremento con la continuación del tratamiento. Se notificó hipertensión en el 6,5% de los pacientes tratados con fingolimod 0,5 mg y en el 3,3% de los pacientes tratados con placebo.

 

 
  INTERACCIONES

La administración concomitante de ketoconazol (un potente inhibidor del CYP3A y CYP4F) 200 mg dos veces al día en el estado estacionario y una dosis única de 5 mg de fingolimod condujo a un aumento del 70% en el AUC de fingolimod y fingolimod fosfato. Los pacientes que usan fingolimod y ketoconazol sistémico concomitantemente deben controlarse atentamente, ya que el riesgo de reacciones adversas es mayor.

La co-administración de carbamazepina (un potente inductor de enzimas CYP450) 600 mg dos veces al día en el estado estacionario y una sola dosis de fingolimod de 2 mg redujo las concentraciones en sangre (AUC) de fingolimod y fingolimod fosfato en aproximadamente un 40%. El impacto clínico de esta disminución se desconoce.

Otros inductores potentes de la enzima CYP450, por ejemplo, rifampicina, fenitoína, fenobarbital, y la hierba de San Juan, también pueden reducir la biodisponibilidad de fingolimod y fingolimod fosfato. El impacto clínico de este potencial disminución se desconoce.

Los tratamientos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores no deben coadministrarse con el fingolimod debido al riesgo de efectos añadidos sobre el sistema inmune. También se debe tener precaución cuando se cambia a los pacientes de un tratamiento de larga duración con efectos inmunes, tales como natalizumab o mitoxantrona.

Durante y hasta los dos meses después del tratamiento con fingolimod, la vacunación puede ser menos efectiva. El uso de vacunas de virus vivos atenuados puede conllevar un riesgo de infecciones, y por ello debe evitarse su uso.

En los estudios de inhibición in vitro en microsomas hepáticos humanos se observó que el fingolimod tiene poca o ninguna capacidad para inhibir la actividad de las siguientes enzimas del citocromo P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5 o CYP4A9/11, y de manera similar el fingolimod fosfato tiene poca o ninguna capacidad para inhibir la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 en concentraciones de hasta 3 órdenes de magnitud de las concentraciones terapéuticas. Por lo tanto, es poco probable que el fingolimod y el fingolimod fosfatoque reduzcanr el aclaramiento de medicamentos que se eliminan principalmente a través del metabolismo por las isoenzimas principales del citocromo P450 anteriormente descritas.

El Fingolimod fue examinado como inductor de las isoenzimas CYP3A, CYP1A2, CYP4F2 y MDR1 (P-glicoproteína) mRNA y CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, y de la actividad CYP4F2 en hepatocitos humanos sin que se observase una actividad significativa. Por lo tanto, no es de esperar una inducción clínicamente relevante de las enzimas del citocromo P450 probados o MDR1 por el fingolimod a concentraciones terapéuticas.

La administración concomitante de 0.5 mg/día de fingolimod con anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel) no causó ningún cambio en la exposición del anticonceptivo oral. Aunque no se han realizado estudios de interacción con anticonceptivos orales conteniendo otros progestágenos, se espera que fingolimod tenga un efecto sobre su exposición.

La farmacocinética de una dosis única de fingolimod no se alteró durante la administración concomitante con ciclosporina ni la farmacocinética de la ciclosporina en estado estacionario fue alterada por el fingolimod. Estos datos indican que el fingolimod es poco probable que reduzcar el aclaramiento de medicamentos mediado principalmente por CYP3A4 y demuestran r que la potente inhibición de los transportadores de MDR1, MRP2 y OATP-C no influye en la disposición del fingolimod.

La exposición a una dosis única de fingolimod y fingolimod fosfato no fue alterada por el isoproterenol o la atropina administrados concomitantemente. Del mismo modo, la farmacocinética de una sola dosis de fingolimod y fingolimod-fosfato y las farmacocinéticas en estado estacionario del atenolol y del diltiazem se mantuvieron sin cambios durante la coadministración de estos 2 fármacos individualmente con fingolimod. En un ensayo de interacción con voluntarios sanos con atenonolol, al iniciar el tratamiento con fingolimod se observó una reducción adicional del 15% del ritmo cardiaco, un efecto no observado con diltiazem. El tratamiento con fingolimod no se debe iniciar en pacientes que reciben beta-bloqueantes, u otras sustancias que pueden reducir el ritmo cardiaco, tales como antiarrítmicos de clase Ia y III, bloqueadores de los canales de calcio (tales como ivabradina, verapamilo o diltiazem), digoxina, agentes anticolin-esterásicos o pilocarpina debido a los potenciales efectos añadidos sobre el ritmo cardiaco.

Una evaluación farmacocinética poblacional realizado en pacientes con EM no proporcionó evidencia de un efecto significativo de la fluoxetina y la paroxetina (inhibidores de CYP2D6 fuertes) sobre las concentraciones plasmáticas del fingolimod y del fingolimod fosfato. Además, las siguientes sustancias comúnmente coprescritas tuvieron efecto clínicamente relevante (<20%) en las concentraciones del fingolimod o del fingolimod fosfato: baclofeno, gabapentina, oxibutinina, amantadina, modafinilo, amitriptilina, pregabalina y corticosteroides.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas han sido deducidas a partir de dos ensayos clinicos de fase III controlados con placebo y un ensayo fase III con control activo (interferón) en pacientes con esclerosis multiple recurrente que incluyen un total de 2.431 pacientes tratados con fingolimod (0,5 o 1,25 mg). El ensayo FREEDOMS es un ensayo clinico controlado con placebo de 2 añoos de duracion en el que participaron 854 pacientes tratados con fingolimod (placeb= : 418). El ensayo FREEDOMS II es un ensayo clinico controlado con placebo de 2 anos de duracion en el que participaron 728 pacientes con esclerosis multiple tratados con fingolimod (placebo = 355). Las reacciones adversas mas graves con el fingolimod 0,5 mg fueron infecciones, edema macular y bloqueo auriculoventricular transitorio al inicio del tratamiento. Las reacciones adversas mas frecuentes (incidencia > 10%) fueron gripe, sinusitis, dolor de cabeza, diarrea, dolor de espalda, aumento de enzimas hepaticos y tos. El aumento de ALT (2,2%). obligó a la interrupcion del tratamiento

Las reacciones adversas ordenadas por sistemas y por frecuencias fueron las siguientes:

  • Infecciones e infestaciones: muy frecuentes: gripe, sinusitis; frecuentes: infecciones por virus herpes, bronquitis, tiña versicolor; poco frecuentes: neumonía
  • Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: linfopenia, leucopenia.
  • Trastornos del sistema inmunológico : frecuencia no conocida: hipersensibilidad; erupción.
  • Trastornos psiquiátricos: frecuentes: depresión; poco frecuentes: ánimo depresivo
  • Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: dolor de cabeza; frecuentes: mareos, migraña; raros: síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)
  • Trastornos oculares: frecuentes: visión borrosa; poco frecuentes: edema macular.
  • Trastornos cardiacos: frecuentes: bradicardia, bloqueo auriculoventricular
  • Trastornos vasculares: frecuentes: hipertensión
  • Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: muy frecuentes: tos; frecuentes: disnea
  • Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: diarrea
  • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: eczema, alopecia, prurito
  • Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: muy frecuentes: dolor de espalda
  • Trastornos generales: frecuentes: astenia
  • Exploraciones complementarias: muy frecuentes: aumento de enzimas hepáticas (incrementos de ALT, gamma glutamiltransferasa, aspartato transaminasa); frecuentes: incremento de triglicéridos sanguíneos; poco frecuentes: disminución del recuento de neutrófilos
 
 

PRESENTACIONES

Gilenya , caps. 0.5 mg de fingolimod

 

 
Buscar en Internet

REFERENCIAS

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  Monografía creada el 7 de Agosto de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).