Vademecum

FENOFIBRATO

 

DESCRIPCION

El fenofibrato es un agente antilipémico oral, derivado del ácido fíbrico como el clofibrato y gemfibrozil. El fenofibrato es un profármaco que se hidroliza a ácido fenofibrico. Al igual que los otros "fibratos", fenofibrato es más eficaz en el tratamiento de trastornos de los lípidos asociados con elevaciones muy altas de triglicéridos en suero y VLDL (por ejemplo, de tipo IV y V hiperlipoproteinemias. El fenofibrato parece reducir el colesterol LDL a un grado mayor que el gemfibrozil. La eficacia en la reducción de niveles de LDL y de colesterol total es menor que la de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, el fenofibrato está indicado para la hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta (Fredrickson tipos IIa y IIb). El fenofibrato también se ha utilizado para el tratamiento de la dislipidemia diabética.

Mecanismo de acción: muchos de los efectos modificadores de los lípidos del fenofibrato son mediados por la activación de receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR). Los PPAR funcionan para alterar la transciption de genes implicados en el metabolismo de las lipoproteínas, especialmente los de las apolipoproteínas. La modulación de apolipoproteínas altera la unión de las lipoproteínas a los receptores celulares y la interacción de las lipoproteínas con enzimas. Los resultados farmacológicos son complejos. El fenofibrato induce la lipoproteína lipasa y disminuye la producción hepática de la apolipoproteína CIII a través de la actividad de PPAR, lo que mejora el catabolismo y la eliminación de partículas ricas en triglicéridos en el plasma. La oxidación de ácidos grasos se ve reforzada por la activación de fenofibrato de acil-CoA- sintetasa y otras enzimas. La inhibición de la acetil-CoA carboxilasa y de la ácido graso-sintetasa por el fenofibrato reduce aún más la síntesis de triglicéridos. El resultado es una marcada reducción en los triglicéridos en plasma y de los niveles de VLDL. El fenofibrato parece producir cambios favorables en el colesterol LDL, colesterol HDL, y el colesterol total. El fenofibrato parece afectar favorablemente relaciones de las subfracciones de LDL. El fenofibrato aumenta la producción de fracciones de LDL grandes y menos densas, lo que parece promover el metabolismo de LDL a través de las vías de receptores no aterogénicos. Las pequeñas partículas de LDL densas, que han sido asociadas con la aterosclerosis se reducen.

La lipoproteína a (LPA), una variante de LDL, también se reduce con el fenofibrato. Los niveles de LDL netos generalmente se reducen o permanecen sin cambios. Las mayores reducciones de LDL se producen en pacientes con dislipidemias tipo IIa o IIb.

El fenofibrato parece aumentar el colesterol HDL a través de aumento de la transcripción de los genes de las apolipoproteínas AI y AII por PPAR. El fenofibrato también puede disminuir la síntesis del colesterol y puede aumentar la movilización del colesterol de los tejidos periféricos y arterial. Los xantomas y xantelasmas retroceden durante el tratamiento con fenofibrato y igualmente, existe cierta evidencia preliminar de la regresión de la aterosclerosis.

Al igual que otros fibratos, el fenofibrato provoca un aumento relativo en la proporción de colesterol en los ácidos biliares de la bilis. El fenofibrato tiene otros efectos farmacológicos que pueden ser positivos en pacientes con hiperlipoproteinemia. El fenofibrato reduce el fibrinógeno en suero, un factor de riesgo independiente para la trombosis. El fenofibrato también aumenta la excreción urinaria de ácido úrico, un factor de riesgo cardíaco en pacientes con hiperlipoproteinemia de tipo IV.

Farmacocinética: El fenofibrato es un profármaco que es rápida y completamente hidrolizado por las esterasas plasmáticas a ácido fenofibrico tras la administración oral. La formulación de fenofibrato micronizado es un 30% más biodisponible que la preparación original no micronizada y permite que las dosis diarias a administrar sean inferiores. Sobre la base de los niveles en sangre, 67 mg de fenofibrato micronizado son equivalente a 100 mg de la formulación original. La biodisponibilidad se ve reforzada por la administración con la comida. Los niveles máximos de ácido fenofíbrico se producen dentro de las 4-6 horas de la administración. El fenofibrato se une extensamente (> 99%) a las proteínas plasmáticas principalmente a la albúmina.

Los fibratos son metabolizados por la isoenzima microsomal CYP 3A4. El ácido fenofíbrico se conjuga principalmente con ácido glucurónico. Aproximadamente el 60% de la dosis se excreta en la orina, y el 25% se excreta en las heces. La semi-vida de eliminación del fenofibrato es de 20 horas en pacientes con función renal normal. La disfunción renal (aclaramiento de creatinina <50 ml / min) se reduce el aclaramiento del ácido fenofíbrico. La vida media de eliminación se prolonga considerablemente en la insuficiencia renal (> 120 horas) con una acumulación significativa del fármaco. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 50 a 90 ml / min), el aclaramiento oral y el volumen oral de distribución del ácido fenofíbrico se incrementan en comparación con los adultos sanos (2,1 L / hy 95 L versus 1,1 L / h y 30 L, respectivamente).

Los metabolitos del fenofibrato no son hemodializables.

La farmacocinética de fenofibrato no se ha determinado en pacientes con insuficiencia hepática. En voluntarios de edad avanzada (77-87 años), el aclaramiento oral de ácido fenofíbrico después de una dosis oral única de fenofibrato fue de 1,2 l / h, lo que se compara con 1.1 L / h en los adultos jóvenes.

Toxicidad: se han realizados estudios de carcinogenicidad en ratas con el fenofibrato. En el primer estudio de 24 meses, las ratas Wistar fueron tratadas con fenofibrato a las dosis de 10, 45 y 200 mg/kg/día, aproximadamente 0,3, 1 y 6 veces la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH). Con la dosis de 200 mg/kg/día ( 6 veces la DMRH) la incidencia de carcinomas de hígado fue significativamente mayor en ambos sexos. Se observó un aumento estadísticamente significativo de carcinomas pancreáticos en los machos a 1 y 6 veces la MRHD. También se observó un aumento de los adenomas pancreáticos y tumores benignos de células intersticiales testiculares con 6 veces la MRHD en los machos.

En un segundo estudio de carcinogenicidad en ratas de 24 meses en una cepa diferente de ratas (Sprague-Dawley), las dosis de 10 y 60 mg/kg/día (0,3 y 2 veces la MRHD) produjeron un aumento significativo en la incidencia de adenomas acinares pancreáticos en ambos sexos y el aumento de los tumores testiculares de células intersticiales en machos con 2 veces la dosis máxima humana recomendada.

Un estudio de carcinogenicidad 117-semanas se llevó a cabo en ratas comparando tres fármacos: fenofibrato 10 y 60 mg/kg /día (0,3 y 2 veces la MRHD), clofibrato (400 mg/kg/día; 2 veces la dosis humana), y gemfibrozilo (250 mg/kg/día; 2 veces la dosis humana). El fenofibrato aumentó el número de adenomas acinares pancreáticos en ambos sexos. El clofibrato aumentó los carcinomas hepatocelulares y adenomas acinares pancreáticos en los machos y nódulos neoplásicos hepáticos en las hembras. Por su parte, el gemfibrozilo aumentó los nódulos neoplásicos hepáticos en los machos y las hembras, mientras que los tres fármacos aumentaron los tumores de células intersticiales testiculares en los machos.

En un estudio de 21 meses en ratones CF-1, fenofibrato 10, 45, y 200 mg/kg/día (aproximadamente 0,2, 1, y 3 veces la dosis máxima humana) aumentó significativamente el número de carcinomas hepáticos en ambos sexos con 3 veces la MRHD. En un segundo estudio de 18 meses en el 10, 60 y 200 mg/kg/día, fenofibrato aumentó significativamente los carcinomas hepáticos en ratones macho y adenomas hepáticos en ratones hembra con 3 veces la dosis máxima humana recomendada.

Los estudios de microscopía electrónica han demostrado la proliferación de peroxisomas tras la administración a la rata fenofibrato. No se ha realizado un estudio adecuado para la prueba de la proliferación de peroxisoma en los seres humanos, pero se han observado cambios en la morfología y el número de peroxisomas en los seres humanos después del tratamiento con otros miembros de la clase de fibratos cuando se compararon las biopsias hepáticas antes y después del tratamiento en el mismo individuo.

El fenofibrato se ha demostrado que estar desprovisto de potencial mutagénico en las siguientes pruebas: de Ames, linfoma de ratón, aberraciones cromosómicas y síntesis de ADN no programada en hepatocitos primarios de rata.

En los estudios de fertilidad las ratas recibieron dosis dietéticas orales de fenofibrato, los machos recibieron 61 días antes del apareamiento y las hembras 15 días antes del apareamiento y durante el destete. No se observó en ningún efecto adverso sobre la fertilidad con dosis de hasta 300 mg/kg/día (~ 10 veces la DMRH)

 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Como adyuvante de la dieta para el tratamiento de la hiperlipoproteinemia o hipertrigliceridemia:

Hipertrigliceridemia Fredrickson tipo IV (triglicéridos elevados y VLDL) o tipo V (triglicéridos elevados, los quilomicrones y VLDL)

NOTA: Los pacientes con hipertrigliceridemia que están en mayor riesgo de desarrollar pancreatitis suelen tener concentraciones de triglicéridos en suero superiores a 2000 mg/dl, y tienen elevaciones de colesterol VLDL. Los pacientes que tienen hipertrigliceridemia en el rango de 1000-2000 mg/dl y que tienen antecedentes de pancreatitis (dolor abdominal o típico de pancreatitis) también pueden estar en mayor riesgo.

NOTA: El fenofibrato no está indicado para pacientes con diabetes tipo I (raro) e hiperlipoproteinemia que muestran elevados los quilomicrones, triglicéridos, pero que tienen concentraciones normales de VLDL. La inspección de plasma refrigerado durante 14 horas es útil para distinguir los tipos I (raros), IV, y V (raro) de hiperlipoproteinemias.

Administración oral (fenofibrato micronizado 67 mg, 134 mg o cápsulas de 200 mg):

  • Adultos: El rango de dosis inicial habitual es de 67 mg micronizado a 200 cápsulas mg por vía oral una vez al día, administrada con una comida. Evaluar las concentraciones séricas de lípidos en intervalos de 4-8 semanas. La dosis máxima es de 200 mg por vía oral una vez al día. En función de la evaluación del riesgo de pancreatitis del paciente, la terapia puede ser iniciada en el extremo superior del rango de dosis (por ejemplo, 134 a 200 mg por vía oral una vez al día). Se debe utilizar la dosis efectiva más baja, según lo determinado por los lípidos del suero, El tratamiento debe interrumpirse en pacientes que no responden a los 2 meses de tratamiento con la dosis máxima recomendada de 200 mg / día.
  • Ancianos: Inicialmente, 67 mg PO una vez al día, con una comida. Ajustar las dosis hasta 200 mg por vía oral una vez al día. En ancianos que en los más jóvenes voluntarios, el aclaramiento oral de ácido fenofíbrico fue similar, lo que sugiere que un régimen de dosificación similar se puede utilizar para los ancianos.
  • Niños > 10 años de edad: se ha utilizado una dosis diaria de PO 67 mg (1 cápsula) por cada 20 kg de peso corporal.
  • Niños <10 años de edad : la seguridad y eficacia del tratamiento con fenofibrato no se han establecido

En todos los casos administrar la dosis con una comida.

Hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta (Fredrickson tipos IIa y IIb):

Administración oral (fenofibrato micronizado 67 mg, 134 mg o cápsulas de 200 mg):

  • Adultos: 200 mg PO una vez al día, administrada con una comida. Evaluar las concentraciones séricas de lípidos en intervalos de 4-8 semanas. La dosis máxima es de 200 mg por vía oral una vez al día.
  • Ancianos: Inicialmente, 67 mg PO una vez al día, con una comida. Ajuste de dosis de hasta 200 mg por vía oral una vez al día. En ancianos que en los más jóvenes voluntarios, el aclaramiento oral de ácido fenofíbrico fue similar, lo que sugiere que un régimen de dosificación similar se puede utilizar para los ancianos.

Prevención de la retiopatía diabética en la diabetes:

Administración oral:

  • Adultos: en el estudio FIELD las dosis de 200 mg/día de fenofibrato/día redujeron la necesidad de una cirugía por láser en pacientes con retinopatía diabética.

Límites máximos de dosis:

  • Adultos: 200 mg / día PO.
  • Ancianos: PO 200 mg / día.
  • Adolescentes: No hay información específica dosis máxima disponible.
  • Niños: No hay información específica dosis máxima disponible. El fenofibrato no se debe utilizar en pacientes <10 años de edad.

Pacientes con insuficiencia hepática: fenofibrato está contraindicado en pacientes con disfunción hepática, como la cirrosis biliar primaria, y en pacientes con una función hepática anómala persistente e inexplicable.

Pacientes con insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina > 50 ml / min: no es necesario el ajuste de la dosis; ClCr <50 ml / min: iniciar con dosis de 67 mg por vía oral una vez al día. La dosis de fenofibrato no debe aumentarse hasta que los efectos de la dosis inicial sobre la función renal y las concentraciones de triglicéridos se hayan evaluado completamente; ClCr < 10 ml / min: fenofibrato está contraindicado en la insuficiencia renal grave.

La hemodiálisis intermitente: No es aplicable; fenofibrato no está recomendado en pacientes con disfunción renal grave. El fenofibrato no se elimina durante los procedimientos de hemodiálisis intermitente estándar con membranas convencionales.

NOTA: El exceso de peso corporal, el consumo excesivo de alcohol, los abusos dietéticos , y el mal control de la glucemia son factores importantes en el mantenimiento de niveles elevados de triglicéridos y se deben de tratar antes de iniciar el tratamiento con fenofibrato.

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El fenofibrato está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación.

Debido a las similitudes clínicas y farmacológicas entre el fenofibrato y otros derivados de ácido fíbrico, los resultados de los ensayos cardíacos importantes con gemfibrozilo y clofibrato también pueden ser aplicables al fenofibrato. En el Helsinki Heart Study, los hombres con enfermedad cardíaca conocida (grupo de prevención secundaria) mostraron una tendencia más alta de muertes cardiacas con gemfibrozilo versus placebo.

En un estudio realizado por la OMS, los pacientes sin enfermedad coronaria fueron tratados con clofibrato o placebo durante 5 años. Hubo un aumento significativo en las muertes por causas no cardíacas, incluyendo tumores malignos, complicaciones post-colecistectomía y pancreatitis en el grupo de clofibrato. Todos los ensayos incluyeron un gran número de pacientes tratados con derivados del ácido fíbrico durante varios años.

No se han realizado este tipo de ensayos para el fenofibrato, y no se ha establecido la relación beneficio/riesgo para la enfermedad cardiaca primaria o secundaria, u otro la mortalidad no cardiovascular. El fenofibrato sólo debe utilizarse en el tratamiento de las dislipidemias en el que el beneficio para el paciente superan a los posibles riesgos para la salud.

El clofibrato y gemfibrozil se han asociado con un mayor riesgo de colecistitis y colelitiasis en los ensayos clínicos. La asociación entre fenofibrato y enfermedad de la vesícula biliar está menos definida, pero los estudios posteriores a la comercialización en Europa sugieren que la frecuencia de los cálculos biliares no aumentan de forma significativa con la terapia.

El fenofibrato hace aumentar la saturación de colesterol en la bilis, por lo que podría dar lugar a la formación de cálculos biliares. Por lo tanto, el fenofibrato se considera contraindicado en pacientes con enfermedad preexistente de la vesícula o colelitiasis, porque puede agravar estas condiciones. El fenofibrato también está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática preexistente, especialmente la cirrosis biliar primaria. En los roedores, de una a seis veces la dosis humana máxima de fenofibrato aumentó la incidencia de los cánceres hepáticos y pancreáticos. Los monos no han demostrado estos efectos en los estudios preclínicos, después de 12 meses de tratamiento con fenofibrato. En los seres humanos, otros miembros de la clase de los fibratos han producido cambios observables en la morfología peroxisomal en las biopsias hepáticas. Si el fenofibrato aumenta el riesgo de cáncer hepático en humanos es desconocido, pero un amplio uso de este fármaco desde 1975 no ha revelado una asociación.

El fenofibrato está contraindicado en insuficiencia renal grave, incluyendo fallo renal. En efecto, el fenofibrato se acumula durante la dosificación crónica en estos pacientes, y no se elimina por hemodiálisis. El aclaramiento del fenofibrato también se reduce en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.

La rabdomiólisis y la miositis pueden incrementarse en pacientes con insuficiencia renal que toman derivados del ácido fíbrico. En estos pacientes se deben prescribir las dosis más bajas.

Se debe tener precaución cuando se receta fenofibrato a los pacientes en tratamiento con anticoagulantes. El fenofibrato potencia los efectos de los anticoagulantes del tipo de la cumarina.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El fenofibrato se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. En estudios con animales, se han producido aumentos en los efectos teratogénicos y embrionarios. Estos eventos incluyeron malformaciones tanto viscerales y esqueléticas, y un aumento en la incidencia de espina bífida. Los fetos nacidos vivos, el peso al nacer y la supervivencia neonatal se redujeron significativamente. El fenofibrato se administra a dosis de 7-10 veces la dosis máxima recomendada en humanos a ratas y conejos en estos estudios. Estos efectos ocurrieron independientemente de la etapa de la gestación en la que se administró fenofibrato. No se han realizado estudios adecuados o bien controlados en seres humanos. El uso de fenofibrato durante el embarazo debe evitarse a menos que los beneficios potenciales justifiquen los riesgos potenciales para el feto.

No se sabe si el fenofibrato se excreta en la leche materna. Los estudios en animales han indicado que el fenofibrato tiene un cierto potencial tumorigénico pero no mutagénico, y puede ser perjudicial para los bebés. La importancia de la terapia de fenofibrato seguido por la madre se debe considerar en la toma de la decisión de interrumpir la lactancia o descontinuar el medicamento.

 

 
 

La seguridad y eficacia del fenofibrato en niños menores de 10 años de edad no han sido evaluadas, y no se recomienda el tratamiento de trastornos de los lípidos con esta medicación para los niños menos de 10 años de edad. El fenofibrato no se debe prescribir a los pacientes pediátricos menos de 10 años de edad. El fenofibrato está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la droga.

 
 

INTERACCIONES

El fenofibrato potencia los efectos de la warfarina y otros anticoagulantes orales. Los fibratos han demostrado disminuir la síntesis del factor de coagulación dependiente de la vitamina K. Dado que estos fármacos son también fuertemente a las proteínas plasmáticas, es posible que el fenofibrato desplace a la warfarina de los sitios de unión a proteínas. Se han descrito casos de efectos significativos sobre la warfarina para todos los derivados de fibrato. Tres informes de casos de interacciones clínicas de fenofibrato y warfarina han sido descritos en la vigilancia posterior a la comercialización de fenofibrato en los EE.UU. y Europa. En un caso, un hombre de 47 años que había estado estable a lo largo de un curso de 20 semanas en su dosis prescrita de warfarina fue admitido en el hospital una semana después de comenzar el tratamiento para la hipertrigliceridemia con fenofibrato 200 mg/día. El sujeto se presentó con malestar epigástrico y hematuria. Su INR al ingreso fue > 8.5 (previamente estabilizado en 2 a 2,5 antes de fenofibrato). El paciente recibió tratamiento con fitonadiona suspendiendose la medicación. Fue dado de alta 2 días más tarde, pero estuvo de acuerdo en volver a ser tratado bajo un protocolo controlado para confirmar la interacción del fenofibrato con su warfarina. Después de la estabilización de su dosis de warfarina durante 3 semanas, se reinició, el fenofibrato y el paciente fue expuesto de nuevo en 2 ocasiones. Ambas veces, se observó un aumento en INR por encima del rango terapéutico permitido. Los pacientes que reciben warfarina en conjunción con fenofibrato deben tener determinaciones frecuenes del tiempo de protrombina y del INR hasta que se haya determinado que este se ha estabilizado. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de warfarina.

El uso concomitante de fenofibrato y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, lovastatina, atorvastatina, pravastatina, simvastatina) puede estar asociado con aumentos en la creatina quinasa (CK), un aumento del riesgo de rabdomiolisis y mioglobinuria que conducen a la insuficiencia renal aguda. Estos efectos pueden producirse a partir de 3 semanas a varios meses después de iniciar la terapia combinada. En un pequeño estudio de 70 pacientes con función renal normal, la incidencia de las concentraciones de CK elevados fue del 7,1% durante el tratamiento combinado con gemfibrozilo y lovastatina. En este momento hay datos que indican que el fenofibrato puede ser utilizado con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Se desconoce si cualquier beneficio potencial de los lípidos en sangre derivados de su uso concomitante superan los riesgos potenciales. Si los inhibidores de fenofibrato y de la HMG-CoA reductasa se prescriben juntos, los niveles de CK sérica deben ser estrechamente vigilados durante las primeras semanas de tratamiento. Los pacientes tratados con fenofibrato deben ser instruidos para reportar cualquier síntoma de dolor muscular, sensibilidad o debilidad a su profesional de la salud inmediatamente. Puesto que los compuestos presentes en la levadura del arroz, Monascus purpureus son químicamente similares y tienen acciones similares a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, los médicos deben utilizar la levadura del arroz con precaución en combinación con fenofibrato.

El colestipol y la colestiramina pueden potencialmente reducir la biodisponibilidad oral del fenofibrato si estos agentes se administran juntos. En un estudio farmacocinético en voluntarios normales administrados una formulación de fenofibrato no micronizado, no se observó ninguna interacción con el colestipol. Aunque la presencia de una interacción medicamentosa es incierta, los pacientes deben tomar fenofibrato micronizado al menos 1 hora antes o 4-6 horas después de un secuestrante de ácidos biliares para no afectar a la biodisponibilidad del fenofibrato.

El fenofibrato puede aumentar el potencial de nefrotoxicidad con ciclosporina. No está claro si la interacción con ciclosporina es debido a un mecanismo farmacocinético o farmacodinámico. Aunque tanto la ciclosporina como los fibratos son metabolizados por CYP 3A4, un pequeño estudio sobre el uso concomitante de ciclosporina y fenofibrato en pacientes ambulatorios con trasplante de corazón no mostró una interacción farmacocinética. La media de los niveles valle de ciclosporina no cambiaron significativamente después de la adición de fenofibrato en dosis de 200 mg/día. Sin embargo se produjo un aumento en los niveles de creatinina sérica. Parece prudente monitorizar estrechamente los niveles de ciclosporina y la función renal en cualquier paciente que reciba fenofibrato simultáneamente con ciclosporina.

Algunos de los productos de fibratos prolongan la vida media y aumentan los efectos hipoglucemiantes de algunas sulfonilureas orales. Se desconoce si esta interacción ocurre con fenofibrato. Las sulfonilureas orales son desplazadas de los sitios de unión de proteínas por el clofibrato, y es posible que este efecto podría ocurrir con otros derivados de fibrato. Los pacientes con diabetes tipo II a menudo tienen dislipidemias concurrentes que pueden ser tratado con fenofibrato. Parece prudente monitorizar de cerca la respuesta glicémica si se prescriben sulfonilureas y fenofibrato al mismo tiempo en los pacientes diabéticos.

Los derivados del ácido fíbrico (es decir, clofibrato y quizás otros medicamentos fibratos hipolipemiantes) aumentan la secreción hepática de colesterol, y fomentan la formación de cálculos biliares de colesterol y por lo tanto pueden contrarrestar la efectividad del ácido ursodeoxicólico.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

El perfil de las reacciones adversas producidas por el fenofibrato en ambas formulaciones estándar y micronizada se ha estudiado ampliamente en los dos ensayos clínicos de EE.UU. y en la vigilancia posterior a la comercialización en todo el mundo.

Aproximadamente el 6% de los pacientes con fenofibrato han reportado experiencias adversas que han resultado en la interrupción del tratamiento. Los efectos adversos gastrointestinales son los efectos secundarios más frecuentes, y ocurren en el 3-5% de los pacientes. Estos efectos incluyen la dispepsia, náuseas/vómitos, estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia y diarrea leve.

Los eventos dermatológicos son el segundo tipo más común de efectos secundarios con fenofibrato. Los trastornos de la piel inducidos por el fenofibrato ocurren en 2-3% de los pacientes. Las erupciones se caracterizan por prurito y rash maculopapular o eczematoso.

En aproximadamente el 1-2% de los pacientes se presenta, irritación ocular. Ha sido reportada. fotosensibilidad, que probablemente se produce a través de un mecanismo de fotoalérgia. Tanto los rayos UVA o fuentes de luz UVB pueden desencadenar las erupciones. Las lesiones fotosensibles normalmente se resuelven en unos días a unas pocas semanas después de la interrupción del tratamiento. Los pacientes deben usar protectores solares y evitar la exposición prolongada a la luz solar u otras fuentes.

Raras veces han aparecido reacciones graves como hipersensibilidad aguda.

La neumonitis aguda (alveolitis alérgica pulmonar) se ha descrito en <1% de los pacientes en los ensayos clínicos en Estados Unidos, pero es probablemente una relación causal con el tratamiento con fenofibrato.

La colelitiasis y colecistitis pueden potencialmente ocurrir durante la terapia con fenofibrato como resultado de aumento de la excreción biliar de colesterol. La incidencia de estos eventos ha sido poco frecuente en los pacientes tratados con fenofibrato (<1%). Los pacientes que reportan ictericia deben ser evaluados para determinar una enfermedad de la vesícula biliar o una enfermedad hepática, y el fenofibrato debe suspenderse.

La elevación de las enzimas hepáticas es común con el tratamiento con fenofibrato. En los ensayos clínicos en Estados Unidos, elevaciones de transaminasas séricas ocurrieron en hasta el 6-10% de los pacientes que recibieron 134 a 201 mg por día de fenofibrato. Las enzimas hepáticas volvieron a los límites normales después de la interrupción del fenofibrato en el 93% de estos pacientes, pero se mantuvieron por encima de lo normal en el 7% de los pacientes al final del estudio de seguimiento. Han sido reportadas hepatitis crónica activa y colestática con el tratamiento con fenofibrato, pero son sido raros sucesos. Sólo 13 casos de hepatitis fueron reportados en los primeros 10 años de la vigilancia posterior a la comercialización en Europa. Estos eventos pueden presentar después de semanas a años de tratamiento, y pueden ser relacionada con la dosis. No hay casos de toxicidad hepática se han reportado con dosis de 67 mg de fenofibrato por día. Uno de los casos de la hepatitis alérgica se produjo en los ensayos clínicos en Estados Unidos. El paciente presentó con prurito, orina oscura, poliuria, hepatomegalia y pruebas de función hepática elevadas después de recibir 201 mg por día de fenofibrato durante 6 semanas. La mayoría de los síntomas se resolvieron dentro de 1 semana de la suspensión del tratamiento, y se resolvieron por completo después de 3 meses.

Se debe realizar la monitorización periódica de la función hepática, incluyendo el seguimiento regular de las transaminasas séricas (ALT, AST) durante la duración del tratamiento con fenofibrato. Las elevaciones persistentes de > 3 veces el límite superior de la normalidad deben dar lugar a la suspensión del tratamiento.

El fenofibrato se ha asociado con miositis y miopatía. En raras ocasiones (<1%), el fenofibrato se ha asociado con rabdomiólisis, lo que puede llevar a una insuficiencia renal aguda. El uso concomitante de fenofibrato con inhibidores de la HMG-CoA reductasa puede aumentar el riesgo de estos eventos. La determinación de los niveles de CK periódicos evitarán la ocurrencia de miopatía o disfunción renal. Los pacientes tratados con fenofibrato deben ser instruidos para reportar inmediatamente a su profesional de la salud la aparición de mialgias, sensibilidad, o miastenia Se deben realizar determinaciones de creatina quinasa y la evaluación de la función renal, incluyendo creatinina sérica.

Han sido reportadas anemias de levea a moderadas y leucopenia en pacientes en tratamiento con fenofibrato. Las disminuciones en la hemoglobina, el hematocrito y el recuento de glóbulos blancos se estabilizan después de unas semanas de tratamiento. Se han reportado casos espontáneos extremadamente raros de eosinofilia, trombocitopenia y agranulocitosis durante la vigilancia post-comercialización de fenofibrato. Debido a la posible gravedad de estas discrasias sanguíneas poco frecuentes, pueden estar justificados recuentos sanguíneos periódicos.

En los ensayos clínicos controlados en los EE.UU., se reportaron infecciones más comúnmente en el fenofibrato (18%) los grupos tratados en comparación con placebo (15%). Rinitis fue el único síntoma respiratorio reportado con mayor frecuencia en los pacientes tratados con fenofibrato. Una variedad de efectos relacionados con el sistema nervioso han sido reportados con fenofibrato. Estos incluyen dolor de cabeza, mareos, somnolencia, visión borrosa o molestias visuales, depresión mental, insomnio, impotencia y disminución de la libido. La mayoría de estos eventos ocurrió en <2% de los pacientes.

 

 
 

PRESENTACION

Fenofibrato, TriCor™

 

 
 

REFERENCIAS

  • Goldberg AC, Feldman EB, Ginsburg HN, et al. Fenofibrate for the treatment of type IV and type V hyperlipoproteinemias: a double-blind, placebo-controlled multicenter US study. Clin Ther 1989;11:69—83.
  • Adkins JC, Faulds D. Micronized fenofibrate: a review of its pharmacodynamic properties and clinical efficacy in the management of dyslipidaemia. Drugs 1997;54:615—33.
  • Miller DB, Spence JD. Clinical pharmacokinetics of fibric acid derivatives (fibrates). Clin Pharmacokinet 1998;34:155—62.
  • Expert Panel: National Cholesterol Education Program. Report of the expert panel on blood cholesterol levels in children and adolescents. Pediatrics 1992;89(suppl 2):525—84.
  • Roberts WC. Safety of fenofibrate: US and worldwide experience. Cardiology 1989;76:169—79.
  • Leenutaphong V, Manuskiatti W. Fenofibrate-induced photosensitivity. J Am Acad Dermatol 1996;35:775—7.
  • Goldberg AC, Feldman EB, Ginsburg HN, et al. Fenofibrate for the treatment of type IV and type V hyperlipoproteinemias: a double-blind, placebo-controlled multicenter US study. Clin Ther 1989;11:69—83.
  • Noonan JE, Jenkins AJ, Ma JX, Keech AC, Wang JJ, Lamoureux EL. An update on the molecular actions of fenofibrate and its clinical effects on diabetic retinopathy and other microvascular end points in patients with diabetes. Diabetes. 2013 Dec;62(12):3968-75. doi: 10.2337/db13-0800. Review.
  • Keech AC, Mitchell P, Summanen PA, O'Day J, Davis TME, Moffitt MS, et al. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370:1687–1697.

 

 
  Monografía revisada el 16 de Julio de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).